Чем вредны летучие мыши для человека
Опасны ли летучие мыши для человека
Существующие суеверия относительно летучих мышей заставляют человека испытывать перед ними не просто страх, а даже ужас. Многие считают, что их укус опасен. Такое мнение сложилось из-за фильмов ужасов про Дракулу, а также из-за того, что народ не имеет представления о жизни этих ночных зверьков. Поэтому у людей возникают фантазии, придающие им ореол таинственности и опасности.
С наступлением темноты в небе можно увидеть этих небольших крылатых животных. Ученые их относят к отряду рукокрылых. Летучие мыши являются единственными в мире млекопитающими, умеющими хорошо летать.
Опасные для человека виды летучих мышей
Являются ли летучие мыши переносчиками болезней?
Никакие вирусы от летучих мышей не могут передаваться по воздуху, следовательно, нахождение поблизости от них абсолютно безопасно. Главную опасность представляет слюна животного, поэтому следует избегать контакта с ней. Вероятность заражения вирусом возникает при укусе летучей мыши. Для безопасности лучше всего не трогать животного голыми руками. Если возникла необходимость удалить летучую мышь из жилища или со двора, нужно воспользоваться для этого плотными перчатками.
Где встречаются летучие мыши?
Если речь идет о территориях, где можно встретить летучих мышей, то это практически вся планета. Не обитают эти животные только в районах тундры и вечной мерзлоты. В таких условиях жизнь их невозможна. Особенность этих млекопитающих заключается в том, что они могут пребывать в любом месте, лишь бы для них там была возможность укрыться днем. Поэтому представители рукокрылых встречаются во всех уголках земного шара.
В природных условиях летучие мыши выбирают для проживания пещеры, в которых они, прицепившись к выступам, спят в светлое время суток, а с наступлением темноты отправляются охотиться. Можно встретить такие пещеры, где обитают многотысячные колонии этих млекопитающих.
Если такие естественные укрытия отсутствуют, то летучие мыши могут размещаться в ветвях деревьев или занимать брошенные дупла. Самое основное условие к их жилищу, где они спят весь день – это безопасность и чтобы туда не проникали прямые солнечные лучи.
Эти зверьки совсем не боятся людей и поэтому они могут устроить себе укрытие на чердаках высотных домов, в сараях, в помещениях, где содержат скот.
Этих зверьков можно ночью увидеть в воздухе. Они напоминают ласточек или стрижей, снующих в разных направлениях. В дом человека они, как правило, не залетают, разве что случайно, в погоне за насекомыми они могут попасть туда через открытые двери или окна. Если в такой ситуации, летучая мышь кусает, значит, она сильно напугана и почувствовала для себя угрозу. Чтобы изловить зверька, необходимо использовать плотные перчатки и желательно одежду, защищающую открытые части тела. Поймав животного, его нужно вынести на улицу и выпустить.
Какую опасность несет укус летучей мыши?
Очень многих интересует вопрос, а что будет, если летучая мышь все же укусила? На самом деле, нападения рукокрылых на человека очень редки, но они бывают. Кусают человека они чаще всего за палец. Если такая ситуация случилась, то нужно проявить бдительность, чтобы быть уверенным в том, что заражения не произошло. Летучие мыши переносят семь генотипов бешенства, но человек может заразиться только тремя из них. Переносят их такие виды как поздний кожан, водяная и прудовая ночницы. Больными оказываются не все особи колонии. Как говорилось выше, вирус не передается по воздуху. Он находится только в организме зверьков. Поэтому даже в том случае, если недалеко от жилого дома обитает колония мышей, они не нанесут вреда человеку.
Какую первую помощь нужно оказать при укусе?
Курс вакцинации от укуса летучей мыши проводится в виде шестикратного введения вакцины. Госпитализировать пострадавшего необходимо только в том случае, если состояние его тяжелое и требует постоянного наблюдения врачей. Если зверька удалось отловить после укуса, то в этом случае ситуация становится намного проще. Летучую мышь доставляют в лабораторию, где за ней в течение 10 дней ведут наблюдение. Если после истечения этого срока оказывается, что она не заражена, то лечение пострадавшего прекращают.
