Холангиокарцинома что это такое
Рак желчных протоков
Рак желчных протоков (холангиокарцинома, ХК) встречается довольно редко, из-за поздней диагностики и особенностей расположения внутри тела сложно поддается лечению. Из печени желчь поступает в желчный пузырь, а оттуда — в кишечник по древовидной системе протоков — тонким трубкам, которые объединяются в сегментарные, потом в долевые протоки и наконец — в общий (холедох). Первичный очаг может располагаться на любом участке этого пути.
Причины мутаций в клетках до сих пор не изучены, к факторам риска относятся воспалительные процессы, кисты и другие аномалии развития, описторхоз и прочие заболевания, вызываемые паразитами, вирусные гепатиты В и С, цирроз, язвенный колит, желчнокаменная болезнь. Чаще ХК диагностируется у мужчин, чем у женщин, в возрасте старше 65 лет.
Нам доверяют 9500 пациентов ежегодно.
Классификация
По гистологическому признаку, то есть типу клеток, из которых развилась опухоль, разделяют аденокарциномы (около 90% всех случаев), лимфомы, саркомы, плоскоклеточную форму. По месту локализации:
В развитии холангиокарцином выделяют, как для большинства злокачественных опухолей, 4 стадии — от первой, когда не затрагиваются соседние ткани, до четвертой, на которой процесс распространился на отдаленные органы и лимфоузлы.
Рак желчных протоков: симптомы и диагностика
В начале развития болезни симптоматика может отсутствовать. Из-за нарушения оттока желчи появляются:
По мере развития раковой интоксикации отмечаются слабость, утомляемость, тошнота и рвота, потеря аппетита.
Все эти признаки не говорят однозначно о раке протоков желчного пузыря или другой этиологии, но при появлении каких-либо из них необходимо как можно скорее обратиться к врачу. Для установления диагноза используются трансабдоминальное или эндоскопическое УЗИ, холангиография с вводом контрастного вещества, биопсия, МРТ и КТ, лапароскопия. При этом по возможности уточняется локализация — из-за расположения довольно сложно разграничить рак желчных протоков головки поджелудочной железы или печени от онкологии самих этих органов.
Кандидат медицинских наук
Опыт работы: Более 19 лет
Лечение
В зависимости от специфики опухоли, состояния пациента и анамнеза определяется лечебная тактика. При раке желчных протоков операция является основным методом, однако зачастую опухоль оказывается неоперабельной. В некоторых случаях после удаления требуется трансплантация. Оперативные манипуляции могут носить и паллиативный характер. Радио- и химиотерапия дополняют традиционную хирургию, а на поздних стадиях лучевые методики часто выступают как альтернатива скальпелю для облегчения состояния пациента.
При подозрении или подтвержденном онкологическом диагнозе обратитесь в клинику НАКФФ. Опыт специалистов онкоцентра и современная техническая база позволяют эффективно бороться с болезнью. Записаться на предварительную консультацию можно по тел. +7 (495) 259-44-44 или через форму на сайте.
Последние новости
Последние статьи
Рейтинг: 4.8/5 Голосов: 125
Холангиокарцинома что это такое
а) Терминология:
1. Аббревиатуры:
• Холангиокарцинома (ХАК, ССА)
2. Синонимы:
• Холангиоцеллюлярный рак, внутрипеченочная холангиокарцинома
3. Определения:
• Холангиокарцинома: аденокарцинома, возникающая из эпителия желчных протоков (холангиоцитов)
• Периферическая холангиокарцинома: опухоль, возникающая из внутрипеченочных желчных протоков
1. Общая характеристика:
• Лучший диагностический критерий:
о Образование печени инфильтративного характера с персистирующим контрастным усилением в отсроченной фазе (КТ и МРТ), вызывающее ретракцию капсулы
• Локализация:
о Происходит из внутридольковых желчных протоков, располагающихся дистальнее желчных протоков второго порядка
• Морфология:
о Периферическая холангиокарцинома обычно представляет собой неоднородное объемное образование:
— Часто вокруг основной опухоли обнаруживаются «сателлитные» узлы
• Основные особенности:
о Дискретная холангиокарцинома: хорошо отграниченное образование большого размера, с бугристыми контурами:
— Мультицентричное, с наличием сателлитных узлов вокруг основной опухоли
о Перидуктально-инфильтративная холангиокарцинома: опухоль, распространяющаяся по ходу желчных протоков, вследствие чего имеющая вытянутый, лучистый или ветвящийся вид о Холангиокарцинома с внутрипротоковым типом роста: небольшое полиповидное (или на широком основании) образование:
— Часто распространяется поверхностно по слизистой оболочке, что обусловливает появление множественных опухолей (папилломатоз) по ходу различных сегментов желчных протоков
(Слева) На аксиальной КТ в артериальной фазе контрастного усиления у женщины 55 лет с желтухой определяется мультифокальное объемное образование с периферическим контрастным усилением по типу «замкнутого кольца».
