бринтелликс побочные эффекты в первые дни

PsyAndNeuro.ru

Вортиоксетин (Vortioxetinum)

Торговые названия в России

Таблетки: 5 мг, 10 мг, 20 мг; в упаковке по 28 штук.

Фармакологическая группа

Антидепрессант и атипичный психотик [3].

Номенклатура NbN

Ингибитор обратного захвата (SERT), частичный агонист рецепторов (5-HT1A), антагонист рецепторов (5-HT3) [2].

Показания

◊ Рекомендации Минздрава России

F32 Депрессивный эпизод

F33 Рекуррентное депрессивное расстройство

◊ Рекомендации FDA

Большое депрессивное расстройство

◊ Рекомендации UK Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency

Большой депрессивный эпизод

Целевые симптомы

Механизм действия и фармакокинетика

Вортиоксетин классифицируется как модулятор и стимулятор серотонина, поскольку он имеет мультимодальный механизм действия на серотониновую нейромедиаторную систему. Более конкретно механизм действия вортиоксетина объясняется с помощью следующих биологических механизмов: ингибирование обратного захвата серотонина посредством торможения переносчика серотонина, частичный агонист 5-HT1B рецептора, агонист 5-HT1A и антагонист 5-HT3, 5-HT1D и 5-HT7 рецепторов [3].

Однако поскольку индивидуальный вклад каждой фармакологической мишени в наблюдаемый фармакодинамический профиль вортиоксетина остается неясным, экстраполяция приведенных доклинических данных на человека должна осуществляться с осторожностью.

Схема лечения

◊ Дозировка и подбор дозы

◊ Как быстро действует

◊ Ожидаемый результат

◊ Если не работает

◊ Как прекратить прием

Постепенно снижать не нужно [1]

◊ Лечебные комбинации

Предостережения и противопоказания

Особые группы пациентов

◊ Пациенты с больными почками

Особый подбор дозы не нужен [1]

◊ Пациенты с больной печенью

Нет исследований о приеме пациентами с тяжелой печеночной недостаточностью [1]

◊ Пациенты с больным сердцем

Нет систематических данных о применении вортиоксетина у людей с больным сердцем.

◊ Пожилые пациенты

Особый подбор дозы не нужен

◊ Дети и подростки

◊ Беременные

◊ Грудное вскармливание

Взаимодействие с другими веществами

Источник

Бринтелликс

Инструкция по применению Бринтелликс

Описание

Действующие вещества

Форма выпуска

Состав

Фармакологический эффект

Клиническая эффективность и безопасность

Эффективность вортиоксетину растет с увеличением дозы. Кроме того вортиоксетин в пределах доз 5-20 мг в сутки продемонстрировал эффективность в широком диапазоне депрессивных (по шкале MADRS) и тревожных (по шкале HAM-А) симптомов депрессии.

Продолжительность антидепрессивного эффекта была продемонстрирована в исследовании профилактики рецидивов, в котором в два раза выше риск рецидива был определен в группе плацебо, чем в группе вортиоксетину.

Пациенты пожилого возраста

В диапазоне доз вортиоксетину от 5 до 20 мг в сутки эффективность и переносимость у пожилых людей отвечала результатам исследований у взрослого населения.

Пациенты с тяжелой депрессией или высоким уровнем симптомов тревоги

Антидепрессантов эффективность была также продемонстрирована у больных с тяжелой депрессией (≥ 30 баллов MADRS) и в депрессивных пациентов с высоким уровнем тревожных симптомов (≥ 20 баллов HAM-А) в краткосрочных исследованиях, включая исследования у пациентов пожилого возраста, и долгосрочных исследованиях профилактики рецидивов.

Пациенты с неадекватным ответом на лечение СИОЗС / СИЗЗН

В сравнительном исследовании гибких доз у пациентов с депрессией после неадекватного ответа на лечение существующего эпизода СИОЗС / СИЗЗН вортиоксетин в суточной дозе 10-20 мг был статистически значительно эффективнее чем агомелатин в суточной дозе 25-50 мг (по шкале MADRS), клиническое значение было доказано по шкалам CGI-I и SDS.