Таким образом, отношение к летучим мышам не самое хорошее. Их считают спутниками ведьм и вампиров. Но в действительности, кроме внешнего вида в них нет ничего необычного. Единственная угроза, которую они несут людям – это возможность укуса. Но нападают рукокрылые только для того, чтобы защитить свою жизнь. Безусловно, опасность заражения инфекционными заболеваниями есть, но не каждая особь является носителем того или иного вируса. Но если укус все же случился и мелкие острые зубки животного прокусили кожу до крови, визит в медицинское учреждение неминуем.
Почему летучие мыши атакуют тюменские высотки? И чем они опасны? Разбираемся вместе с биологом
Что делать, если к вам домой залетела летучая мышь? Очень актуальная инструкция по применению
Кандидат биологических наук и старший научный сотрудник института X-bio ТюмГУ Мария Орлова рассказала 72.RU, почему летучие мыши в последнее время слишком часто стали залетать в квартиры тюменцев
Фото: 2gis.ru / Алексей Рожков; предоставлено Марией Орловой. Коллаж Евгения Бикунова
С наступлением тепла жителей тюменских высоток стали атаковать летучие мыши. Случаи, когда летучие мыши залетают в квартиры горожан через открытые окна и балконы, происходят каждую неделю. Недавно мы рассказывали о случае в «Преображенском», жителю которого пришлось самостоятельно ловить опасную гостью. До этого беременная тюменка, живущая в 17-этажке на улице Николая Ростовцева, вызвала ночью спасателей из-за странных шорохов в своей спальне.
Чем опасны летучие мыши? Как реагировать, если они залетят в квартиру? Стоит ли звонить спасателям или нужно самостоятельно поймать незваных гостей? Да и вообще, почему они активизировались в спальных районах? Об этом мы поговорили с кандидатом биологических наук Тюменского государственного университета Марией Орловой.
Почему летучие мыши залетают в квартиры?
Летучие мыши не создают себе нор или гнезд, они формируют колонии и используют уже имеющиеся убежища. Часто такими убежищами становятся различные здания и постройки, поскольку бетонные блоки по своим параметрам — прежде всего из-за наличия трещин, куда можно спрятаться от дневного света, — напоминают скалы, то есть привычные природные убежища многих видов летучих мышей.
Этот снимок сделала тюменка, на чей балкон залетела сразу стая летучих мышей. Примерно через такие щели они и проникают в здания
Фото: Любовь Щербич
Летучие мыши активничают только летом?
Им свойственна длительная зимовка (примерно с октября по конец апреля). Летучие мыши пережидают морозы в зимних убежищах. Как правило, в пещерах. Но те, кто обитает в городе, находят укрытие в канализационных коллекторах и вентиляционных шахтах.
В мае летучие мыши перемещаются в летние убежища, чтобы формировать там выводковую колонию и выводить потомство. В качестве летнего убежища они могут выбрать балкон высотки или чердак коттеджа. Детеныши рождаются в конце июня. С этого времени колония может доставлять беспокойство жильцам домов — новорожденные летучие мышки громко и беспрестанно пищат. В течение трёх недель детеныши крепнут и «встают на крыло», после чего (примерно в августе) колония перемещается обратно в зимнее убежище.
Вот так выглядит колония летучих мышей. Этот снимок жительница Тюмени, чей балкон они выбрали в качестве своего летнего убежища, сделала несколько лет назад
Фото: Любовь Щербич
Чем опасны летучие мыши? И нападают ли они на людей?
Само по себе соседство с летучими мышами не несет прямой опасности для человека. На людей они не нападают, но если попытаться взять особь в руки, то она, как любое дикое животное, попытается (и, возможно, успешно) вас укусить. Но это только из-за инстинкта самосохранения.
В России известно очень мало случаев, всего около 20, когда человек заразился бешенством после укуса летучей мыши.
Что делать, если вас укусила летучая мышь?
Рекомендуется сразу же обработать рану спиртосодержащей жидкостью (70% или более крепкой), после чего обратиться в антирабический кабинет.
Рабиолог, лечащий бешенство, по данным департамента здравоохранения, работает в ОКБ №2 (Мельникайте, 75). Чтобы записаться к этому врачу для осмотра и лечения, нужно позвонить в справочную больницы по номеру телефона 56-22-02.
