Чем вреден диклофенак мнение врачей
Как защитить желудок от НПВП — советы эксперта
Что вы делаете, когда болит голова, поднялась высокая температура или беспокоит боль в суставах? 90% опрошенных ответят: «Пью таблетку».
«Волшебные» пилюли
Существует группа препаратов, под общим названием нестероидные противовоспалительные (НПВП), которые мы все хотя бы раз в жизни, а многие регулярно, принимали. Это препараты, обладающие обезболивающим противовоспалительным и / или жаропонижающим действием. В качестве примера можно назвать Аспирин, Нурофен, Найс, Кетанов, Кетопрофен и прочие. Учитывая «волшебные эффекты» от их действия — снятие воспаления, боли и жара, — их назначают практически все, всем и всегда. Назначают травматологи, ревматологи, терапевты, лоры, стоматологи. Плюс, их можно совершенно свободно приобрести в любой аптеке. Но, наряду с «волшебными свойствами» эти лекарства обладают рядом побочных действий, которые можно разделить на 2 группы: кардиориски и гастро риски. Собственно о гастрорисках и пойдёт речь в данной статье.
НПВП-гастропатия
В научной литературе эта проблема называется «НПВП-гастропатия». Впервые термин был предложен в 1986 году для разграничения специфического поражения слизистой оболочки желудка, возникающего при длительном употреблении НПВП, от классической язвенной болезни.
Отличие НПВП-гастропатии от язвенной болезни можно проследить и по зоне поражения. Чаще всего язвы можно увидеть в желудке, а не в кишке. Плюс, изменения встречаются чаще у пожилых, а не у молодых людей.
Немного цифр
Немного статистики. В Великобритании назначается около 24 млн. НПВС в год. 70% лиц старше 70 лет принимают НПВС 1 раз в неделю, а 34% ежедневно. В США продается НПВС на сумму до 6 млрд. в год. Как следствие, риск развития желудочно-кишечных кровотечений (ЖКК) возрастает прободения — в 6 раз, риск смерти от осложнений до 8 раз. До всех случаев острых ЖКК связаны с НПВС.
Проблема эта актуальна и в нашей стране, к примеру по данным Научного Центра сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н. Бакулева из 240 больных, ежедневно принимающих аспирин даже в малых дозах, на гастроскопии поражения желудка и 12 п.к выявлены у 30% (из них язвы — у 23,6%, эрозии — у 76,4%). Аналогичная картина у коллег из ВНИИ ревматологии РАМН — у 2126 пациентов, принимающих НПВС без «прикрытия» (защиты) желудка, эрозии и язвы гастродуоденальной зоны найдены в 33,8% случаев. Это очень впечатляющие и драматические цифры осложнений от приема НПВС, учитывая количество употребляющих эти препараты людей в развитых странах.
Как это работает?
Как же действуют эти препараты в наших желудках? Всё очень просто, негативное воздействие реализуется за счёт дисбаланса защитных и агрессивных сил. У нас в желудке существует ряд защитных механизмов, позволяющих противостоять натиску агрессоров. Среди последних:
Защищается желудок за счет мощного слоя слизи и бикарбонатов, которые нейтрализуют кислоту, адекватного кровоснабжения, способности очень быстро регенерировать. Когда мы используем НПВС препараты, баланс сил изменяется в сторону агрессивных механизмов и происходит поражение слизистого и подслизистого слоя желудка и кишки.
Диагностика
Для диагностики подобных изменений используется гастроскопия, являющаяся «золотым стандартом». Интересный факт, дело в том, что порядка 40% больных с эрозивно-язвенными изменениями, принимающих эти препараты длительно (более 6 недель) не ощущают никакого дискомфорта или неприятных, болезненных ощущений. Проблемы с желудком диагностируются лишь при походе к другим врачам, а не к гастроэнтерологу. И, наоборот, у 40% пациентов, на фоне жалоб, которые они предъявляют, ничего не находят.
Что же делать в таком случае?!