Когнитивная дисфункция при депрессии

В ходе исследований влияния лекарственного средства на когнитивные процессы оказалось, что эффект вортиоксетину главным образом обусловлен прямым воздействием на когнитивную функцию, чем косвенным влиянием через улучшение симптомов депрессии.

Качество жизни и общее функционирование

Переносимость и безопасность

Безопасность и переносимость вортиоксетину оценивались в кратко- и долгосрочных исследованиях для доз 5-20 мг в сутки.

Вортиоксетин НЕ увеличивал частоты бессонница или сонливость по сравнению с плацебо.

В систематическом оценке потенциальных симптомов отмены не было выявлено клинически значимой разницы между вортиоксетином и плацебо по частоте и характеру симптомов отмены ни после краткосрочного (6-12 недель), ни после долгосрочного (24-64 недели) периода лечения.

В ходе клинических исследований вортиоксетину частота сообщений о нежелательных сексуальных реакции была низкой и подобной плацебо, показатели частоты сексуальной дисфункции, связанной с терапией, и общие оценки по шкале ASEX не имели клинически значимых различий с плацебо в отношении симптомов сексуальной дисфункции при применении рекомендуемой дозы вортиоксетину, но высокие дозы были связаны с численным ростом случаев дисфункции.

В ходе клинических исследований подобно плацебо вортиоксетин не влиял на массу тела, частоту сердечных сокращений и артериальное давление.

Клинически значимых изменений в оценках функции печени и почек в ходе клинических исследований не было.

Вортиоксетин ни проявлял какого-либо клинически значимого влияния на параметры ЭКГ, включая QT-, QTc-, PR- и QRS-интервалы, у пациентов с большим депрессивным расстройством. В тщательном исследовании QTc среди здоровых добровольцев при применении доз до 40 мг в сутки потенциала к увеличению QTc интервала не наблюдали.

Клинические исследования среди пациентов детского возраста не проводились, следовательно, безопасность и эффективность препарата Бринтелликс для пациентов в возрасте до 18 лет не были установлены.

Фармакокинетика. Абсорбция Вортиоксетин медленно, но хорошо всасывается после приема внутрь и пик концентрации в плазме крови достигается в течение 7-11 часов. После многократного приема 5, 10 или 20 мг в сутки наблюдалось среднее значение C max 9-33 нг / мл. Биодоступность составляет 75%. Влияние приема пищи на фармакокинетику не наблюдалось.

Распределение Средний объем распределения (V ss ) составляет 2600 л, что указывает на объемный внесосудистое распределение. Вортиоксетин сильно связывается с белками плазмы (98-99%) и связывания, как представляется, не зависит от концентрации вортиоксетину в плазме.

Метаболизм Вортиоксетин широко метаболизируется в печени, главным образом путем окисления и последующей конъюгации глюкуроновой кислотой.

In vitro изоферменты цитохрома P450 CYP2D6, CYP3A4 / 5, CYP2C19, CYP2C9, CYP2A6, CYP2C8 и CYP2B6 участвуют в метаболизме вортиоксетину. Ингибирующего или индуцирующего влияния вортиоксетину in vitro на изоферменты CYP CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 или CYP3A4 / 5 не наблюдалось. Вортиоксетин является слабым P-gp субстратом и ингибитором.

Основной метаболит вортиоксетину фармакологически неактивным.

Линейность / нелинейность Фармакокинетика линейная и не зависит от времени в диапазоне изученных доз (2,5-60 мг в сутки). Согласно периода полураспада индекс накопления составляет от 5 до 6 на основе AUC 0-24 после нескольких приемов доз от 5 до 20 мг в сутки.

Пациенты пожилого возраста

У пожилых здоровых добровольцев (в возрасте ≥ 65 лет, n = 20) влияние вортиоксетину увеличивался на 27% (C max и AUC) по сравнению с молодыми здоровыми добровольцами контрольной группы (в возрасте ≤ 45 лет) после нескольких приемов 10 мг в сутки. Коррекция дозы не требуется.