Как вести себя при встрече с летучей мышью?
Если вы обнаружили летучую мышь в своей квартире (такое возможно, если оставить окно открытым на ночь), то дождитесь вечера. Когда стемнеет, наденьте на руку плотную перчатку, возьмите мышь и посадите её на открытое окно — она улетит сама. Ни в коем случае не подбрасывайте её. Если колония поселилась на вашем чердаке, то дождитесь августа, когда она покинет ваш дом, затем заделайте щели строительной пеной.
В нашей стране летучие мыши — охраняемая группа животных, уничтожающая большое количество кровососущих насекомых (комаров), убивать их нельзя. Помните, у вас есть дом, а у летучих мышей — нет, именно поэтому они иногда оказываются по соседству с вами.
А вы сталкивались с летучими мышами? Расскажите нам об этом по телефону 8-982-781-74-07 (можно СМС, Viber, Telegram, WhatsApp).
Почему вирусы летучих мышей смертельно опасны для человека
Известно, что некоторым опасным вспышкам вирусных заболеваний мы обязаны летучим мышам. Именно от них произошла передача человеку вирусов лихорадки Эбола и Марбург, SARS и MERS, и, вероятно, недавно появившегося «китайского» вируса 2019-nCoV, которому на днях дали официальное название Covid-2019. Новое исследование международной группы ученых раскрыло причину, по которой летучие мыши не погибают от вирусных инфекций, сохраняя их в тлеющем состоянии на протяжении всей своей жизни. При этом некоторые из них доживают до сорока лет, тогда как грызуны того же размера живут всего около двух
Рукокрылые, к которым относятся летучие мыши, являются переносчиками многих вирусов и при этом сами не болеют. Сама физиология этих животных активнейшим образом защищает их от вирусных инфекций.
Это единственный отряд млекопитающих, способных к полету, во время которого обмен веществ рукокрылых вдвое выше, чем у грызунов аналогичного размера во время бега. Как правило, высокая физическая активность и быстрый метаболизм вызывает накопление свободных радикалов, молекул, повреждающих клетки и ткани. Но летучие мыши «научились» эффективно избавляться от свободных радикалов, которые образуются и при воспалительной реакции в ответ на вирусное заражение, протекающей у летучих мышей гораздо слабее, чем у людей или других животных. Наличие защиты от свободных радикалов, кстати, может объяснять высокую длительность жизни летучих мышей, составляющую у некоторых из них до сорока лет, тогда как грызуны того же размера живут около двух.
Но ключевой является особенность иммунной системы летучих мышей, которая в ответ на атаку вируса обеспечивает быстрое и активное высвобождение молекул интерферона, белка, отвечающего за противовирусный ответ.
При этом клетки почечного эпителия африканской зеленой мартышки (Chlorocebus aethiops) вообще не продуцировали интерферон в этих опытах. Соответственно, при заражении клеточной культуры вирусами, клетки зеленой мартышки были быстро уничтожены ими, в то время как клетки рукокрылых успешно «отгородились» от инфекции благодаря интерферону.
Благодаря интерфероновой защите клеток, вирусная инфекция не «разгорается», а «тлеет» – подобно тлеющим углям и может сохраняться в организме летучей мыши на протяжении всей ее жизни. Это делает их уникальным резервуаром быстро размножающихся вирусов, которые пытаются «прорвать оборону». И когда вирус передается от летучих мышей к животным, иммунная система которых не умеет реагировать так быстро и эффективно, вирус, «привыкший» к активному сопротивлению, оказывается смертельно опасным для «обычных» организмов.
Многие вирусы летучих мышей перешли к человеку не непосредственно, а через других животных. Так SARS попал к людям через малайскую пальмовую куницу; MERS – через верблюдов, Эбола – через горилл и шимпанзе, Нипах – через свиней, Хендра – через лошадей, Марбург – через африканских зеленых мартышек. Тем не менее, эти вирусы все равно остаются чрезвычайно опасными для человека, несмотря на промежуточные «прыжки» на вид, также не имеющий сильной противовирусной защиты.