(Справа) На КТ в портально-венозной фазе контрастного усиления у этой же пациентки определяется минимальное контрастное усиление опухоли. Визуализируются расширенные внутрипеченочные желчные протоки, левая доля печени атрофически изменена. Атрофия паренхимы печени при холангиокарциноме обнаруживается часто и может проявляться уменьшением объема доли или ретракцией капсулы. 
(Слева) На аксиальной Т1 ВИ МР томограмме с контрастным усилением в печеночной паренхиматозной фазе неотчетливо визуализируется большое образование неоднородной структуры с ретракцией капсулы ЕЯ над ним. Персистирующее контрастное усиление опухоли сохраняется в отсроченной фазе (через десять минут после введения контраста).
(Справа) На аксиальной Т2 ВИ МР томограмме в образовании печени визуализируется участок со слегка более интенсивным сигналом. Внутрипеченочные желчные протоки дистальнее опухоли расширены. Эти признаки являются типичными для холангиокарциномы, но могут обнаруживаться также при других опухолях. 
(Слева) На аксиальной КТ в артериальной фазе контрастного усиления визуализируется большое образование с минимальным, неравномерно выраженным контрастным усилением Ретракция капсулы печени выражена в значительной степени и в данном случае вызвана холангиокарциномой.
(Справа) На аксиальной КТ в портально-венозной фазе у этой же пациентки определяется неравномерное накопление контраста в опухоли. Имеются также несколько «сателлитных» очагов (не продемонстрированы). Внутрипеченочные желчные протоки расширены, определяется также выраженная ретракция капсулы печени.
2. КТ признаки холангиокарциномы:
• КТ без контрастного усиления:
о Гиподенсное объемное образование преимущественно однородной структуры, хорошо отграниченное от окружающих тканей:
— С бугристыми контурами
— С наличием гиподенсных сателлитных узлов (в 65% случаев)
— С включениями кальция в виде отдельных точек, в виде группы точек или глыбок
• КТ с контрастным усилением:
о Узловая периферическая холангиокарцинома:
— В артериальной фазе по периферии образования часто обнаруживается контрастное усиление в виде «ободка» различной ширины
— Прогрессирующее, постепенное, концентрическое (центрипетальное) контрастное усиление в отсроченной фазе:
Плотность опухоли обычно не соответствует плотности кровеносных сосудов, в отличие от гемангиомы
— Часто (в 74% случаев) затем обнаруживается отсроченное контрастное усиление (более выраженное, чем контрастное усиление паренхимы печени):
Соответствует фиброзной строме холангиокарциномы
— Равномерное или неравномерное повышение плотности после введения контраста:
Тотальное контрастное усиление образования происходит только в отсроченной фазе
Может быть единственным признаком опухоли
— Возможна ретракция капсулы (частая находка), а также атрофия паренхимы печени около периферических отделов опухоли
о Расширение внутрипеченочных желчных протоков дистальнее опухоли:
— Может не обнаруживаться в случае крайней периферической локализации холангиокарциномы
— Возможно утолщение и контрастное усиление выстилки желчных протоков:
Редко обнаруживается при вторичном поражении печени или других первичных опухолях печени
3. МРТ признаки холангиокарциномы:
• Т1 ВИ:
о Неравномерно гипоинтенсивное образование
• Т2 ВИ:
о Гиперинтенсивный сигнал в периферических отделах опухоли, обусловленный клеточной массой, большой участок с гипоинтенсивным сигналом в центре образования (фиброз)
о Гиперинтенсивные участки в центре опухоли могут отражать зоны некроза, включения муцина
• Т1 ВИ с контрастным усилением:
о Центральная гипоинтенсивная зона равномерно или неравномерно накапливает контраст, либо не накапливает контраст вовсе:
