Холангиокарцинома печени что это такое
Холангиокарцинома печени что это такое
Рак билиарного тракта – это группа опухолей, развивающихся из эпителия внутри- и внепеченочных желчных протоков (холангиокарциномы), а также желчного пузыря [1]. Термин холангиокарцинома подразумевает 3 типа опухолей с различными факторами риска, свойствами и лечебными подходами – это внутри- и внепеченочные опухоли, а также поражение желчных протоков ворот печени, относящееся к опухолям внепеченочной локализации (опухоль Клацкина). Считается, что на опухоли билиарного тракта приходится около 3% от всех опухолей желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), внутрипеченочные холангиокарциномы составляют около 10% случаев первичного рака печени, среди холангиокарцином на опухоль Клацкина приходится 50% случаев, из них на опухоли дистальной локализации – 40%, внутрипеченочное поражение встречается в 10% случаев [1]. В среднем заболеваемость холангиокарциномой в США составляет 1,26 случая на 100 000 населения [1,2].
Холангиокарцинома исконно считалась опухолью с печальным прогнозом. Хирургическое лечение до настоящего времени было единственным возможным более-менее эффективным подходом. Тем не менее, даже оно является вариантом лечения только 35% пациентов [3], из которых еще 35% впоследствии имеют рецидив в течение 2 лет [4]. На протяжении 10 лет стандартом первой линии терапии у больных местно-распространенной или метастатической холангиокарциномой остается химиотерапия на основе комбинации гемцитабина и цисплатина, что приводит к медиане общей выживаемости в 11,7 мес. [5]. При прогрессировании болезни на первой линии эффективных опций ранее не существовало. Попытки использовать различные химиотерапевтические режимы как в монотерапии, так и в комбинациях не увенчались успехом 6. Чтобы не оставить пациента без лечения, в качестве последующей терапии эмпирически назначаются фторпиримидины, их комбинации с оксалиплатином или иринотеканом [1].
Изменения FGFR встречаются в среднем у 7,1% всех онкологических пациентов [10], являются мишенью терапии некоторых опухолей ЖКТ, например, рака желудка [11,12]. Холангиокарцинома относится к опухолям с наиболее частыми альтерациями FGFR. Так, перестройки и слияния в генах FGFR, особенно FGFR2, были выявлены у 6,1-16% больных [10,13,14]. Следовательно, закономерным было разработать и изучить ингибиторы FGFR2 у этих пациентов.
17 апреля 2020 года Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов США (FDA) в ускоренном порядке одобрило первый ингибитор FGFR1-3 пемигатиниб для лечения больных метастатической холангиокарциномой, имеющих слияние или перестройки в гене FGFR2 и получивших стандартную химиотерапию [15]. Решение FDA было основано на результатах многоцентрового, открытого исследования 2 фазы FIGHT-202 [16]. В нем исследователи скринировали 1206 пациентов, из которых у 107 больных были выявлены слияния или перестройки в гене FGFR2, определяемые тестом Foundation One. Пемигатиниб назначался в дозе 13,5 мг перорально, ежедневно в течение 21-дневного цикла (2 недели лечения, 1 неделя перерыва). Первичной конечной точкой была частота объективных ответов у больных с молекулярными изменениями FGFR2.
Имея такие результаты, несомненно, можно согласиться с решением FDA одобрить пемигатиниб для лечения столь агрессивной опухоли, продолжительность жизни больных которой, не ответивших на первые линии терапии, не превышала ранее 6,5-13,4 мес. Пемигатиниб увеличивает эту цифру не менее чем в 2 раза. В настоящее время анонсировано и продолжается исследование 3 фазы FIGHT-302 [17]. В нем пемигатиниб сравнивается с комбинацией гемцитабина и цисплатина в первой линии терапии метастатической холангиокарциномы с перестройками в гене FGFR2.