Кроме того, исследователи отмечают, что нарушение среды обитания летучих мышей, по-видимому, вызывает у животных стресс и «заставляет» их выделять в окружающую среду вирусных частиц больше обычного. Поэтому экологические угрозы летучим мышам могут усилить вирусную угрозу для других животных и человека.
В настоящее время ученые работают над созданием компьютерных моделей развития вирусных болезней у летучих мышей, чтобы научиться прогнозировать возникновение их новых форм и распространение на другие виды.
Уроки толерантности от летучей мыши: как ужиться с полчищем смертоносных вирусов
Большой подковонос анфас, относящийся к роду Rhinolophus, от представителей которого, по-видимому, и пришел к нам SARS-CoV-2
Автор
Редакторы
Статья на конкурс «Био/Мол/Текст»: Пожалуй, среди млекопитающих нет другого такого отряда, представители которого могут похвастаться столькими «сверхспособностями». Рукокрылые ― единственные млекопитающие, кто способен к машущему полету. Они виртуозно используют ультразвуковую эхолокацию для ориентации в пространстве. Многие из них обладают кратно большей продолжительностью жизни среди сравнимых с ними по размеру млекопитающих. Недавно в копилку их «сверхспособностей» добавилась еще одна. Миллионы лет совместной эволюции вирусов и их летучих хозяев наделили последних исключительной иммунотолерантностью. Какие же уроки для борьбы с нашими собственными инфекциями мы можем извлечь из устройства их иммунной системы?
Конкурс «Био/Мол/Текст»-2020/2021
Эта работа заняла первое место в номинации «Вирусы и микроорганизмы» конкурса «Био/Мол/Текст»-2020/2021.
Генеральный партнер конкурса — ежегодная биотехнологическая конференция BiotechClub, организованная международной инновационной биотехнологической компанией BIOCAD.
Спонсор конкурса — компания SkyGen: передовой дистрибьютор продукции для life science на российском рынке.
Спонсор конкурса — компания «Диаэм»: крупнейший поставщик оборудования, реагентов и расходных материалов для биологических исследований и производств.
Приручившие вирусы летучие мыши и их сбежавшие «питомцы»
Представители отряда рукокрылых (Chiroptera) обитают практически на всех континентах, не заселены ими лишь ледяные пустыни Антарктиды. Около 1400 различных видов летучих мышей составляют пятую часть всего видового многообразия млекопитающих. Самой узнаваемой чертой рукокрылых является, конечно же, способность летать. Именно с адаптацией к активному полету многие исследователи связывают развитие у этих животных ряда исключительных черт. Одна из них, в последнее время привлекшая внимание мирового научного сообщества, ― поразительная устойчивость к вирусным инфекциям. В природе летучие мыши являются естественными резервуарами для более чем 200 разных вирусов [1]. Однако в подавляющем большинстве случаев вирусные инфекции у рукокрылых протекают бессимптомно, не причиняя видимого вреда [2]. При этом, многие из этих вирусов обладают чрезвычайно высоким пандемическим потенциалом для других животных, включая человека. Некоторые из них уже «сбегали» от своих хозяев, провоцируя смертоносные эпидемии (рис. 1).
Рисунок 1. Предполагаемые пути передачи вирусов от рукокрылых к людям. MERS: могильный мешкокрыл (Taphozous perforatus) → одногорбый верблюд → человек; SARS: подковоносы → гималайская цивета → человек; SADS (swine acute diarrhea syndrome): подковоносы → домашняя свинья; SARS-CoV-2: подковоносы → неизвестный промежуточный хозяин → человек; вирус Нипах (NiV): крылановые → домашняя свинья → человек; вирус Эбола: ангольский складчатогуб (Mops condylurus) → неизвестный промежуточный хозяин → человек.
На сайте «Биомолекулы» есть целый проект, посвященный новой короновирусной инфекции. Там подробно разобраны разные вопросы, связанные с SARS-CoV-2, включая и происхождение этого вируса.