— Участки фиброзной ткани характеризуются отсроченным контрастным усилением, в то время как зоны коагуляционного некроза и включения муцина не накапливают контраст
о МРТ с динамическим контрастированием: минимальное или умеренно выраженное контрастное усиление по типу «ободка» с прогрессирующим концентрическим заполнением опухоли контрастным веществом:
— Фиброзная строма опухоли характеризуется интенсивным или пролонгированным накоплением контраста в отсроченной фазе
— В некоторых случаях периферической холангиокарциномы с небольшим количеством фиброзной стромы возможно раннее контрастное усиление при динамическом контрастировании
• МР-ангиография:
о Смещение или обрастание прилежащих к опухоли кровеносных сосудов
4. УЗИ признаки холангиокарциномы:
• Серошкальное исследование:
о Узловая форма периферической холангиокарциномы: объемное образование однородной или неоднородной структуры с неровными контурами и наличием «сателлитных» узлов:
— В 75% случаев опухоль гиперэхогенна, в 14% изо- или гипоэхогенна
о Во внутрипеченочных желчных протоках пораженного сегмента печени могут обнаруживаться конкременты или эхогенные внутрипротоковые образования; включения муцина не являются эхогенными
5. Радионуклидная диагностика:
• Исследования с коллоидной серой: «холодный» очаг
• Исследования с галлием: возможно накопление радиофармпрепарата в опухоли
6. Другие методы исследования:
• ЭРХПГ/чрескожная чреспеченочная холангиография:
о Перидуктально-инфильтративная форма холангиокарциномы: полная обструкция просвета желчного протока или его выраженное сужение в виде «струны»
о Внутрипротоковая форма: диффузное, сегментарное или аневризматическое расширение билиарного дерева (частичная обструкция)
7. Рекомендации по визуализации:
• Лучший диагностический метод:
о Многофазная КТ или МРТ (включая отсроченную фазу)
• Выбор протокола:
о Сканирование в отсроченной фазе через 5-10 минут после введения контраста
(Слева) На аксиальной КТ с контрастным усилением в портально-венозной фазе у мужчины 80 лет с желтухой в правой доле печени визуализируется большое объемное образование, заполненное муцином, накапливающее контраст. Образование приводит к обструкции центральных желчных протоков, что приводит к расширению периферических внутрипеченочных желчных протоков.
(Справа) На КТ у этого же пациента определяется охват образованием воротной вены. На томограммах в отсроченной фазе (не продемонстрированы) определяется персистирующее контрастное усиление некоторых участков опухоли и отсутствие вымывания контраста. 
(Слева) На корональной КТ у этого же пациента визуализируеся объемное образование, видны расширенные внутрипеченочные желчные протоки. Эти признаки являются типичными (но не диагностическими) для холангиокарциномы.
(Справа) На корональной КТ у этого же пациента визуализируются «сателлит ные» опухолевые узлы. часто обнаруживаемые в случае внутрипеченочной холангиокарциномы. Использование термина «периферическая» в данном случае кажется неправильным, однако позволяет предположить, что опухоль происходит из внутрипеченочных желчных протоков. 
(Слева) На аксиальной Т2 ВИ МР томограмме с жироподавлением у женщины 79 лет с рецидивирующим пиогенным холангитом определяется выраженное расширение внутрипеченочных желчных протоков с наличием в просвете протоков, расположенных дорсально, конкрементов и гноя. Выраженное расширение протоков и атрофия левой доли обусловлены объемным образованием обструктивного характера.
(Справа) На аксиальной Т1 ВИ МР томограмме с контрастным усилением у этой же пациентки визуализируется объемное образование, неравномерно накапливающее контраст, определяется расширение внутрипеченочных желчных протоков. При исследовании резектата левой доли печени подтверждено наличие холангиокарциномы.