Алгоритм действий для пациентов, не имеющих проблем с желудком, и тех, у кого в анамнезе была язвенная болезнь или эрозивные изменения, различен. Для первой группы, при назначении нестероидных противовоспалительных препаратов более, чем на 5 дней, обязательно назначение препаратов из группы ингибиторов протонной помпы (ИПП). Таких как, омепразол, пантопразол, рабепразол и т. д. (на весь курс приема). Для второй группы, любые назначения из группы НПВС, независимо от срока приёма, требуют параллельного назначения ингибиторов протонной помпы. Так же обязателен прием ИПП пациентам, принимающих длительно аспирин.
Мифы, с которыми мы сталкиваемся в ежедневной практике
Миф 1. Использование НПВС препаратов в виде свечей является менее агрессивным для желудка, нежели приём таблеток
Это 100% миф. Патогенное, разрушительное действие лекарства реализуется через кровь, доставляющую его по сосудам в желудок.
Миф 2. В качестве «гастропротекторов» можно использовать лекарства из группы антацидов — Ренни, Маалокс, Фосфалюгель и H2-блокаторы (Ранитидин и Фамотидин)
В данном случае они не эффективны.
Миф 3. Принимать ингибиторы протонной помпы можно нерегулярно
Дело в том, что если пожилому человеку назначили на всю жизнь противовоспалительный препарат, абсолютно бессмысленно назначать гастропротекцию на месяц. В подобных случаях лекарства должны приниматься строго параллельно.
Миф 4. В качестве «гастропротекторов» могут выступать пищевые продукты (кисели и пр.)
Этот миф, как абсолютно фантастический, мы оставим без комментариев.
Как выбрать лекарство
На самом деле, самым важным моментом является то, какие именно лекарства мы принимаем. На рисунке можно увидеть шкалу агрессивности различных препаратов из группы НПВС по отношению к желудку.
Самыми агрессивными препаратами являются Аспирин, Кеторолак, Пироксикам, Индометацин. По возможности рекомендуется использовать селективные препараты, которые обладают минимальными гастро-рисками. Их применение всегда более желательно, к ним относится Целекоксиб и Рофекоксиб. Но несмотря на их относительную безопасность, назначать их должен строго по показаниям лечащий доктор, не забывайте об этом.
Про Helicobacter pylori
Еще одним очень важным компонентом профилактики осложнений, является диагностика инфекции Helicobacter pylori у пациента планирующего длительно принимать НПВС (особенно аcпирин). Наличие бактерии увеличивает риски эрозивно-язвенных поражений ЖКТ и кровотечения в При её выявлении должна в обязательном порядке проводится эрадикация (уничтожение этой бактерии).
Резюме
Итак делаем выводы:
Повышенная опасность диклофенака: истина или черный пиар?
Частота побочных эффектов среди пациентов, использующих обезболивающий препарат Диклофенак, на 50% выше по сравнению с пользователями других болеутоляющих препаратов. К такому выводу пришла объединенная группа датских ученых, которые провели метаанализ побочных явлений НПВП. Результат исследования, проведенного в Дании, не вызывал бы сомнений, если бы работа не финансировалась конкурентами компании-производителя лекарства.
В настоящее время Диклофенак является наиболее часто используемым НПВС. Возможность его негативных побочных воздействий на сердечно-сосудистую систему никогда не подвергалась специальным исследованиям. Тем не менее в Дании был проведен ряд когортных изысканий, которые и легли в основу данного метаанализа. Его финансирование проводилось фондами двух фармацевтических компаний — Lundbeck, специализирующейся на производстве препаратов для лечения расстройств центральной нервной системы, и компании Novo Nordisk. Обе фирмы могут быть крайне заинтересованными в негативных выводах данного исследования.