SARS-CoV-2 был впервые зарегистрирован осенью 2019 года в китайском Ухане (провинция Хубэй) и уже 11 марта 2020 года Всемирная организация здравоохранения объявила о пандемии COVID-19. Этот вирус, по всей вероятности, перешел к нам от подковоносых летучих мышей (род Rhinolophus): SARS-CoV-2, относящийся к бета-коронавирусам (Betacoronavirus), продемонстрировал в недавнем исследовании 96,2% сходство с RaTG13 — штаммом вируса, выделенным из азиатского подковоноса (Rhinolophus affinis) в провинции Юньнань на юге Китая [4]. Как и SARS-CoV-2, коронавирус летучих мышей RaTG13 использует ангиотензинпревращающий фермент 2 в качестве рецептора для проникновения в клетку и также способен инфицировать человека [5].
В начале декабря 2020 года несколько групп исследователей сообщили об обнаружении штаммов вирусов, родственных SARS-CoV-2, за пределами Китая тоже у подковоносых летучих мышей. В Камбодже он был обнаружен у двух особей подковоноса Шамела (Rhinolophus shameli), пойманных на севере страны в 2010 году и впоследствии замороженных. Другая группа обнаружила вирус Rc-o319, идентичный SARS-CoV-2 на 81%, у эндемичного японского подковоноса (Rhinolophus cornutus), пойманного в 2013 году [6]. Эти новые данные указывают на то, насколько обширен может быть естественный резервуар потенциально патогенных для человека коронавирусов. Вполне вероятно, что в условиях пандемии, когда полевые работы сильно ограничены, лабораторные морозильники с хранимыми в них образцами преподнесут нам еще немало сюрпризов.
Рисунок 2. Экзотические для нас зверьки, гималайские циветы ― промежуточные носители вируса атипичной пневмонии, ― активно продавались на влажных рынках Китая ради мяса
Первые случаи заболевания MERS были зафиксированы в Саудовской Аравии в начале осени 2012 года. Вирус, вызывающий ближневосточный респираторный синдром, пришел от представителя футлярохвостых летучих мышей, предположительно от могильного мешкокрыла (Taphozous perforatus) [3]. Здесь промежуточным хозяином, вне всяких сомнений, был одногорбый верблюд, или дромадер (Camelus dromedarius) (рис. 1). РНК MERS-CoV, обнаруженная у верблюдов из Саудовской Аравии, Катара и Египта, показала чрезвычайно высокое сходство (>99%) с человеческим MERS-CoV [7]. Стоит отметить, что несмотря на убедительные доказательства того, что нынешний SARS-CoV-2 возник у подковоносых летучих мышей, передался ли он напрямую от летучих мышей к людям или через промежуточного хозяина, остается загадкой.
Еще одним примером болезни, вызванной «сбежавшим» от летучих мышей коронавирусом, может послужить SADS (синдром острой диареи свиней), который в 2016 году стал причиной гибели десятков тысяч свиней на фермах в китайской провинции Гуандун. Этот вирус, по-видимому, также произошел от подковоносых летучих мышей, и родственен штамму HKU2. Обнаруженный в 2005 году коронавирус HKU2 у Rhinolophus sinicus имеет 86%-ное сходство с коронавирусом, вызывающим SADS (рис. 1) [8].
Кроме коронавирусов летучие мыши являются природным резервуаром для большого числа других опасных для человека вирусов. Например, вирус Эбола, относящийся к семейству филовирусов (Filoviridae) и вызывающий одноименную геморрагическую лихорадку у высших приматов, произошел от ангольского складчатогуба (Mops condylurus), хотя его промежуточный хозяин до сих пор неизвестен. Вирусы Хендра и Нипах, относящиеся к роду Henipavirus, перешли к нам от представителей семейства крылановых (Pteropodidae). Вирус Хендра поражает людей и лошадей, вызывая кровоизлияния, отек легких и в тяжелых случаях вирусный менингит, а вирус Нипах у людей приводит к респираторным заболеваниям и нередко тяжелому воспалению головного мозга (энцефалиту) (рис. 1).
Все эти вирусы вызывают серьезные и порою смертельные заболевания у людей, однако летучие мыши сосуществуют с ними, оставаясь целыми и невредимыми. Совместная эволюция рукокрылых с вирусами привела к адаптации их иммунной системы, которая, как оказалось, настроена не на тотальное уничтожение вируса, а на эффективное сдерживание его развития в организме. Этой ее особенности и посвящен первый урок.