Результаты исследования эффективности второго ингибитора FGFR1-3 инфигратиниба были представлены в виде значимого устного доклада (late-breaking abstract) на конгрессе ESMO 2018 [18]. Пациенты с холангиокарциномой, резистентной к стандартной терапии, получали инфигратиниб в дозе 125 мг перорально ежедневно в течение 21 дня 28-дневного цикла до неприемлемой токсичности, прогрессирования заболевания или отзыва согласия. Первичной конечной точкой была подтвержденная общая частота ответов по оценке исследователей. Вторичные конечные точки включали выживаемость без прогрессирования, частоту контроля над болезнью, общую выживаемость и безопасность.
В исследование был включен 71 пациент (62% женщин; медиана возраста 53 года) со слиянием/транслокацией FGFR2. При предварительном анализе медиана продолжительности лечения составляла 5,5 месяца, а продолжительности наблюдения – 8,4 месяца, при этом 62 пациента прекратили лечение. Частота всех объективных ответов (подтвержденных и неподтвержденных) была 31,0%, частота подтвержденных ответов – 26,9%. У пациентов, получивших ≤1 предыдущую линию терапии, частота была выше – 39,3% по сравнению с пациентами, получившими ≥2 линии, – 17,9%. Контроль над болезнью был достигнут в 83,6% случаев. Ответ на лечение продолжался в среднем 5,4 месяца. Медиана выживаемости без прогрессирования составила 6,8 месяца. Медиана общей выживаемости была 12,5 месяца. Наиболее частыми нежелательными явлениями любой степени тяжести были гиперфосфатемия (73,2%), утомляемость (49,3%), стоматит (45,1%), алопеция (38,0%), запор (35,2%). Токсичность 3-4 степени имела место у 47 пациентов (66,2%), включая гипофосфатемию (14,1%), гиперфосфатемию (12,7%) и гипонатриемию (11,3%). На основании этих результатов FDA выдало разрешение на ускоренное проведение клинического исследования 3 фазы (PROOF 301), в котором инфигратиниб изучается в первой линии терапии FGFR2-позитивной холангиокарциномы [19]. В исследованиях 1 и 1/2 фаз находится еще ряд FGFR-ингибиторов, в том числе футибатиниб, деразантиниб, Debio1347 и эрдафениб.
Другим направлением в таргетной терапии метастатической холангиокарциномы является ингибирование IDH. Мутация IDH встречается в клетках внутрипеченочных холангиокарцином в 10-20% случаев [20,21]. IDH имеет 3 изоформы, из которых в канцерогенезе наибольшую роль играют IDH1 и IDH2. Чаще встречаются мутации IDH1, чем IDH2. Соматические мутации IDH1/2 появляются на ранних этапах развития опухоли. Повышение активности IDH1/2 приводит к изменениям клеточного метаболизма и последующей аккумуляции метаболита 2-гидроксиглютарата как в опухолевых клетках, так и в крови, который блокирует клеточную дифференцировку и индуцирует туморогенез. Прогностического интереса мутации IDH1/2 не представляют, однако являются отличной мишенью для блокирования.
Низкомолекулярный ингибитор ивосидениб блокирует IDH1 в клетках холангиокарциномы, несущих данную мутацию. Его эффективность была изучена в международном, многоцентровом, рандомизированном исследовании 3 фазы (ClarIDHy) [22]. 230 пациентов с IHD1-позитивной метастатической холангиокарциномой, резистентной к стандартной химиотерапии, были распределены в соотношении 2:1 в группу ивосидениба (500 мг перорально, ежедневно, в течение 28-дневного цикла; N=124) или в группу плацебо (N=61). В исследовании допускался кроссовер. Выживаемость без прогрессирования была главным критерием эффективности.
При медиане наблюдения 6,9 мес. пациенты, получавшие ивосидениб, имели достоверно лучшую выживаемость без прогрессирования по сравнению с группой плацебо (HR=0,37; P
Холангиокарцинома печени что это такое
Холангиокарцинома (ХК) – злокачественная опухоль, исходящая из мутировавших клеток эпителия желчных протоков, относится к группе наиболее агрессивных новообразований желудочно-кишечного тракта [1–4].