После однократного приема 10 мг вортиоксетину почечная недостаточность (по формуле Кокрофта-Голта, легкая, средняя или тяжелая, n = 8 в группе) вызвала незначительное увеличение экспозиции (до 30%) по сравнению с таковой у контрольной группе здоровых добровольцев. У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности лишь небольшая фракция вортиоксетину была потеряна во время процесса диализа (AUC и C max на 13% и 27% ниже, n = 8) после однократного приема 10 мг вортиоксетину. Коррекция дозы не требуется.

После однократного приема 10 мг вортиоксетину влияния легкой или умеренной печеночной недостаточности (Child-Pugh, критерии А и В, n = 8 в каждой группе) на фармакокинетику вортиоксетину не наблюдалось (изменения AUC составляли менее 10%). Коррекция дозы не требуется. Вортиоксетин не исследовали у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью, и следует проявлять осторожность при назначении этим пациентам.

Слабые метаболизаторы CYP2D6

В слабых метаболизаторов CYP2D6 концентрация вортиоксетину в плазме крови была примерно в два раза выше, чем в экстенсивных метаболизаторов. В присутствии мощных CYP3A4 / 2C9 ингибиторов влияние потенциально может быть выше. Коррекция дозы может потребоваться, как и для всех пациентов, в зависимости от индивидуальной реакции.

Показания

Противопоказания

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любой составляющей препарата.

Одновременное применение с неселективными ингибиторами МАО (МАО) или селективными ингибиторами МАО-А.

Применение при беременности и кормлении грудью

Способ применения и дозы

Бринтелликс принимают внутрь с пищей или без.

Начальная и поддерживающая дозы составляют 10 мг один раз в сутки.

В зависимости от индивидуальной чувствительности пациента дозу можно увеличить максимально до 20 мг в сутки или снизить минимально до 5 мг в сутки.

После устранения симптомов депрессии рекомендуется продолжать лечение не менее 6 месяцев для укрепления антидепрессивного эффекта.

Лечение Бринтелликсом можно прекратить резко, нет необходимости постепенного снижения дозы.

Специальные группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Коррекция дозы для пациентов пожилого возраста исключительно на основе возраста не требуется.

Ингибиторы цитохрома Р450

В зависимости от индивидуальной реакции пациента следует рассмотреть применение низких доз вортиоксетину, если к терапии добавляются мощные ингибиторы CYP2D6 (например бупропион, хинидин, флуоксетин, пароксетин).

Индукторы цитохрома Р450

В зависимости от индивидуальной реакции пациента следует рассмотреть коррекцию дозы вортиоксетину, если к терапии добавляется индуктор цитохрома Р450 (например рифампицин, карбамазепин, фенитоин).

Безопасность и эффективность Бринтелликсу для лечения депрессии у пациентов в возрасте до 18 лет не были установлены, следовательно, применение не рекомендуется.

Источник

Бринтелликс : инструкция по применению

Состав

Активное вещество: каждая покрытая пленочной оболочкой таблетка содержит 6,355 мг/12,71 мг/25,42 мг вортиоксетина гидробромида, что эквивалентно 5 мг/10 мг/20 мг вортиоксетина.

Ядро таблетки: маннитол, микрокристаллическая целлюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, натрия крахмалгликолят, магния стеарат.

Пленочная оболочка (таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 5 мг): гипромеллоза, макрогол 400, титана диоксид (Е 171), железа оксид красный (Е 172).

Пленочная оболочка (таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 10 мг): гипромеллоза, макрогол 400, титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е 172).

Пленочная оболочка (таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 20 мг): гипромеллоза, макрогол 400, титана диоксид (Е 171), железа оксид красный (Е 172).

Описание

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 5 мг:

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, розового цвета, миндалевидной формы, с гравировкой «ТL» на одной стороне и «5» на другой стороне.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 10 мг:

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, желтого цвета, миндалевидной формы, с гравировкой «ТL» на одной стороне и «10» на другой стороне.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 20 мг:

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, красно-коричневого цвета, миндалевидной формы, с гравировкой «ТL» на одной стороне и «20» на другой стороне.

Фармакотерапевтическая группа

Психоаналептические средства. Прочие антидепрессанты.