в) Дифференциальная диагностика холангиокарциномы:
1. Метастазы в печени и лимфома:
• Метастазы колоректального рака в печени:
о Метастазы аденокарциномы, гистологически схожие с периферической холангиокарциномой, могут имитировать узловую форму опухоли при лучевых исследованиях
• Метастазы обычно вызывают не столь выраженную ретракцию капсулы и билиарную обструкцию
2. Гепатоцеллюлярный рак:
• Характеризуется интенсивным накоплением контраста в артериальной фазе и его «вымыванием» в портально-венозной фазе и отсроченной фазе (КТ)
• Часто обнаруживаются «сателлитные» опухоли, инвазия вен, регионарная лимфаденопатия:
о ГЦР редко приводит к обструкции внутрипеченочных желчных протоков
3. Фиброламеллярный рак:
• Большое образование неоднородной, дольчатой структуры с центральным рубцом
• Рубец и перегородки частично накапливают контраст в отсроченной фазе
• Часто обнаруживаются кальцинаты в рубце и лимфаденопатия
• Обычно возникает у подростков и «молодых взрослых»
4. Очаговый сливной фиброз:
• Участок фиброза, имеющий клиновидную форму, часто обнаруживаемый при далеко зашедшем циррозе печени
• Также сочетается с ретракцией капсулы, но не вызывает обструкцию желчных протоков
(Слева) На аксиальной КТ без контрастного усиления у женщины 6 7 лет визуализируется гиподенсное образование однородной структуры в сочетании с увеличенными лимфоузлами в воротах печени.
(Справа) На аксиальной КТ с контрастным усилением у этой же пациентки определяется, что образование неравномерно накапливает контраст, однако характер накопления контраста является нодулярным и периферическим, плотность участков, накопивших контраст, равна плотности кровеносных сосудов, что типично для гемангиомы. 
(Слева) На КТ с контрастным усилением у этой же пациентки определяется неравномерное накопление контраста в образовании. Увеличенные лимфоузлы накапливают контраст так же, как внутрипеченочная холангиокарцинома, что является признаком их метастатического поражения.
(Справа) На аксиальной КТ с контрастным усилением в отсроченной фазе у этой же пациентки визуализируются гиперденсные очаги с персистирующим контрастным усилением, однако образование не заполняется контрастом от периферии к центру, как этого можно было бы ожидать в случае гемангиомы. 
(Слева) На аксиальной КТ в портально-венозной фазе контрастного усиления визуализируется образование инфильтративного характера, неоднородной структуры, вызывающее обструкцию внутрипеченочных желчных протоков, обусловливающее локальное уменьшение объема печени и ретракцию капсулы.
(Справа) На аксиальной КТ в отсроченной фазе контрастного усиления у этой же пациентки определяется повышенное персистирующее контрастное усиление опухоли, в связи с наличием в ней фиброзной стромы. Остальные опухолевые узлы имеют типичный характер контрастного усиления в виде «мишени», характерный для других аденокарцином.
1. Общая характеристика:
• Сопутствующие патологические изменения:
о Первичный склерозирующий холангит, стаз желчи, рецидивирующий пиогенный холангит, клонорхоз, киста холедоха
2. Стадирование, градации и классификация холангиокарциномы:
• В основу положен характер роста:
о Дискретная форма (экзофитная/узловая)
о Перидуктально-инфильтративная (склерозирующая) форма
о Внутрипротоковый рост (полиповидная/папиллярная форма)
3. Макроскопические и хирургические особенности:
• Большая и твердая опухоль белого цвета с плотными включениями фиброзной ткани, неровными контурами, на фоне ретракции капсулы
4. Микроскопия:
• В 90% случаев холангиоцеллюлярный рак является высоко- или умеренно дифференцированной аденокарциномой
• Имеет тенденцию к распространению между пластами гепатоцитов, по ходу стенок желчных протоков и нервных стволов
• Часто обнаруживается гиперпродукция муцина в опухоли, а также десмопластическая реакция фиброзной стромы
• Дискретная форма периферической холангиокарциномы является низкодифференцированной, большинство перидуктально-инфильтративных опухолей высокодифференцированы; большая часть внутрипротоковых образований являются папиллярными аденокарциномами