Частота встречаемости ХК в Европе и США составляет 1–2 случая на 100 тысяч населения в год, в Японии и Израиле частота возникновения ХК выше и составляет соответственно 5,5 и 7,3 на 100 тысяч населения в год. В странах Юго-Восточной Азии ХК встречается еще чаще, что связано с гельминтозами, вызываемыми трематодами Clonorchis sinensis, Opisthorchis viverrini [2, 4, 5]. В Российской Федерации (РФ) распространен другой природно-очаговый антропозооноз, вызываемый трематодой Opisthorchis felineus (сибирской двуусткой) и характеризующийся вовлечением в паразитарный процесс, наряду с органами обитания паразитов (внутрипеченочные желчные и панкреатические протоки, желчный пузырь), важнейших функциональных систем организма с латентным или клинически манифестным течением в острой и хронической стадиях, с различными вариантами их проявлений [6–8]. Наиболее крупный эндемический очаг описторхоза – Обь-Иртышский бассейн (в настоящее время охватывает более 10 краев и областей России и Казахстана), а мировой центр этой инвазии – Тобольск. Эндемические очаги описторхоза находятся в бассейне Волги и Камы (Казань, Чебоксары), на Южном Урале, в бассейнах Днепра, Днестра и Северной Двины (Даугавы). Из эндемической региональной патологии описторхоз, вследствие активной миграции населения в современной России, в настоящее время становится всеобщей проблемой, в том числе и обуславливающей повышенный риск развития ХК [9, 10].
ХК составляет около 20-25 % всех злокачественных новообразований печени [1]. Опухоль чаще развивается у мужчин, пик заболеваемости наблюдается в возрасте 50-70 лет [1,2]. В исследованиях, проведенных в ряде европейских стран, США и Японии, были выявлены облигатные и факультативные факторы риска развития ХК, к которым относятся наличие кист холедоха, гельминтозы (Clonorchis sinensis, Opisthorchis viverrini, Opisthorchis felineus), сопутствующая желчнокаменная болезнь, первичный склерозирующий холангит, неспецифический язвенный колит, контакт с торотрастом (диоксидом тория) и др. [1, 2, 11, 12]. Однако, нередко заболевание носит спорадический характер и может развиваться при отсутствии какой-либо предшествующей патологии печени или ассоциации с факторами риска [4, 12].
ХК, помимо международной клинико-анатомической классификации рака TNM, может быть разделена по локализации на внутрипеченочную, воротную и дистальную форму. В клинической практике чаще встречаются поражения верхней трети холедоха (56–58 %) и общего печеночного протока (30–32 %), в то время как внутрипеченочная локализация опухоли обнаруживается достаточно редко (от 6 до 20–25 % всех случаев ХК) [1, 2, 12, 13]. Опухоль Клатскина (описана Gerald Klatskin в 1965 г.), или ХК долевых и общего печеночного протоков (рак ворот печени), локализуется проксимальнее места слияния общего печеночного и пузырного протоков (до начала сегментарных печеночных протоков второго порядка) и составляет до 20 % всех новообразований протоков печени [14, 15].
Внутрипеченочная холангиокарцинома (ВХК) или холангиоцеоллюлярный рак относится к злокачественными опухолями с более агрессивным течением, чем ХК другой локализации или гепатоцеллюлярный рак. Клиническая картина ВХК неспецифична и ее данных недостаточно для постановки диагноза, в связи с чем, у 54 % больных заболевание диагностируется на стадии, когда радикальное лечение уже не эффективно [4,5]. У пациента с начальными стадиями заболевание протекает, как правило, бессимптомно. На поздних стадиях пациенты предъявляют жалобы на потерю веса, общее недомогание, дискомфорт в животе, желтуху, гепатомегалию или увеличение живота. Обструкция желчевыводящих путей (холестаз) и обусловленный ей кожный зуд отмечаются достаточно редко [15]. Достаточно редко пациентов беспокоит и лихорадка, однако «проливные ночные поты» и ухудшение общего самочувствия при этом пациенты отмечают часто, вместе с тем, считается, что данные симптомы характерны уже для запущенных стадий заболевания [4, 5, 11, 12].