Хотя ученые утверждают, что источники финансирования никак не повлияли на результаты метаанализа, выводы о побочных исследованиях диклофенака в сравнении с другими НПВП оказались столь угрожающими, что наводят на мысль о негласном заказе на результат. В частности, учёные утверждают, что пациенты, использующие диклофенак, на 50% чаще, чем пациенты, потребляющие другие НПВП, страдают неблагоприятными сердечно-сосудистыми явлениями. Согласно результатам исследования риск фибрилляции предсердий возрастает в 1,2 раза, риск ишемического инсульта — в 1,6 раза, риск сердечной недостаточности — в 1,7 раза, риск инфаркта миокарда —в 1,9 раза. Общая смертность от сердечно-сосудистых катастроф, согласно заявлению авторов, увеличивается в 1,7 раза.
Кроме того, по словам ученых, применение диклофенака в течение месяца значительно увеличивает риск кровотечений в верхних отделах желудочно-кишечного тракта. По сравнению с группой, применяющей другие НПВП, риск возрастает в 2,5 раза, а в сравнении с контрольной группой, не применяющей препараты — в 4,5 раза.
Ученые объясняют свои результаты коротким периодом полураспада лекарств —1-2 часа после приёма. Для эффективного обезболивания препарат назначается в дозе, значительно превышающей необходимый объём. По мере падения концентрации, лекарство продолжает ингибировать определенные виды ферментов, что способствует тромбозу, вызывающему патологию сердечно-сосудистой системы.
Итогом метаанализа стало ожидаемое заявление, что Диклофенак следует исключить из аптечных продаж, а при необходимости применения — информировать пациента о потенциальных рисках. Разумеется, чаще всего неблагоприятные последствия применения диклофенака были отмечены у пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском, однако, по словам ученых, побочный эффект диклофенака настолько силен, что проявляется в течение месяца после прекращения его приема, а также при потреблении низких доз лекарства. Таким образом, исследование декларировало угрозу побочных действий препарата в любых дозах, исключив возможность «безопасного уровня».
Подобная работа, уже по факту своего существования, скорее всего станет причиной значительного падения продаж диклофенака и, как следствие, увеличения оборота лекарств конкурирующих фармпроизводителей. Никаких указаний на предвзятость исследования не существует, однако источники финансирования наводят на мысль о продуманной антирекламе, которая вполне способна лишить диклофенак статуса «наиболее часто используемого НПВС».
Чем вреден диклофенак мнение врачей
Диагностика поражения печени, вызываемого нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП), нередко вызывает затруднения, поскольку на легкое гепатотоксическое действие обычно не обращают внимания, а выраженные нарушения функции печени, как правило, связывают с другими факторами.
В качестве примера приводим историю болезни больной Г. 21 года, у которой 17.06.01 на фоне полного здоровья появилась боль в межфаланговом суставе 1-го пальца правой кисти, прошедшая самостоятельно. После двухнедельного активного отдыха (загорала) в Алуште одновременно с возобновлением боли в этом же суставе заболели лучезапястные и коленные суставы. С 5.08.01 присоединилась лихорадка с подъемами температуры дo 38–39 ‡С, сопровождавшаяся ознобами, выраженной потливостью. Была обследована в поликлинике по месту жительства; анализ крови: гемоглобин – 124 г/л, лейкоциты – 15,6 і 109/л, СОЭ 55 мм/ч, С-реактивный белок (СРБ) положительный; функциональные пробы печени и почек не изменены. Диагностирован ревматоидный артрит и назначены НПВП (кетопрофен, затем диклофенак). Заметного улучшения не было, поэтому больная была госпитализирована в ревматологическое отделение одной из городских больниц, где продолжила лечение диклофенаком по 150 мг/сут. Спустя три недели появились гастралгии, иктеричность склер, желтушность кожных покровов, сонливость. Уровень общего билирубина в 6 раз превысил верхнюю границу нормы, аспарагиновой трансаминазы (АсАТ) – в 3,5 раза. С подозрением на острый гепатит была переведена в инфекционную больницу, где диклофенак отменили, однако маркеры гепатита В, С, А не были обнаружены, посев крови на стерильность роста не дал. Сохранялись подъемы температуры до 38–39 ‡С с ознобами и потливостью. В анализе крови: гемоглобин – 93 г/л, лейкоциты – 16,7 і 109/л, тромбоциты – 356 і 109/л, СОЭ – 51 мм/ч. Показатели общего и прямого билирубина в 4 раза, а АсАТ и аланиновой трансаминазы (АлАТ) в 20 раз превышали верхнюю границу нормы. С 11.10.01 на коже туловища, рук и ног появились единичные папулезно-везикулярные высыпания. Для дальнейшего обследования переведена в терапевтическую клинику, где при поступлении предъявляла жалобы на боли в суставах рук и ног с резким ограничением подвижности в них, ознобы, выраженную слабость. Рост – 163 см, вес – 43 кг.