д) Клинические особенности:
1. Проявления холангиокарциномы:
• Наиболее частые признаки/симптомы:
о Боль в животе (84%), снижение веса (77%), безболевая желтуха (28%), пальпируемое образование (18%), хроническая усталость
о Поскольку опухоль не вызывает появление симптомов на ранних стадиях, она чаще обнаруживается только при достижении больших размеров
• Клинический профиль:
о Лабораторные данные: повышение сывороточного уровня онкомаркера СА 19-9:
— Умеренно выраженная анемия, лейкоцитоз, легкое повышение уровня ACT и АЛТ, а также ракового эмбрионального антигена
о Диагноз: для подтверждения холангиокарциномы, заподозренной при лучевых методах исследования, требуется биопсия
2. Демография:
• Возраст:
о 50-60 лет, редко возникает в возрасте младше 40 лет
• Пол:
о Половая предрасположенность отсутствует
• Эпидемиология:
о 8-13% холангиокарцином являются периферическими
о Составляют 10-20% первичных злокачественных опухолей печени
3. Течение и прогноз:
• Диссеминация опухоли может происходить путем:
о Локального распространения по ходу желчных протоков
о Локальной инфильтрации паренхимы печени
о Метастазирования в регионарные лимфоузлы, брюшину
• Инвазия кровеносных или лимфатических сосудов
• Инвазия периневральных тканей
• Прогноз неблагоприятный, только меньше 20% опухолей являются резектабельными, пятилетняя выживаемость составляет 30%
4. Лечение:
• Хирургическое лечение (резекция) остается основным
• Паллиативное лечение: билиарный катетерный дренаж, билиарное стентирование
• Адъювантная терапия: лучевая терапия, химиотерапия
• Трансплантация печени (в большинстве случаев не подходит, после трансплантации наблюдается большое количество рецидивов)
е) Диагностическая памятка:
1. Следует учесть:
• В случае, если опухоль печени одновременно имеет черты гепатоцеллюлярного рака и холангиокарциномы, можно заподозрить смешанную гепатоцеллюлярную холангиокарциному
• Отсроченное контрастное усиление опухоли является типичным, но не специфическим признаком холангиокарциномы
о Метастазы аденокарциномы и сливной фиброз могут характеризоваться схожим контрастным усилением
2. Советы по интерпретации изображений:
• При подозрении на холангиокарциному (данные о первичном склерозирующем холангите в анамнезе, наличие опухоли с ретракцией капсулы, билиарной обструкции) необходимо контрастное усиление в отсроченной фазе
ж) Список использованной литературы:
1. Apisarnthanarak Р et al: The CT appearances for differentiating of peripheral, mass-forming cholangiocarcinoma and liver meatastases from colorectal adenocarcinoma. J Med Assoc Thai. 97(4):415-22, 2014
2. Roth CG et al: Hepatocellular carcinoma and other hepatic malignancies: MR imaging. Radiol Clin North Am. 52(4):683-707, 2014
3. Li YY et al: Clinicopathological characteristics of intrahepatic cholangiocarcinoma in patients with cirrhosis. Hepatogastroenterology. 58(110-111):1787-90, 2011
4. Yamamoto M et al: Surgical outcomes of intrahepatic cholangiocarcinoma. Surg Today. 41 (7):896-902, 2011
Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 29.2.2020
Рак желчных протоков (холангиокарцинома)
Статья в тематическом блоге
История Лизы
Что такое рак желчных протоков (холангиокарцинома)?
Рак желчных протоков обозначается по месту их расположения в системе; проксимально находясь внутри печени и дистально нахождение вне печени. Есть два типа рака желчных протоков: рак внутрипеченочного желчного протокаи рак внепеченочного желчного протока.
Какие факторы риска?
Фактором риска является все, что может привести к заболеванию. Наличие факторов риска не означает, что у вас разовьется болезнь. Точно так же отсутствие каких-либо известных факторов риска не означает, что у вас не может развиться болезнь. Большинство желчный раковые заболевания возникают без особого риска. Однако известные факторы риска могут включать:
Важно проконсультироваться с врачом, если у вас есть конкретный фактор риска или семейный анамнез этих рисков.
Каковы симптомы?
Симптомы могут включать в себя:
Как он диагностируется?