Наиболее часто отмечается прямая инвазия ВХК в печень и рядом расположенные органы. Метастазы встречаются более чем у 50 % больных. Региональные лимфатические узлы поражаются в 75-80 % случаев [1].
Лабораторная диагностика ВХК часто неспецифична и редко бывает информативной, за исключением исследования содержания онкомаркеров в плазме и желчи [4,12]. Для диагностики опухолевого процесса используется СА 19-9. При повышении его уровня до 100 U/ml чувствительность в обнаружении холангиоцеллюлярного рака, развившегося на фоне склерозирующего холангита, составляет 89 %, специфичность 86 % [1,4]. Для увеличения ценности определения уровня онкомаркеров в диагностическом процессе используется определение их сывороточного индекса, базирующееся на исследовании уровня СА 19-9 и карциноэмбрионального антигена [1]. Другие маркеры, такие как CYFRA 21-1 и CA 242, имеют большее высокую специфичность, однако пока не введены в рутинное обследование [6].
Неспецифическое и агрессивное течение ВХК в сочетании с относительно редкой частотой делают первоначальный диагноз сложным. В связи с чем, инструментальной диагностике ВХК придается решающее значение. Как правило, диагностический процесс начинается с ультразвукового исследования брюшной полости, которое позволяет распознать ВХК в виде однородных и разнородных опухолевых масс, не имеющие специфических УЗ-признаков: в 75% случаев они гиперэхогенны, в 10 % – изоэхогенны, в 15 % – гипоэхогенны с неровной границей [4,11,12].
С большей вероятностью опухоль может быть идентифицирована при магнитно-резонансной томографии или компьютерной томографии. При использовании этих методов, в связи с проведением диагностики других заболеваний, достаточно распространены случайные диагнозы ВКХ у бессимптомных пациентов, на долю которых приходится 12–30 % [4].
Компьютерная томография (КТ) в 74 % случаев способна распознать внутрипеченочную локализацию процесса. Лучше определяются опухоли узлового типа, реже – перидуктально-инфильтративного или внутрипротокового характера. На нативных КТ-изображениях ВХК выглядит как гиподенсное объемное образование с единичными кальцификатами в нем. После болюсного введения контрастного вещества может возникать слабое «периферическое усиление опухоли» и отсутствие накопления контраста в центральной ее части даже в поздней стадии. КТ также полезна для оценки уровня обструкции желчевыводящих путей и степени атрофии печени [4, 11, 12].
При магнитно-резонансной томографии (МРТ) наиболее информативны Т2 – взвешенные изображения: на них опухоль дает относительно высокий по интенсивности сигнал особенно по периферии. В ранней артериальной фазе контрастирования, как и при КТ, невыраженное контрастирование опухоли, которое в более поздней артериальной фазе, сменится появлением гипоинтенсивного ободка [4, 11, 12].
ПЭТ-КТ может обнаруживать ВХК узлового типа размерами около 1 см и более в 85-95 % случаев, однако она менее информативна для опухолей с инфильтративным или внутрипротоковым ростом [12]. Более высокую диагностическую точность, по сравнению с КТ и МРТ, ПЭТ-КТ проявило на предоперационном этапе оценки поражения лимфатических узлов и выявлении отдаленных метастазов [13].
Для диагностики ВХК также могут быть использованы: МР-холангиография – для оценки состояния желчных протоков, ЭГДС и колоноскопия, лапароскопия – для исключения метастазов по брюшине [13].
Предварительный диагноз ВХК может быть поставлен на основании сочетания данных клинического обследования, отклонений лабораторных параметров и инструментального обследования. Однако для постановки окончательного диагноза требуется гистологическое исследование, которое необходимо всем больным перед началом лечения и для пациентов с имеющимся циррозом печени с целью дифференциальной диагностики с гепатоцеллюлярным раком. Диагноз ВХК считается подтвержденным, если результат гистологического исследования соответствует аденокарциноме желчного происхождения [13].