Урок #1: не можешь победить ― возглавь
Здесь нам снова необходимо обратиться к способности летучих мышей к активному полету. В 2014 году предложена гипотеза «полета как лихорадки» (‘flight-as-fever’ hypothesis), связывающая способность рукокрылых летать с врожденным противовирусным иммунитетом. Лихорадка ― универсальная защитная реакция организма теплокровных животных на инфекцию. Она сопровождается повышением температуры тела и значительным ускорением обмена веществ. Нечто подобное происходит с организмом во время сильных и продолжительных физических нагрузок. У летучих мышей во время полета это ускорение метаболизма особенно выражено: в 15–16 раз по сравнению с 7-кратным увеличением его скорости у активно бегающих грызунов или 2-кратным у большинства летающих птиц [2]. Так, высокая температура тела летучих мышей, достигающая в полете 40 o C, и ускоренный обмен веществ ежедневно имитируют у них лихорадочное состояние, подавляя развитие вирусов [9]. Но такого термического «воспитания» вирусам оказывается недостаточно, тем более что многие летучие мыши проводят значительную часть жизни в состоянии гибернации, когда температура тела и уровень метаболизма сильно снижены. Здесь на помощь рукокрылым приходят различные молекулярные механизмы системы врожденного иммунитета.
Было обнаружено, что в эволюции летучих мышей положительному отбору подверглись некоторые толл-подобные рецепторы (TLRs), ответственные за распознавание чужеродных нуклеиновых кислот. TLRs — мембранные рецепторы иммунокомпетентных клеток, которые распознают консервативные молекулярные структуры микроорганизмов (вирусов, бактерий, паразитических простейших и грибов) и активируют клеточный иммунный ответ. Они представляют собой первую линию защиты от патогенов. На сегодняшний день у млекопитающих описано 13 толл-подобных рецепторов. Однако у разных видов млекопитающих репертуар функциональных TLRs представлен разным количеством рецепторов, например, у человека имеется 10 их типов (TLR1-TLR10). Среди них в распознавании чужеродных нуклеиновых кислот вирусов участвуют TLR3, TLR7, TLR8 и TLR9. TLR3 распознает двухцепочечную РНК, образующуюся при репликации большинства вирусов; TLR7 и TLR8 распознают вирусную одноцепочечную РНК. TLR9 обнаруживает неметилированные мотивы CpG (цитозин-фосфат-гуанин динуклеотидные мотивы), которыми обогащены ДНК некоторых вирусов и бактерий и крайне бедна ДНК позвоночных [10]. Показано, что у летучих мышей под действием положительного отбора находились TLR7, TLR8 и TLR9, распознающие чужеродный генетический материал. Обнаруженные аминокислотные замены, закрепившиеся в процессе эволюции рукокрылых в этих рецепторах, были локализованы в домене с богатыми лейцином повторами, играющем важную роль именно в распознавании патогенов. Авторы предполагают, что положительный отбор по TLRs летучих мышей был следствием их адаптации к взаимодействия с большим количеством вирусов [11].
Другим универсальным механизмом эукариотических клеток, помогающим в борьбе с вирусами, является аутофагия. Аутофагия, или самопоедание, ― активный процесс уничтожения и переработки собственных белков и органелл клетки, вышедших из строя. Поедаются и перевариваются также и чужеродные объекты, оказавшиеся внутри клетки, например, целые вирусные частицы. На примере бавеанской летучей лисицы (Pteropus alecto) было показано, что в клетках этих рукокрылых базальный уровень аутофагии значительно выше, чем в культуре клеток человека. При заражении клеток летучих лисиц лиссавирусом автралийских рукокрылых, родственным вирусу бешенства, уровень аутофагии дополнительно возрастал. Более того, чем больше была вирусная нагрузка на клетки, тем сильнее индуцировалась аутофагия, демонстрируя лучшую выживаемость клеток летучих мышей по сравнению с клетками человека [12].