Предполагается, что механизм действия вортиоксетина связан с его прямым модулированием серотонинергической активности и ингибированием переносчика серотонина (5-НТ). Доклинические исследования показали, что вортиоксетин является антагонистом 5-НТз, 5-НТ7 и 5-НТ1D рецепторов, частичным агонистом в отношении 5-HT1B рецепторов, агонистом в отношении 5-НТ1А рецепторов и ингибитором 5-НТ транспортера, модулируя тем самым нейротрансмиссию в нескольких системах, прежде всего, серотонинергическую, и, вероятно, также и норадренергическую, дофаминергическую, нейротрансмиссию, опосредованную гистамином, ацетилхолином, ГАМК и глутаматом. Такая мультимодальная активность лежит в основе антидепрессивных и анксиолитических свойств вортиоксетина, а также определяет улучшение когнитивных функций, обучения и памяти, наблюдаемые в исследованиях на животных. Однако поскольку вклад индивидуальных объектов в наблюдаемый фармакодинамический профиль вортиоксетина остается неясным, экстраполяция приведенных доклинических данных на человека должна осуществляться с осторожностью.

В двух исследованиях с использованием позитронной эмиссионной томографии (ПЭТ) у людей с целью количественного определения степени занятости переносчиков 5-НТ (с использованием лигандов 11C-MADAM или 11C-DASB) при приеме различных доз вортиоксетина получены следующие данные: среднее количество переносчиков 5-НТ в серотонинергических нейронах ядер шва в мозге, связанных с вортиоксетином, составляло 50% при приеме 5 мг/сут., 65% при приеме 10 мг/сут. и повышалось до 80% при увеличении дозы до 20 мг/cyт.

Клиническая эффективность и безопасность

Эффективность и безопасность вортиоксетина изучались в ряде клинических исследований, включавших более 6700 пациентов, из которых более 3700 принимали вортиоксетин в краткосрочных (≤12 недель) исследованиях при тяжелом депрессивном расстройстве. Двенадцать двойных слепых, плацебо- контролируемых, 6/8 недельных исследований с фиксированными дозами были проведены с целью определения краткосрочной эффективности вортиоксетина при тяжелом депрессивном расстройстве у взрослых пациентов (включая пожилых пациентов). Эффективность вортиоксетина была продемонстрирована, по крайней мере, в группе с применением одной дозы, в 9 из 12 испытаний, где было показано изменение минимально на 2 балла в сравнении с плацебо по шкалам оценки депрессии Монтгомери-Асберг (MADRS) и Гамильтона (НАМ-D24). Это клинически подтверждалось количеством пациентов, ответивших на терапию и достигших ремиссии, а также улучшением по шкале общего клинического впечатления (CGI-I). Эффективность вортиоксетина возрастала при повышении дозы.

Показания к применению

Лекарственное средство Бринтелликс показано для лечения депрессивных эпизодов у взрослых.

Источник

БРИНТЕЛЛИКС

Лекарственная форма: ТАБ П/О

Производители

Инструкция по применению

Состав

Описание

5 мг: таблетки миндалевидной формы, покрытые пленочной оболочкой розового цвета, с тиснением «TL» на одной стороне и «5» на другой.

10 мг: таблетки миндалевидной формы, покрытые пленочной оболочкой светло-желтого цвета, с тиснением «TL» на одной стороне и «10» на другой.

15 мг: таблетки миндалевидной формы, покрытые пленочной оболочкой светло-оранжевого цвета, с тиснением «TL» на одной стороне и «15» на другой.

20 мг: таблетки миндалевидной формы, покрытые пленочной оболочкой коричневато-красного цвета, с тиснением «TL» на одной стороне и «20» на другой.

Фармакотерапевтическая группа

Фармакодинамика

Механизм действия вортиоксетина, по-видимому, связан с его прямой модулирующей серотонинергической активностью и ингибированием белка- переносчика серотонина. Доклинические исследования показывают, что вортиоксетин выступает в роли антагониста 5-НТ₃, 5-НТ₇ и 5-_HT1D рецепторов, частичного агониста 5-НТ_1В рецепторов и полного агониста 5-НТ_1А рецепторов, а также ингибирует 5-НТ транспортер, модулируя тем самым нейротрансмиссию в нескольких системах, прежде всего, серотонинергическую, но, вероятно, также и норадренергическую, дофаминергическую, нейротрансмиссию, опосредованную гистамином, ацетилхолином, ГАМК и глутаматом. Такая мультимодальная фармакологическая активность, по-видимому, лежит в основе антидепрессивных и анксиолитических свойств вортиоксетина, а также определяет улучшение когнитивных функций, обучения и памяти, наблюдаемые в исследованиях на животных. Однако, поскольку индивидуальный вклад каждой фармакологической мишени в наблюдаемый фармакодинамический профиль вортиоксетина остается неясным, экстраполяция приведенных доклинических данных на человека должна осуществляться с осторожностью.