Единственным радикальным методом лечения ВХК позволяющим рассчитывать на увеличение продолжительности жизни пациентов является хирургическое лечение. Однако прогноз после резекции печени остается неудовлетворительным [12, 13]. К тому же большая часть пациентов поступает в лечебные учреждения с запущенными формами заболевания, которые не подлежат радикальному хирургическому лечению, резектабельность составляет не более 15–20 %. 3-летняя выживаемость у оперированных больных составляет 45–60 %, средняя 18–30 месяцев. У неоперированных больных выживаемость равна в среднем 7 месяцам [1].
Таким образом, для раннего выявления внутрипеченочной ХК на операбельной стадии, необходима высокая онкологическая настороженность на этапе первичной медико-санитарной помощи, хорошее знание возможностей современных методов лучевой и эндоскопической диагностики и тщательный, кропотливый дифференциально-диагностический поиск причин имеющихся болевого и астенического синдромов.
Сложность ранней диагностики внутрипеченочной ХК демонстрирует клиническое наблюдение. Пациент С., 55 лет, в течение последних трех лет отмечал общую слабость. В конце августа 2013 года появился выраженный болевой синдром в поясничной области позвоночника, усиливающийся при движении и подъеме тяжестей. Anamnesis vitae: курение в течение 40 лет по 1–2 пачки в день, в течение нескольких лет отмечались повышенные цифры АД с максимальным повышением до 190/100 мм. рт. ст., антигипертензивные препараты не принимал. Работает охранником, проживает один. В остальном медицинский и хирургический анамнез без особенностей. Диагностирована люмбалгия, назначено лечение НПВП – болевой синдром уменьшился. В первых числах сентября выполнена крупнокадровая флюорография органов грудной клетки и общий анализ крови, не выявившие отклонений.
В конце сентябре 2013 года болевой синдром стал беспокоить в покое, в ночное время суток и распространялся на нижние конечности, стала нарастать общая слабость и появились затруднения при выполнении движений (ходьба, вставание). После исключения острой неврологической и хирургической патологии был сформулирован клинический диагноз: «Атеросклеротическая болезнь с преимущественным поражением сосудов нижних конечностей, ишемия 3А стадии. Артериальная гипертензия II стадии, риск 3. ХСН 1 ст., ФК 1. Ожирение 3 стадии» и 18 октября 2013 года пациент был направлен в хирургическое отделение ГКБ № 1. Объективное исследование не выявило значимых отклонений от нормы. В стационаре неоднократно проводился ОАК, который впервые выявил лейкоцитоз до 18•109 г/л и ускорение СОЭ до 48 мм/ч, биохимическое исследование крови: АЛАТ – 56 U/l, АСАТ – 45 U/l. общий анализ мочи, электрокардиография, ультразвуковое исследование брюшной полости – без патологии. Глюкоза крови натощак при многократном определении в диапазоне 10,7–7,25 ммоль/л, гликозилированный гемоглобин – 6,0 %. При дуплексном сканировании магистральных артерий нижних конечностей выявлены: атеросклероз магистральных артерий нижних конечностей с преобладанием гемодинамическими значимыми препятствиями кровотоку по артериям левой нижней конечности, окклюзия левой поверхностной бедренной артерии при входе в Гунтеров канал. Пациенту проводилось лечение антигипертензивными препаратами, статинами, дезагрегантами (клопидогрель, ацетилсалициловая кислота), витаминами группы В, сосудистыми препаратами (реополиглюкин, пентоксифиллин), непрямыми антикоагулянтами. На фоне терапии была отмечена положительная динамика болевого и астенического синдрома, но были зарегистрировано несколько эпизодов повышения температуры тела до 38,0°С, кашель с небольшим количеством мокроты, одышка. Эти симптомы были интерпретированы как проявление хронического бронхита, связанного с длительным стажем табакокурения.
Спустя неделю после выписки из стационара вновь отмечено прогрессирование болевого и астенического синдромов. В ноябре пациент консультирован сосудистым хирургом и направлен для диагностики и планового лечения в отделение сосудистой хирургии областной клинической больницы, в которое поступил 10 декабря 2013 года.