При осмотре отмечена иктеричность склер, желтушность кожных покровов, везикулезно-папулезная сыпь на коже рук, ног, туловища. Периферических отеков нет. Припухлость проксимальных межфаланговых суставов пальцев кистей, лучезапястных, коленных суставов, резкое ограничение подвижности в крупных суставах. Тоны сердца звучные, ритм правильный. Частота сердечных сокращений – 120 в минуту, артериальное давление – 120/80 мм рт. ст. В легких дыхание везикулярное, хрипов нет. Пальпируется безболезненая печень, край которой выступает на 3 см из-под реберной дуги. Селезенка и почки не пальпируются. Подъемы температуры до 38–39 ‡С с ознобами. Со второго дня пребывания в клинике больной был назначен преднизолон в дозе 30 мг/сут, что привело к уменьшению суставного синдрома и снижению температуры. С целью уточнения диагноза проведены дополнительные обследования: маркеры гепатита В и С не выявлены, РНК вируса гепатита А, Д, С не обнаружены. При многократных посевах крови на стерильность роста флоры не обнаружено. Ультразвуковое исследование брюшной полости – правая доля печени больше нормы (152 мм), левая доля увеличена в длину и выступает из-под реберной дуги на 50 мм. Селезенка не увеличена. В анализе крови: гемоглобин – 108 г/л, эритроциты – 3,35 і 1012/л, СОЭ – 20 мм/ч. Анализ мочи: уд. вес – 1025, белок – 0,08 г/л, лейкоциты – 1–3, эритроциты – 0–1. Общий белок – 8,8 г/л, альбумины – 3,4 г/л, общий билирубин – 2,7 мг/дл, прямой билирубин – 2,1 мг/дл, АлАТ – 320 МЕ/л, АсАТ – 84,4 МЕ/л, g-ГТП – 193,6 МЕ/л, СРБ – 2,45 мг/л, антинуклеарный фактор и LE-клетки не обнаружены.
Для уточнения характера патологии проведена биопсия печени: в гистологических препаратах фрагменты ткани печени; 4 портальных тракта небольшого размера; в III зоне ацинуса определены очаги средне- и крупнокапельной жировой дистрофии гепатоцитов, выраженный холестаз, некроз гепатоцитов с лимфоцитарно-макрофагальной инфильтрацией и примесью значительного количества эозинофильных лейкоцитов с единичными плазматическими клетками; в одном из фрагментов в III зоне ацинуса наряду с холестазом определены мелкие очажки пролиферации купферовских клеток и фибробластов. В других зонах ацинуса отдельные гепатоциты некротизированы с очаговой лимфо-макрофагальной реакцией. В портальных трактах скудная инфильтрация с примесью эозинофилов. Заключение: токсическое поражение печени с холестазом, протекающее по типу острого гепатита, вероятно лекарственной этиологии.
Биопсия печени осложнилась паренхиматозным кровотечением с падением уровня гемоглобина до 75 г/л, эритроцитов – до 2,71 і 1012/л, для остановки которого потребовался перевод в хирургическое отделение с проведением лапоратомии. Во время операции отмечена повышенная диффузная кровоточивость тканей, генез которой остался неясным (обсуждалась возможность присоединения ДВС-синдрома [диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови], тромбоцитопатии потребления). Обнаружены тромбоцитопения, снижение функции тромбоцитов и высокие титры антител к тромбоцитам.