В двух исследованиях с использованием позитронной эмиссионной томографии (ПЭТ) у людей с целью количественного определения степени занятости переносчиков 5-НТ (с использованием лигандов 11 C-MADAM или 11 C-DASB), при различном уровне дозирования вортиоксетина, получены следующие данные: среднее количество переносчиков 5-НТ, связанных с вортиоксетином, составляло примерно 50% на дозе 5 мг/сут, 65% на дозе 10 мг/сут и повышалось до 80% при увеличении дозы до 20 мг/сут.

Клиническая эффективность и безопасность

Ингибиторы цитохрома Р450

В зависимости от индивидуальной реакции пациента может потребоваться снижение дозы Бринтелликса в случае присоединения терапии сильными ингибиторами изофермента CYP2D6 (например, бупропионом, хинидином, флуоксетином, пароксетином) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Индукторы цитохрома Р450

В зависимости от индивидуальной реакции пациента может потребоваться коррекция дозы Бринтелликса в случае присоединения терапии индукторами цитохрома Р450 широкого спектра (например, рифампицином, карбамазепином, фенитоином) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Дети и подростки (младше 18 лет)

Безопасность и эффективность препарата Бринтелликс у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлена. Данных по этой группе пациентов нет (см. раздел «Особые указания»).

Бринтелликс предназначен для приема внутрь. Покрытые пленочной оболочкой таблетки можно принимать вне зависимости от приема пищи.

Побочные эффекты

Сводная характеристика профиля безопасности

Наиболее частой нежелательной реакцией была тошнота. Нежелательные реакции обычно были слабо или умеренно выраженными и отмечались лишь на протяжении первых двух недель лечения. Нежелательные реакции обычно носили временный характер и, в общем, не являлись причиной отмены препарата. Нежелательные побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта, такие как тошнота, чаще наблюдались у женщин, чем у мужчин.

Список нежелательных реакций в виде таблицы

Нежелательные реакции, перечисленные ниже, распределены по частоте следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до Телефонная справочная 8-800-600-22-09

Источник

Бринтелликс побочные эффекты в первые дни

Вортиоксетин (Lu AA21004, торговое наименование Бринтелликс) – атипичный антидепрессант (серотониновый модулятор и стимулятор), разработанный компанией Lundbeck в партнерстве с Takeda. Европейским колледжем нейропсихофармакологии (ECNP) предложена классификация психофармакологических агентов, согласно которой вортиоксетин относится к новому классу антидепрессантов мультимодального действия. Под «модальностью» понимают «класс» фармакологических мишеней на которые воздействует фармакологический агент. Для антидепрессантов это три классических модальности: ингибирование обратного захват амоноаминов, прямая рецепторная активность и ингибирование катаболизма моноаминов. Вортиоксетин ингибирует обратный захват серотонина и непосредственно связывается с несколькими подтипами серотониновых рецепторов. Предполагается, что следствием такого механизма действия является повышение эффективности, улучшение переносимости и ускорение наступления терапевтических эффектов.

Вортиоксетин одобрен для лечения депрессивного расстройства в США, Канаде, Евросоюзе, Российской Федерации и других странах.

Клиническими особенностями вортиоксетина являются:

Фармакология

Фармакодинамический профиль in vitro

Ингибирует переносчик серотонина (SERT). Не имеет клинически значимого сродства к переносчику норадреналина (NET, Ki = 113 нМ) и дофамина (DAT, Ki > 1000 нМ).

Является полным агонистом 5-HT1A рецепторов, частичным агонистом (с низкой эффективностью агонизма, Emax) 5-HT1B рецепторов и антагонистом 5-HT1D, 5-HT3 и 5-HT7 рецепторов.