При объективном осмотре 10.12.2013 г.: Состояние удовлетворительное, сознание ясное. Питание избыточное: вес – 100 кг (однако, впервые обращено внимание, что за последние 3 года похудел со 125 кг до 100 кг), рост – 176 см, (ИМТ= 32). Периферические и региональные лимфатические узлы, щитовидная железа и суставы не изменены. Кожный покров бледно-розового цвета. Грудная клетка правильной формы, при перкуссии определялся легочный звук, в нижних отделах легких – притупление перкуторного звука, дыхание жесткое, выслушивались влажные хрипы в средних и нижних отделах легких. ЧДД =16 в мин. Тоны сердца приглушены, ритмичные, акцент II тона на аорте. АД = 160/100 мм. рт. ст., пульс – 80 в минуту. Язык влажный, чистый. Живот правильной формы, увеличен за счет подкожно-жирового слоя. При пальпации мягкий, безболезненный, симптом Щеткина-Блюмберга не определялся. Почки не пальпировались. Симптом поколачивания отрицательный. Пастозность нижних конечностей.
Status localis: кожный покров нижних конечностей с обеих сторон бледной окраски, пульсация на левой бедренной артерии – ослаблена на всем протяжении, на правой конечности сохранена и определялась на a. dorsalis pedis.
При опросе и осмотре пациента 10.12.2013 г. врач приемного отделения обратил внимание на наличие выраженного астенического синдрома и влажных хрипов в легких, снижение массы тела пациента за последние 3 года. Изменения в общем анализе крови (лейкоцитоз, ускорение СОЭ), также не укладывались в диагноз атеросклеротического поражения бедренных артерий. Были назначены: фиброгастродуоденоскопия, выявившая ulcus tumor в желудке, эрозивный гастрит, бульбит; УЗИ брюшной полости – признаки гепатомегалии, диффузные изменения в печени, множественные очаговые образования печени (трактовавшиеся как метастатическое поражение). Рентгенографическое исследование органов грудной клетки – диффузная с обеих сторон мелкоочаговая (лимфогенная) диссеминация больше справа и очаговые тени до 20 мм в диаметре, локальное затемнение паракостальных отделов правого легкого на уровне четвертого межреберья толщиной до 18 мм, протяженность 30 мм. Заключение: метастатическое поражение легких.
Через три дня пациент выписан из стационара с диагнозом: «Атеросклеротическая болезнь с преимущественным поражением бедренных артерий. Окклюзия левой бедренной артерии, стадия II Б. Язва-рак желудка?». Ввиду подозрения на онкологическое заболевание в проведении ангиографического исследования было отказано. 16 декабря консультирован онкологом и на основании данных обследования выставлен диагноз: Рак желудка.
19 декабря 2013 года пациент умирает. При патологоанатомическом осмотре (№ 4907 от 20.12.2013 г.): Кожа – желтушного цвета, в легочной ткани – множественные округлой формы узлы в диаметре от 0,5/1 см, 1,5/2 см, белесовато-серого цвета (метастазы), на разрезе выделялось мутное гнойное содержимое. Внутренняя оболочка аорты, бедренных, подвздошных артерий умеренно покрыты атероматозными бляшками. В желудке пусто, слизистая оболочка белесоватая, складчатая, определяется дефект слизистой 1/1 см. Печень была бугристая, с множественными участками разрастания опухолевой ткани в виде узлов (до 2,5 см) с нечеткими границами, размером 30/19?14/8 см, плотной консистенции, белесоватого цвета. Гистологическое исследование – злокачественное новообразование желчных протоков печени, внутрипеченочная холангиокарцинома М 8160/3. Очаговая серозно-гнойная пневмония, метастазы в легких (акт № 4639 от 20.01.2014 г.). Патологоанатомический диагноз: «Злокачественное образование желчных протоков печени (гистологический диагноз – внутрипеченочная холангиокарцинома (М 8160/3) с метастазами в легкие. Серозная двухсторонняя параканкрозная пневмония Дистрофические изменения внутренних органов».