Этим противовирусный арсенал летучих мышей не исчерпывается. Исследования показали, что у рукокрылых произошли масштабные изменения в сигнальных путях противовирусных белков интерферонов (IFN). У млекопитающих описаны три типа IFN (I, II и III соответственно), различающиеся по своим аминокислотным последовательностям и рецепторам, через которые они передают сигнал. Интерфероны уничтожают вирусы не напрямую, а активируют сложные молекулярные каскады, приводящие к экспрессии десятков противовирусных генов. В процессе эволюции некоторые летучие мыши утратили часть генов интерферонов. Однако те интерфероны, которые они оставили себе, в частности три функциональных гена IFN-α, экспрессируются в их клетках постоянно, даже в отсутствие вирусной инфекции [13]. То есть интерфероновая защита рукокрылых находится в непрерывном состоянии switched on, выступая мощным фактором, сдерживающим размножение вирусов. Ко всему прочему у летучих мышей сокращено количество звеньев в каскадах индукции противовирусной защиты. В отличие от других млекопитающих их интерфероны напрямую индуцируют экспрессию рибонуклеазы L — фермента, расщепляющего все РНК, включая вирусные, в клетке [14]. Такое быстрое реагирование на вторжение вируса дополнительно повышает эффективность противовирусной защиты летучих мышей.
Для проникновения в клетку MERS-CoV использует фермент дипептидилпептидазу-4, который экспонирован на поверхности большинства клеток организма, включая клетки легких и почек.
В этой работе ученым, по сути, удалось наблюдать коэволюцию вирусов и клеток-носителей. За время инкубации MERS-CoV приобрел мутацию ΔORF5, позволившую ему более эффективно реплицироваться в клетках летучих мышей. С другой стороны, клетки, постоянно инфицированные мутантом ΔORF5, были устойчивы к инфекции MERS-CoV дикого типа за счет снижения синтеза мембранного фермента дипептидилпептидазы-4, который необходим для проникновения вируса в клетку [15].
В том же году другой коллектив ученых, комбинируя эксперименты in vitro на клеточных линиях летучих мышей и компьютерное моделирование, изучил влияние иммунитета летучих мышей на динамику размножения вируса. Оказалось, постоянно активный IFN-путь защищает клетки от гибели, но, с другой стороны, часть вирусов все же надолго сохраняется в культуре клеток. Исследователи предполагают, что таким образом иммунная защита летучих мышей может стимулировать эволюцию вирусов, делая их устойчивее и потенциально смертоноснее. Хотя летучие мыши хорошо защищены от вредного воздействия своих собственных вирусов, для других животных встреча с такими вирусами может оказаться фатальной. «Отобранные» летучими мышами вирусы, способны проявить чрезвычайную вирулентность при распространении на хозяев, у которых отсутствует мощный сдерживающий противовирусный иммунитет, подобный иммунитету рукокрылых. Здесь, по-видимому, и кроется ответ на вопрос, почему именно летучие мыши часто являются естественным резервуаром смертельных для человека вирусов [16].
Однако гиперактивный врожденный иммунитет имеет свою жестокую цену. У млекопитающих при вирусных инфекциях непрерывное производство интерферонов, способно приводить к широкому неконтролируемому воспалению и опасным иммунопатологиям, например, к цитокиновому шторму. Для эффективного сдерживания вирусов летучим мышам потребовалось научиться решать эту проблему. Этому посвящена следующая важная особенность иммунной системы рукокрылых.
Урок #2: обуздай свое воспаление
Как уже говорилось, универсальной реакцией иммунной системы теплокровных для борьбы с инфекциями является общее повышение температуры тела. Наряду с этим в крови происходит увеличение числа лейкоцитов (лейкоцитоз). На примере складчатогуба Палласа (Molossus molossus) была исследована реакция иммунной системы на введение в организм липополисахарида. Липополисахарид представляет собой основной компонент внешней мембраны грамотрицательных бактерий, а его подкожное или внутривенное введение часто используется в исследовательских целях для того, чтобы спровоцировать сильное системное воспаление. К удивлению исследователей, летучие мыши не демонстрировали ни лейкоцитоза, ни лихорадки в отличие от других млекопитающих. Было зарегистрировано лишь небольшое снижение массы тела складчатогубов [17].