На фоне лечения преднизолоном в дозе 30 мг/сут проведена массивная инфузионная терапия (2 литра одногруппной эритромассы, 4 литра одногруппной плазмы, 5 доз тромбоконцентрата, 5 доз криопреципитата).
В связи с развившимся двусторонним гидротораксом проведены плевральные пункции с эвакуацией жидкости.
При ультразвуковом контрольном исследовании брюшной полости обнаружена гематома в подпеченочном пространстве размером 4,5 і 3 см неоднородной структуры.
Выписана с диагнозом: ревматоидный артрит типа Стилла–Шофара с системными проявлениями (поражение суставов, лихорадочная реакция, поражение серозных оболочек [плеврит], поражение системы крови [анемия, аутоиммунная тромбоцитопения и тромбоцитопатия]). Острый токсико-аллергический гепатит (лекарственный – непереносимость диклофенака) тяжелого течения. Состояние после паренхиматозного кровотечения, осложнившего биопсию печени, с развитием ДВС, массивной кровезаместительной терапии.
В дальнейшем пациентка переведена на метилпреднизолон, состояние улучшилось; в 2002 г. к терапии добавлен Плаквенил (гидроксихлорохин) по 200 мг/сут, постепенно доза метилпреднизолона уменьшена до 6 мг/сут, а с апреля 2003 г. – до 2 мг/сут. В августе усилились боли в суставах и появилась припухлость локтевых, голеностопных и правого коленного суставов. Анализ крови от 13.08.03: гемоглобин – 116 г/л, лейкоциты – 10,3 і 109/л, СОЭ – 4 мм/ч, общий белок – 90 г/л, альбумин – 35,2 г/л, билирубин общий – 15,0 мкмоль/л, прямой билирубин – 2,3 мкмоль/л, АлАТ – 10,8 МЕ/л, АсАТ – 22,0 МЕ/л. С 20.08.03 доза метилпреднизолона увеличена до 6 мг/сут и добавлен нимесулид по 200 мг/сут (в два приема). В анализе крови от 28.08.03: АлАТ – 75 МЕ/мл (превышение верхней границы нормы в 2,5 раза), АсАТ – 27 МЕ/мл, общий билирубин – 6 мкмоль/л, прямой билирубин – 2,6 мкмоль/л.
В анализе крови от 29.09.03: АлАТ – 117 МЕ/мл (почти в 4 раза выше верхней границы нормы). Нимесулид отменен; продолжено лечение метилпреднизолоном по 6 мг/сут и Плаквенилом по 200 мг/сут.
В анализе крови от 15.12.03: АлАТ – 35 МЕ/л, АсАТ – 15 МЕ/мл, общий билирубин – 12 мкмоль/л, прямой билирубин – 2,7 мкмоль/л, общий белок – 85 г/л, альбумин – 38,3 г/л. Продолжена терапия Плаквенилом 200 мг/сут и метилпреднизолоном 6 мг/сут.
Таком образом, у больной вначале развился диклофенаковый острый гепатит, диагностика которого вызвала определенные затруднения, назначение в последующем нимесулида также сопровождалось нарушением функции печени.
Диклофенак – натриевая соль 2-[2,6-дихлорфенил-амино]-фенилуксусной кислоты, широко применяется для лечения ревматических заболеваний в течение 30 лет. В информационном листке, вкладываемом в каждую упаковку диклофенака, одобренном Фармакологическим государственным комитетом Минздрава России 16.09.1999 (протокол № 86) и, как правило, внимательно изучаемом больным, принимающим этот препарат, указано: побочные действия со стороны печени – транзиторное повышение активности трансаминаз в крови, редко – гепатит, в отдельных случаях – фульминантный гепатит. В Регистре лекарственных средств в разделе побочных действий диклофенака можно прочесть: “нарушение функции печени, повышение уровня трансаминаз в сыворотке крови, лекарственный гепатит” [19].Однако в недавнем прошлом считалось, что этот НПВП не вызывает серьезных неблагоприятных реакций и при необходимости может применяться практически постоянно. Среди очень редко встречающихся неблагоприятных реакций отмечены: нерезкие головная боль, тошнота, боли в животе, крапивница, появление эритроцитов в моче [1].