Описываемый клинический пример иллюстрирует сложность ранней диагностики внутрипеченой ХК. Клинические проявления опухоли данной локализации неспецифичны, наиболее частые симптомы на операбельной стадии – похудение, недомогание, усталость, «ночная потливость», а основные синдромы – болевой и желтушный [4, 5]. В нашем клиническом наблюдении у пациента желтуха была отмечена только при патологоанатомическом исследовании, при клинической манифестации преобладали неспецифические симптомы опухолевой прогрессии и болевой синдром в поясничном отделе позвоночника, который вероятнее всего был проявлением паранеопластического синдрома [16]. Наличие сопутствующего заболевания – атеросклеротической болезни с преимущественным поражением атеросклероза бедренных артерий – проявляющегося болевым синдромом сходной локализации, привело к поздней диагностики ХК.
Кроме этого, у пациента отсутствовали облигатные факторы риска развития ХК [1, 4, 12, 13, 17], которые могли бы указать на выбор правильного метода ранней диагностики опухоли. Таким образом, в данной клинической ситуации лишь применение более чувствительных диагностических тестов (компьютерная и позитронно-эмисионная томография, плазменный уровень онкомаркера СА-19-9, магнитно-резонансная холангиопанкреатикография с контрастированием) [14,17] позволили бы своевременно поставить пациенту правильный клинический диагноз.
Опухоль Клацкина (Клатскина) или воротная хоалнгиокарцинома
Опухоль Клацкина – самая частая злокачественная опухоль, развивающаяся из желчных протоков. Другие названия опухоли Клацкина: воротная или гилюсная холангиокарцинома. Опухоль поражает желчные протоки в воротах печени, т.е. в месте их выхода их печени и слияния в общий печеночный проток. Именно эта локализация определяет техническую сложность хирургического лечения опухоли Клацкина, поскольку в воротах печени в непосредственной близости от желчных протоков проходят крупные сосуды, приносящий кровь в печень.
Опухоль получила название в честь американского патолога Джеральда Клацкина, впервые давшего наиболее полное клиническое описание заболевания в 1965 г.
Основное отличие этой опухоли от других холангиогенных (развивающихся из желчных протоков) раков заключается в ее более медленном росте и редком отдаленном метастазировании. Т.е., опухоль Клацкина отличается меньшей злокачественностью или, другими словами, протекает менее агрессивно.
Другое важное отличие этой опухоли заключается в ее топографии. Опухолью Клацкина называют рак, развивающийся из желчных протоков определенной локализации, а именно протоков в области ворот печени (воротная холангиокарцинома). Воротами печени называют место вхождения или выхода из печени не только крупных желчных протоков, но и крупных сосудов, кровоснабжающих печень (рис. 1).
Поэтому второй важной особенностью опухоли Клацкина является сложность ее хирургического лечения, поскольку при удалении опухоли необходимо сохранить крупные сосуды, а при их поражении опухолью – выполнить вмешательство на сосудах.
Эти два отличия вместе создают уникальную ситуацию, позволяющую существенно повысить шансы пациента на длительную продолжительность жизни и выздоровление после операции, если пациент попадает в специализированное отделение, где регулярно выполняются операции при этом заболевании.
Лечение опухоли Клацкина.
Лечение пациента с опухолью Клацкина складывается из трех или четырех основных этапов, каждый из которых в равной степени определяет успех конечного результата:
1) Своевременная диагностика заболевания и дренирование желчных протоков.
2) Подготовка печени к резекции
3) Резекция печени и желчных протоков
4) Химиотерапия.
Подавляющее большинство пациентов с опухолью Клацкина сталкиваются с этим диагнозом после более или менее длительного обследования по поводу желтухи, которая чаще всего становится первым проявлением болезни. Поэтому, чем быстрее будет установлен правильный диагноз, тем раньше возможно принять меры к разрешению желтухи и тем меньше вреда нанесет желтуха организму, что особенно важно перед сложным хирургическим лечением.