Анализы и процедуры для выявления, диагностики и определения стадии рака желчных протоков обычно проводятся одновременно. Инсценировка это процесс, используемый для определения того, распространились ли раковые клетки внутри и вокруг желчных протоков к лимфатическим узлам или отдаленным частям тела.
Могут использоваться следующие тесты и процедуры:
Как его лечить?
При обсуждении вариантов лечения следует учитывать определенные факторы. К ним относятся местоположение рака, распространился ли он на другие органы, возможность полного удаления рака хирургическим путем и другие проблемы со здоровьем.
Доступны ли клинические испытания?
Да, существуют клинические испытания для пациентов с холангиокарциномой.
Следующие веб-сайты содержат информацию о клинических испытаниях. Перед записью на клиническое исследование обязательно проконсультируйтесь с врачом:
Холангиокарцинома что это такое
Рак билиарного тракта – это группа опухолей, развивающихся из эпителия внутри- и внепеченочных желчных протоков (холангиокарциномы), а также желчного пузыря [1]. Термин холангиокарцинома подразумевает 3 типа опухолей с различными факторами риска, свойствами и лечебными подходами – это внутри- и внепеченочные опухоли, а также поражение желчных протоков ворот печени, относящееся к опухолям внепеченочной локализации (опухоль Клацкина). Считается, что на опухоли билиарного тракта приходится около 3% от всех опухолей желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), внутрипеченочные холангиокарциномы составляют около 10% случаев первичного рака печени, среди холангиокарцином на опухоль Клацкина приходится 50% случаев, из них на опухоли дистальной локализации – 40%, внутрипеченочное поражение встречается в 10% случаев [1]. В среднем заболеваемость холангиокарциномой в США составляет 1,26 случая на 100 000 населения [1,2].
Холангиокарцинома исконно считалась опухолью с печальным прогнозом. Хирургическое лечение до настоящего времени было единственным возможным более-менее эффективным подходом. Тем не менее, даже оно является вариантом лечения только 35% пациентов [3], из которых еще 35% впоследствии имеют рецидив в течение 2 лет [4]. На протяжении 10 лет стандартом первой линии терапии у больных местно-распространенной или метастатической холангиокарциномой остается химиотерапия на основе комбинации гемцитабина и цисплатина, что приводит к медиане общей выживаемости в 11,7 мес. [5]. При прогрессировании болезни на первой линии эффективных опций ранее не существовало. Попытки использовать различные химиотерапевтические режимы как в монотерапии, так и в комбинациях не увенчались успехом 7. Чтобы не оставить пациента без лечения, в качестве последующей терапии эмпирически назначаются фторпиримидины, их комбинации с оксалиплатином или иринотеканом [1].
Изменения FGFR встречаются в среднем у 7,1% всех онкологических пациентов [10], являются мишенью терапии некоторых опухолей ЖКТ, например, рака желудка [11,12]. Холангиокарцинома относится к опухолям с наиболее частыми альтерациями FGFR. Так, перестройки и слияния в генах FGFR, особенно FGFR2, были выявлены у 6,1-16% больных [10,13,14]. Следовательно, закономерным было разработать и изучить ингибиторы FGFR2 у этих пациентов.
17 апреля 2020 года Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов США (FDA) в ускоренном порядке одобрило первый ингибитор FGFR1-3 пемигатиниб для лечения больных метастатической холангиокарциномой, имеющих слияние или перестройки в гене FGFR2 и получивших стандартную химиотерапию [15]. Решение FDA было основано на результатах многоцентрового, открытого исследования 2 фазы FIGHT-202 [16]. В нем исследователи скринировали 1206 пациентов, из которых у 107 больных были выявлены слияния или перестройки в гене FGFR2, определяемые тестом Foundation One. Пемигатиниб назначался в дозе 13,5 мг перорально, ежедневно в течение 21-дневного цикла (2 недели лечения, 1 неделя перерыва). Первичной конечной точкой была частота объективных ответов у больных с молекулярными изменениями FGFR2.
Имея такие результаты, несомненно, можно согласиться с решением FDA одобрить пемигатиниб для лечения столь агрессивной опухоли, продолжительность жизни больных которой, не ответивших на первые линии терапии, не превышала ранее 6,5-13,4 мес. Пемигатиниб увеличивает эту цифру не менее чем в 2 раза. В настоящее время анонсировано и продолжается исследование 3 фазы FIGHT-302 [17]. В нем пемигатиниб сравнивается с комбинацией гемцитабина и цисплатина в первой линии терапии метастатической холангиокарциномы с перестройками в гене FGFR2.