Несколько позже появились сообщения, что терапия диклофенаком, хотя и крайне редко, может осложниться гиперчувствительной реакцией печени с развитием клинических, биохимических и гистологических изменений, в т. ч. фульминантного гепатита [2, 3]. В эксперименте показано, что в дозе 15 мг/кг/сут препарат вызывает типичные признаки первичного или вторичного микрохолестаза у кроликов [4]. Эти данные, с точки зрения клинициста, указывали на необходимость острожного применения диклофенака, особенно при наличии патологии печени. В дальнейшем пришлось признать, что диклофенак обладает гепатотоксическим действием, однако предполагалось, что тяжелые нарушения функции печени, вызываемые им, нечасты: приблизительно 1 на 50–100 тыс. назначений.
В США, где диклофенак начали применять для лечения больных ревматическими заболеваниями в 1988 г., спустя два года описано 7 случаев вызванного им гепатита, в т. ч. с летальным исходом [5]. Симптомы появлялись через несколько недель от начала терапии и исчезали в среднем спустя 4–6 недель после отмены препарата. Поэтому всем больным в период лечения диклофенаком рекомендуется тщательный контроль функциональных проб печени с немедленной отменой препарата при появлении патологических изменений. В дальнейшем FDA США проведен ретроспективный анализ зарегистрированных с ноября 1988 по июнь 1990 г. 180 случаев гепатотоксичности, связанной с диклофенаком. В 79 % случаев признаки гепатотоксичности отмечены у женщин, 71 % пациентов был старше 60 лет, 120 (67 %) больных имели соответствующую симптоматику и нарушения лабораторных показателей, у 90 – была желтуха. Гепатоцеллюлярные повреждения отмечены в 68 % случаев. Патологические изменения проявлялись через месяц от начала терапии у 24 % пациентов, через 3 месяца – у 63 %, через 5 месяцев – у 85 %. У 3 % больных латентный период был более 12 месяцев [6].
Позже были подробно описаны клинические признаки [7–9], данные гистологии и ультраструктура гепатита, вызванного диклофенаком. Симптомы могут появиться в промежутке от недели до 11 месяцев после начала лечения и включают желтуху, кожный зуд, лихорадку, гастралгии, тошноту, рвоту и кожную сыпь; уровни билирубина и щелочной фосфатазы умеренно повышаются; уровни трансаминаз часто заметно повышены. В большинстве случаев это происходит в результате токсического воздействия метаболитов препарата, редко – связано с реакциями гиперчувствительности. При обычной микроскопии биоптатов печени отмечены признаки неспецифического гепатита, при электронной микроскопии – повреждения, типичные для лекарств или токсинов. Последнее важно, поскольку позволяет отличить гепатит лекарственного генеза от других его форм [10].
Австралийские исследователи сообщили о повреждениях печени, связанных с применением диклофенака у 26 больных, длительность лечения препаратом при этом варьировалась от 6 до 417 дней (в среднем – 76 дней). Наиболее частыми симптомами были желтуха, гепатомегалия, анорексия, тошнота. Из биохимических параметров наиболее показательными оказались сывороточные АлАТ и АсАТ, активность которых превышала верхнюю границу нормы в 30–40 раз. Отмена препарата приводила к выздоровлению [11].
Канадские гастроэнтерологи также считают, что гепатотоксичность диклофенака встречается чаще, нежели прежде считалось, поскольку только один врач в течение года диагностировал три подобных случая [12]. При возобновлении терапии диклофенаком у двух больных появились аналогичные предшествовавшим изменения со стороны функциональных проб печени. Индийскими авторами описан случай диклофенакового гепатита у 53-летней больной, подтвержденный биопсией печени и быстрым выздоровлением после отмены препарата [13].