Следует заметить, что, согласно современным представлениям, клиническая «ценность» прямых агонистов 5-HT_1A рецепторов непосредственно определяется величиной их внутренней активности (эффективности агонизма). Довольно низкая антидепрессивная и прокогнитивная активность таких частичных 5-HT_1A-агонистов, как буспирон и тандоспирон, связана с тем, что эффективность агонизма (Emax) буспирона составляет 30% от таковой серотонина, а тандоспирона – 55-85%. Таким образом, наибольшим терапевтическим потенциалом обладают лишь агенты с эффективностью агонизма близкой (полные и почти-полные агонисты), либо превышающей таковую серотонина (суперагонисты) в отношении постсинаптических 5-HT_1A рецепторов. Вортиоксетин является почти-полным агонистом (E_max = 96%) постсинаптических 5-HT1A рецепторов.

Фармакокинетика у человека

Абсолютная биодоступность при приеме внутрь – 75%

Связь с белками крови – 99%

Метаболиты не активны. Метаболизируется, главным образом, посредством изоферментов системы цитохрома P450 семейством: CYP2D6, а также CYP3A4/5, CYP2C9, CYP2C19, CYP2A6, CYP2C8 и CYP2B6.

Ингибиторы CYP2D6 (например, бупропион), повышают плазменную концентрацию вортиоксетина, в связи с чем может потребоваться коррекция дозы вортиоксетина.

Предполагаемый механизм действия in vivo

5-HT₁ – тормозные рецепторы (вызывают гиперполяризацию мембраны и торможение нейрона), то есть снижают вероятность возникновения потенциала действия.

5-HT₃ и 5-HT₇ – возбуждающие рецепторы (вызывают деполяризацию мембраны и повышают вероятность возникновения потенциала действия).

В соответствии с гипотезой, что прямая модуляция активности рецепторов, регулирующих нейронные системы отрицательной обратной связи, может повышать высвобождение нейротрансмиттера, однократная доза вортиоксетина вызывает вдвое более выраженное повышение уровня внеклеточного серотонина в гиппокампе, по сравнению с эквивалентной (по оккупированности SERT) дозой СИОЗС. Один из механизмов такого эффекта связывают с антагонизмом в отношении 5-HT₃ и 5-HT₇ рецепторов, поскольку добавление к СИОЗС селективных антагонистов 5-HT₃ или 5-HT₇ рецептора дополнительно повышает внеклеточный уровень серотонина.

Постсинаптические 5-HT_1A, также как 5-HT₃ и 5-HT₇ рецепторы располагаются на ГАМКергических интернейронах в префронтальной коре и гиппокампе. Считается, что стимуляция 5-HT_1A, равно как и блокада 5-HT₃ и 5-HT₇ рецепторов данной локализации, снижает тормозное влияние ГАМКергических интернейронов (дезингибирует) на пирамидные глутаматергические нейроны, посылающие нисходящие эфференты, заканчивающиеся возбуждающими синапсами на телах дофаминергических нейронов вентральной области покрышки (VTA) и норадренергических нейронов LC. Таким образом, уровень дофамина и норадреналина в префронтальной коре и вентральном гиппокампе возрастает за счет повышения биоэлектрической активности восходящих катехоламинергических структур вследствие дезингибирования корковых пирамидных нейронов.

5-HT_1B и 5-HT_1D рецепторы, в частности, локализуются на пресинаптической мембране моноаминергических нейронов. Антагонизм вортиоксетина в отношении данных рецепторов может также вносить вклад в повышение синаптического уровня всех трех моноаминов в области проекций нейронов DRN, VTA и LC.

Механизм повышения уровня ацетилхолина и гистамина в префронтальной коре и гиппокампе пока изучен недостаточно.