Результаты исследования эффективности второго ингибитора FGFR1-3 инфигратиниба были представлены в виде значимого устного доклада (late-breaking abstract) на конгрессе ESMO 2018 [18]. Пациенты с холангиокарциномой, резистентной к стандартной терапии, получали инфигратиниб в дозе 125 мг перорально ежедневно в течение 21 дня 28-дневного цикла до неприемлемой токсичности, прогрессирования заболевания или отзыва согласия. Первичной конечной точкой была подтвержденная общая частота ответов по оценке исследователей. Вторичные конечные точки включали выживаемость без прогрессирования, частоту контроля над болезнью, общую выживаемость и безопасность.
В исследование был включен 71 пациент (62% женщин; медиана возраста 53 года) со слиянием/транслокацией FGFR2. При предварительном анализе медиана продолжительности лечения составляла 5,5 месяца, а продолжительности наблюдения – 8,4 месяца, при этом 62 пациента прекратили лечение. Частота всех объективных ответов (подтвержденных и неподтвержденных) была 31,0%, частота подтвержденных ответов – 26,9%. У пациентов, получивших ≤1 предыдущую линию терапии, частота была выше – 39,3% по сравнению с пациентами, получившими ≥2 линии, – 17,9%. Контроль над болезнью был достигнут в 83,6% случаев. Ответ на лечение продолжался в среднем 5,4 месяца. Медиана выживаемости без прогрессирования составила 6,8 месяца. Медиана общей выживаемости была 12,5 месяца. Наиболее частыми нежелательными явлениями любой степени тяжести были гиперфосфатемия (73,2%), утомляемость (49,3%), стоматит (45,1%), алопеция (38,0%), запор (35,2%). Токсичность 3-4 степени имела место у 47 пациентов (66,2%), включая гипофосфатемию (14,1%), гиперфосфатемию (12,7%) и гипонатриемию (11,3%). На основании этих результатов FDA выдало разрешение на ускоренное проведение клинического исследования 3 фазы (PROOF 301), в котором инфигратиниб изучается в первой линии терапии FGFR2-позитивной холангиокарциномы [19]. В исследованиях 1 и 1/2 фаз находится еще ряд FGFR-ингибиторов, в том числе футибатиниб, деразантиниб, Debio1347 и эрдафениб.
Другим направлением в таргетной терапии метастатической холангиокарциномы является ингибирование IDH. Мутация IDH встречается в клетках внутрипеченочных холангиокарцином в 10-20% случаев [20,21]. IDH имеет 3 изоформы, из которых в канцерогенезе наибольшую роль играют IDH1 и IDH2. Чаще встречаются мутации IDH1, чем IDH2. Соматические мутации IDH1/2 появляются на ранних этапах развития опухоли. Повышение активности IDH1/2 приводит к изменениям клеточного метаболизма и последующей аккумуляции метаболита 2-гидроксиглютарата как в опухолевых клетках, так и в крови, который блокирует клеточную дифференцировку и индуцирует туморогенез. Прогностического интереса мутации IDH1/2 не представляют, однако являются отличной мишенью для блокирования.
Низкомолекулярный ингибитор ивосидениб блокирует IDH1 в клетках холангиокарциномы, несущих данную мутацию. Его эффективность была изучена в международном, многоцентровом, рандомизированном исследовании 3 фазы (ClarIDHy) [22]. 230 пациентов с IHD1-позитивной метастатической холангиокарциномой, резистентной к стандартной химиотерапии, были распределены в соотношении 2:1 в группу ивосидениба (500 мг перорально, ежедневно, в течение 28-дневного цикла; N=124) или в группу плацебо (N=61). В исследовании допускался кроссовер. Выживаемость без прогрессирования была главным критерием эффективности.
При медиане наблюдения 6,9 мес. пациенты, получавшие ивосидениб, имели достоверно лучшую выживаемость без прогрессирования по сравнению с группой плацебо (HR=0,37; P