Гепатотоксичность при применении диклофенака колеблется от бессимптомной, проявляющейся лишь повышением активности сывороточных трансаминаз, до характеризующейся значительными повреждениями печени с соответствующей симптоматикой. В английской, французской и испанской литературе опубликована информация о 31 случае вызванных диклофенаком гепатитов с 5 смертельными исходами и сделано заключение об обязательном исключении этиологической роли диклофенака при проведении дифференциальной диагностики острых холестатических гепатитов [14]. При этом подчеркивается необходимость хорошей информированности медицинских работников и больных относительно этого редкого, но потенциально опасного неблагоприятного эффекта диклофенака [15, 16].
К настоящему времени в России опубликованы лишь единичные сообщения о лекарственных повреждениях печени у больных ревматическими заболеваниями [17].
Недавно проведенные исследования показывают, что из-за отсутствия дозовой взаимосвязи и невозможности воспроизведения диклофенакового гепатита на существующих экспериментальных моделях для определения повышенного его риска должны приниматься в расчет факторы индивидуальной специфической чувствительности больных к диклофенаку [18]. Речь, в частности, идет о метаболических факторах, влияющих на гидроксилирование и конъюгирование диклофенака с глюкуроновой кислотой (биоактивация цитохромов и CYP3A4 и CYP2С9). Очевидно, что в реализации гепатотоксического действия диклофенака участвуют как окислительный стресс (предположительно вызываемый радикалами катионов препарата), так и повреждение митохондрий (фотофоретическая активность и открытие переходных пор) – отдельно или в комбинации. В некоторых случаях в процесс вовлекаются иммунные механизмы. Идентификации специфических факторов риска позволяют выделить группу пациентов повышенного риска и улучшить прогнозирование диклофенаковой гепатотоксичности.
Вторым НПВП, оказавшим гепатотоксическое действие в нашем наблюдении, был нимесулид.
Этот препарат, разработанный в 1985 г., стал одним из первых НПВП, оказывающих преимущественное действие на циклооксигеназу типа 2 (ЦОГ-2). Первые контролируемые исследования показали, что частота неблагоприятных реакций на фоне лечения нимесулидом не отличается от таковой при приеме плацебо [20]. Среди 22 939 больных артрозом, получавших нимесулид по 100–400 мг/сут в течение 5–21 дня, из-за неблагоприятных реакций лечение было прекращено только в 0,2 % случаев, причем ни у одного их пациентов не наблюдалось повышения уровня печеночных ферментов [21]. В информационном листке, вкладываемом в каждую упаковку нимесулида, одобренном Фармакологическим государственным комитетом Минздрава России 24.09.1998, указано, что препарат обычно не вызывает побочных эффектов. В редких случаях могут наблюдаться тошнота, рвота, боль в желудке, диарея, зуд, крапивница, бронхоспазм. Даже в 10-м выпуске Регистра лекарственных средств России нет никаких указаний на возможное гепатотоксическое действие препарата. О том, что нимесулид повышает активность “печеночных” трансаминаз, можно узнать только из Руководства по рациональной фармакотерапии ревматических заболеваний [22] и инструкции по медицинскому применению препарата Апонил (нимесулид), одобренной ФГК МЗ РФ.
Однако в зарубежной печати сообщения о гепатотоксичности нимесулида стали появляться еще в конце прошлого столетия, причем у некоторых больных поражение печени было тяжелым, с развитием печеночной недостаточности [23, 24]. К 1998 г. опубликованы сведения о 25 случаях гепатотоксичности нимесулида [25]. Изучив фармакокинетику нимесулида и сопоставив ее с безопасностью препарата, британские исследователи отметили, что патология печени при его назначении наблюдается практически с такой же частотой, как и при лечении другими НПВП [38].
Испанские исследователи, описав очередной случай гепатита, вызванного приемом нимесулида, с учетом тяжести патологии рекомендуют отменять препарат при появлении лабораторных признаков нарушения функции печени и в дальнейшем тщательно ее контролировать [26]. В другой публикации из Испании сообщается о 66-летней больной гонартрозом, у которой через шесть недель лечения нимесулидом в дозе 200 мг/сут развился лекарственный гепатит, а при эндоскопии обнаружены 4 острые язвы: 3 – в желудке и 1 – в пилорическом канале [27].