Эффекты в доклинике

Исследования ЭЭГ показали большие различия эффектов вортиоксетина и СИОЗС(Н) на биоэлектрическую активность коры головного мозга. В отличие от эсциталопрама и дулоксетина, вортиоксетин дозозависимо повышал уровень бодрствования, как и флесиноксан, дулоксетин и ондансетрон, но не эсциталопрам. Количественный спектральный анализ ЭЭГ показал, что вортиоксетин повышает мощность θ (4–8 Hz), α (8–12 Hz) и γ (30–50 Hz) осцилляций во фронтальной коре. Дулоксетин же не влиял на θ- и γ-ритм, но снижал мощность α-ритма, а эсциталопрам не вызывал никаких изменений. Ондансетрон (селективный антагонист 5-НТ3 рецптора) и селективный 5-НТ7-антагонист SB-269970 (≈31–35% occupancy) повышал мощность θ-ритма. Флесиноксан (≈41% occupancy) повышал мощность θ- и γ-ритма. Таким образом, вортиоксетин отличается от эсциталопрама и дулоксетина тем, что усиливает амплитуду θ-, α- и γ-осцилляций в коре лобных долей головного мозга. Следствием этого, вероятно, и является активация корковых сетей отвечающих за когнитивные функции.

Клинические исследования эффективности

Большое депрессивное расстройство

В 12-недельном исследовании у пациентов, с недостаточной эффективностью предшествующей монотерапии СИОЗС и СИОЗСН, вортиоксетин сравнивался с агомелатином (NCT01488071). При этом производили одномоментное переключение с СИОЗС(Н) на вортиоксетин или агомелатин. По первичным параметрам эффективности вортиоксетин превосходил агомелатин на 2,2 пункта по шкале MADRS (p 25).

Другие исследуемые показания

Синдром дефицита внимания и гиперактивности у взрослых

Вортиоксетин в двух дозовых группах (10 мг и 20 мг) исследуется в краткосрочном 12-недельном плацебо-контролируемом КИ II фазы NCT02327013.

Первичная конечная точка: изменение балла по шкале AISRS [ADHD Investigator Symptom Rating Scale], для оценки невнимательности и гиперактивности-импульсивности.

Негативные симптомы шизофрении (в дополнение к антипсихотику)

Плацебо-контролируемое 16-недельное исследование IV фазы по оценке эффективности дополнительной терапии вортиоксетином в отношении негативных и когнитивных симптомов шизофрении NCT02357797. В исследование включаются пациенты без позитивных психотических симптомов, стабильные в течение, по крайней мере, трех месяцев, антипсихотическая терапия которых не менялась в течение, по крайней мере, четырех недель, без сопутствующих депрессивных и экстрапирамидных симптомов.

Дополнительная стратификация пациентов производится в зависимости от длительности заболевания на момент включения в исследование (до 5 лет или более) с целью определения влияния продолжительности заболевания на выраженность клинического ответа на вортиоксетин. Целевая суточная доза вортиоксетина составляет 20 мг.

Первичная конечная точка: изменение балла по шкале NSA-16 [Negative Symptom Assessment Scale].

Вторичная конечная точка: изменение балла по MCCB [MATRICS Consensus Cognitive Battery].

Безопасность и переносимость

Наиболее частой нежелательной побочной реакцией, наблюдавшейся в ходе клинических исследований, была тошнота. Нежелательные реакции были легкой и умеренной степени тяжести и наблюдались в течение первых двух недель терапии. Реакции, обычно, были преходящими и не требовали отмены препарата. Реакции со стороны органов пищеварения чаще наблюдались у пациентов женского пола.

Отдельные случаи развития серотонинового синдрома наблюдались при применении в монотерапии СИОЗС, СИОЗСН и других серотонинергических антидепрессантов, включая вортиоксетин. Известно, что применение серотонинергических антидепрессантов в комбинации с другими серотонинергическими препаратами повышает риск развития серотонинового синдрома. Таким образом, следует по возможности избегать одновременного применения вортиоксетина в комбинации с триптофаном, 5-гидрокситриптофаном, триптанами, трициклическими антидепрессантами, фентанилом, трамадолом, литием, буспироном и экстрактом зверобоя.

Риска удлинения интервала QTc у здоровых добровольцев при применении вортиоксетина в дозе 40 мг в сутки обнаружено не было.

Сексуальная дисфункция

Определение частоты развития сексуальной дисфункции (снижение либидо, интенсивности сексуального возбуждения, задержка эякуляции, аноргазмия, снижение интенсивности оргазма, эректильная дисфункция и др.), возникающей на фоне применения СИОЗС(Н) [TESD, treatment-emergent sexual dysfunction], на основании спонтанных сообщений пациентов, не является объективным методом оценки, ввиду интимности жалоб. TESD обычно не декларируется пациентами спонтанно, но зачастую является главной причиной отказа от продолжения приема антидепрессанта, особенно среди молодых пациентов.