Поскольку желтуха при опухоли Клацкина имеет, так называемый, механический характер, т.е. обусловлена нарушением оттока желчи из желчных протоков (наличием механического препятствия в виде опухоли), то для разрешения желтухи необходимо быстро и качественно восстановить отток желчи либо в двенадцатиперстную кишку (внутреннее дренирование), либо наружу (наружное дренирование). Дренажи, устанавливаемые пункционно через кожу, могут проводиться ниже опухоли, что позволяет пациенту избежать больших потерь желчи, поскольку в такой ситуации желчь попадает в кишечник. (наружно-внутреннее дренирование).
Квалифицированно оценить возможность выполнения радикальной операции может только хирург-гепатолог. Поэтому установка металлических стентов без консультации хирурга-гепатолога является грубой ошибкой, поскольку после стентирования крайне сложно корректно оценить ситуацию и принять правильное решение о возможности выполнения радикальной операции. Кроме того, выполнение операции при наличии нитиноловых стентов существенно повышает риск развития послеоперационных осложнений.
Этапы лечения больных опухолью Клацкина.
Основной этап лечения больных опухолью Клацкина – удаление пораженной доли вместе с дренирующим ее желчным протоком и так называемыми внепеченочными желчными протоками. Если удаляется меньшая по размеру левая доля печени, ей не предшествует портоэмболизация и хирургическое лечение выполняется вторым этапом после разрешения механической желтухи. С целью повышения радикальности операции необходимо также удалить 1-й сегмент печени. Перечисленный перечень составляющих операции позволяет отнести хирургическое лечение опухоли Клацкина к разряду наиболее сложных операций на органах брюшной полости. Общим принципом современной хирургии опухоли Клацкина остается сочетание резекции желчных протоков с обширной резекцией печени:
При вовлечении в опухоль магистральных сосудов печени объем операции может быть увеличен за счет резекции сосудов с восстановлением их целостности (формирование сосудистых анастомозов). Операция завершается реконструкцией желчеотттока (формирование гепатикоеюноанастомоза на отключенной по Ру петле тощей кишки). Иногда соустья тощей кишки с желчными протоками формируется на транспеченочных дренажах, которые в последующем удаляются.
Принимая во внимание исходно тяжелое состояние больных, как правило, страдающих механической желтухой, нередко перенесших холангит (воспаление желчных протоков) и тяжелые осложнения холангита (холангиогенное абсцедирование), риск операции повышается. В связи с этим к техническому исполнению операции предъявляются высокие требования, поскольку послеоперационные осложнения у исходно ослабленного больного могут представлять серьезную угрозу ввиду снижения компенсаторных возможностей пациента. Техническая сложность операции заключается в том, что хирургу необходимо манипулировать в условиях ограниченного пространства ворот печени, где удалению опухоли препятствует интимная близость крупных сосудов, которые должны быть сохранены и избавлены от опухолевой ткани, нередко вплотную к ним прилежащей. Врастание опухоли в сосуд требует его резекции.
Поэтому все ключевые моменты операции, определяющие ее риск и радикальность, должны быть проанализированы и спланированы перед операцией. Для этого команда лучевых диагностов, хирургов и онкологов должна располагать соответствующим опытом, позволяющим тщательно взвесить особенности течения заболевания у каждого конкретного пациента и выстроить наиболее вероятный прогноз различных вариантов лечения. Разумное сочетание эффективности и безопасности является основным принципом выбора схемы лечения у каждого пациента.
Длительное время считалось, что химиотерапия при холангиоцеллюлярном раке любой локализации не имеет серьезного влияния на выживаемость пациентов. Тем не менее, в последние годы появляется все больше публикаций, указывающих на хорошие результаты применения системной химиотерапии при опухоли Клацкина.
Ключевым препаратом остается гемцитабин, но обсуждаются различные комбинации этого цитостатика с другими препаратами. Поэтому в настоящее время считается оптимальным проведение адъювантной (послеоперационной) системной химиотерапии у пациентов с опухолью Клацкина независимо от радикальности выполненной операции, что позволяет рассчитывать на длительный срок жизни у большинства пациентов.