Израильские специалисты, описав случай острого гепатита, вызванного нимесулидом у 54-летней женщины, страдавшей болями в спине, также подчеркнули важность контроля функциональных проб печени после начала лечения этим препаратом [28]. Из Швейцарии поступило сообщение о 57-летней женщине, у мершей от печеночной недостаточности, вызванной нимесулидом, который она принимала по поводу люмбаго.
Анализируя имеющиеся публикации о тяжелых повреждениях печени, вызванных нимесулидом, авторы отмечают следующие их особенности: длительность терапии – от 7 до 180 дней (в среднем 60 дней), основным проявлением является желтуха (в 90 % случаев), чаще наблюдаются у женщин (84 %), средний возраст которых – 62 года [29]. В Турции 18-летний подросток был госпитализирован с лекарственной желтухой, возникшей после трех дней лечения нимесулидом. Спустя две недели после отмены препарата все лабораторные показатели нормализовались. Авторы рекомендуют с первых дней применения нимесулида регулярно контролировать печеночные трансаминазы [30]. За несколько лет до этого эпизода компания Helsin Healthcare, разработавшая нимесулид, уже располагала информацией о 195 случаях развития гепатотоксических реакций, связанных с этим препаратом, причем 123 случая квалифицировались как “серьезные” [31].
Нимесулид относится к производным сульфонамида, активные метаболиты которого могут вызвать повреждения митохондрий у чувствительных людей, а генетические и негенетические факторы способствуют их клиническому проявлению [32]. В настоящее время контролирующие органы Финляндии, Испании, Израиля, Португалии, Турции приняли решение о приостановке продаж нимесулида в аптечной сети своих стран до выяснения реального состояния проблемы его гепатотоксичности. Странам – членам ЕС по этой же причине было предложено приостановить использование нимесулида в клинической практике [33]. Напомним, что в опубликованных менее 10 лет назад данных о 4945 больных, лечившихся нимесулидом, особое внимание обращалось на отсутствие неблагоприятных реакций со стороны печени и почек [34].
Следует отметить, что гепатотоксичность НПВП достаточно сложно изучать, поскольку отсутствуют характерные клинические симптомы, а оцениваемые биохимические показатели функционального состояния печени не специфичны и могут отражать цитолиз, холестаз или смешанные нарушения. Поэтому вызываемые НПВП изменения лабораторных показателей схожи с наблюдающимися при обычных заболеваниях печени. Кроме того, для большинства больных, получающих НПВП, остается неясным значение контроля рутинных печеночных функциональных тестов, поскольку нет данных о том, что в отсутствие соответствующих клинических симптомов их изменения могут быть связаны с серьезной гепатотоксичностью НПВП [35].
В настоящее время в МКБ 10-го пересмотра [36] лекарственные поражения печени – идиосинкратическая (непредсказуемая) болезнь печени и токсическая (предсказуемая) болезнь печени – включены в раздел К71 “Токсическое поражение печени”, который имеет следующие рубрики:
При необходимости классифицировать НПВП, вызвавший поражение печени, дополнительно используется код внешних причин, класс ХХ-Y45 – анальгезирующие, жаропонижающие и противовоспалительные средства [37]. Пользуясь этими кодами, можно установить частоту гепатотоксичности применяемых нами лекарственных препаратов, что имеет существенное значение для разработки профилактических мероприятий.
Следует помнить, что риск возникновения вызываемого НПВП поражения печени возрастает у больных:
Таким образом, вышеописанный случай показал, что своевременное распознавание вызываемого НПВП поражения печени имеет очень важное клиническое значение, поскольку повышение уровней АлАТ и АсАТ, наблюдаемое при применении НПВП, в частности нимесулида и диклофенака, особенно сопровождающееся повышением уровня билирубина, может прогрессировать вплоть до развития некроза гепатоцитов.