В исследованиях вортиоксетина использовалась Аризонская шкала сексуального опыта (ASEX). TESD определялась как сексуальная дисфункция отсутствующая до начала введения препарата (общий балл по шкале ASEX ≥19, при том, что по каждому индивидуальному пункту – не менее 5), но отмечающаяся хотя бы на двух последовательных визитах исследования. Совокупный анализ 7 краткосрочных исследований вортиоксетина показал, что общая частота TESD (без учета дозовых групп) значимо не отличилась от плацебо (37% vs 32%), в то же время, в группе дулоксетина (60 мг/сут) она составляла 48,2%. С учетом же дозовых групп пациентов наблюдалась зависимость частоты от дозы. В группе вортиоксетина 5 мг/сут, частота TESD была значимо ниже, чем в группе плацебо и составляла 25,7%. В группе вортиоксетина 10 мг/сут, была схожей с плацебо – 35,3%. В группе вортиоксетина 20 мг/сут – 46,1%.

Исследование переключения пациентов с TESD, находящихся в ремиссии на фоне приема СИОЗС, на вортиоксетин или эсциталопрам показало выраженное улучшение качества сексуального функционирования по большинству параметров (по шкале CSFQ-14) на протяжении всех трех фаз интимной близости, при переключении на вортиоксетин в сравнении с эсциталопрамом.

Одним из возможных объяснений отсутствия значимого отрицательного влияния вортиоксетина на качество сексуального функционирования, могут служить данные доклинических исследований. Было показано, что добавление эффективного агониста 5-HT1A рецепторов устраняет вызванные введением СИОЗС нарушения сексуального поведения у животных. Таким образом, дополнительная стимуляция 5-HT1A рецепторов, в условиях повышенного уровня серотонина, может снижать его негативное влияние на сексуальные функции.

Нарушения сна

Показано, что 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT3 и 5-HT7 рецепторы играют важную роль в регуляции сна. Так, стимуляция 5-HT1A рецепторов способствует повышению уровня бодрствования. Кроме того, стимуляция 5-HT1Aи блокада 5-HT7 рецепторов укорачивает REM-фазу сна.

В исследованиях на животных показано, что введение селективного антагониста 5-HT7 рецепторов предотвращает возникновение СИОЗС-индуцированных микропробуждений (non-REM или REM-сон, прерываемый короткими 10-секундными эпохами бодрствования) – эквивалента, наблюдаемой в клинике, фрагментации сна при применении СИОЗС. Полисомнографическое исследование вортиоксетина обнаружило супрессию REM-сна у здоровых добровольцев. В сравнении с пароксетином, при одном и том же уровне оккупированности SERT, вортиоксетин в значительно меньшей степени влияет на REM-сон.

Синдром отмены

Симптомы, возникающие в результате одномоментной отмены вортиоксетина, исследовались в рамках трех краткосрочных клинических исследований эффективности и были схожими по частоте и выраженности с плацебо. По крайней мере, отчасти, это можно объяснить длительным периодом полувыведения вортиоксетина (57 ч). Возможна одномоментная отмена вортиоксетина. Тем не менее, в случае длительного применения вортиоксетина в суточной дозе 15 и 20 мг, рекомендовано снижать его дозу до 10 мг/сут за неделю до полной отмены

Режим дозирования

Лечение начинают в суточной дозе 10 мг. Диапазон рекомендованных терапевтических доз 5 – 20 мг в сутки.

Препарат принимают один раз в день вне зависимости от приема пищи.

Противопоказания

Лекарственное взаимодействие

Детский возраст

Клинические исследования среди пациентов детского возраста не проводились, безопасность и эффективность вортиоксетина для пациентов в возрасте до 18 лет не установлены.

Планируется два сравнительных (с флуоксетином) плацебо-контролируемых клинических исследования III фазы вортиоксетина у детей в двух возрастных группах: 7 — 11 лет и 12 — 17 лет.

Источник