В 2018 году был проанализирован геном египетской летучей собаки (Rousettus aegyptiacus), переносчика вируса Марбург, родственного вирусу Эбола и также вызывающего у людей геморрагическую лихорадку. Оказалось, что летучие собаки имеют отличный от других млекопитающих набор рецепторов у естественных киллеров (NK-клеток) ― лимфоцитов, обеспечивающих врожденный иммунитет. Как это отражено в их названии, NK-клетки уничтожают инфицированные и раковые клетки в организме путем контактного цитолиза. Ответ естественного киллера опосредует баланс сигналов, поступающих как от активирующих рецепторов, которые способствуют уничтожению клетки-мишени, так и от ингибирующих рецепторов, которые подавляют активность NK-клеток. Оказалось, что репертуар рецепторов естественных киллеров летучих собак обогащен ингибирующими мотивами, а имеющиеся активирующие мотивы связаны со сниженной продукцией цитокинов. Это явно указывает на отбор в сторону ослабления провоспалительного ответа. Также было обнаружено, что два гена ингибирующих рецепторов, NKG2-13 и NKG2-14, экспрессируются на высоких уровнях в NK-клетках даже у неинфицированных животных. То есть у летучих собак «по умолчанию» активированы тормозные сигнальные пути в NK-клетках [18]. Спустя год на культуре дендритных клеток того же вида летучих собак было показано, что при заражении вирусом Марбург наблюдается с одной стороны активация интерферонового пути типа I и экспрессия противовирусных генов, с другой ― подавление экспрессии генов, связанных с адаптивным иммунным ответом. В культуре клеток человека, зараженных вирусом Марбург, наблюдалась обратная картина: шло сильное подавление IFN-связанных путей врожденного иммунитета [19].
Другое изменение, связанное с контролем воспаления у летучих мышей, касается одного из членов семейства ядерного фактора транскрипции kB (NF-kB) — c-Rel. Дело в том, что многие РНК-содержащие вирусы во время своей репликации образуют двухцепочечные молекулы РНК, которые совсем нехарактерны для здоровой клетки. Эти РНК распознаются специальными клеточными рецепторами, например, тем же TLR3, и запускают противовирусный ответ. В своей работе авторы использовали синтетический аналог двухцепочечной РНК — полиинозиновую-полицитидиловую кислоту (poly I:C), имитирующую вторжение вируса. На культуре клеток уже известного нам большого бурого кожана и культуре клеток человека с помощью полимеразной цепной реакции в реальном времени (qRT-PCR) исследователи отслеживали изменения количества транскриптов после воздействия. Обе культуры после стимуляции демонстрировали мощную экспрессию IFN-β, но, в отличие от клеток летучих мышей, человеческие клетки активно синтезировали провоспалительные цитокины TNF и интерлейкин-8. Изучив регуляторные последовательности гена TNF у человека и кожана, ученые обнаружили уникальный для летучих мышей фрагмент ДНК, связывающий белок c-Rel. Его удаление значительно повышало количество транскрипта TNF в клетках кожана, демонстрируя способность c-Rel подавлять его экспрессию. Таким образом, летучие мыши приобрели уникальный механизм снижения воспалительной реакции при вирусной инфекции [20].
Системное воспаление могут вызывать не только вирусные нуклеиновые кислоты, но и собственные фрагменты ДНК, оказавшиеся не в том месте. Это происходит, например, при сильном окислительном стрессе, который для рукокрылых в силу образа жизни стал делом привычным. Именно с этим связан следующий урок иммунной системы летучих мышей.
Урок #3: смирись с ДНК в цитозоле своем
Жизнь летучих мышей неразрывным образом связана с полетом, во время которого метаболические потребности организма скачкообразно возрастают. Это, в свою очередь, приводит к повышенной продукции активных форм кислорода и, как следствие, к повреждению ДНК и высвобождению ее фрагментов из ядра и митохондрий в цитоплазму [22]. Как правило, свободная ДНК в цитоплазме (как собственная, так и чужеродная) вызывает сильную иммунную реакцию, активирующую инфламмасому и сигнальный путь интерферона I. В 2013 году группа исследователей из BGI, китайской компании по секвенированию генома, выполнила полногеномное секвенирование с последующим сравнительным анализом двух отдаленно родственных видов рукокрылых: бавеанской летучей лисицы (Pteropus alecto) и степной ночницы (Myotis davidii). Они обнаружили сильное действие положительного отбора на гены, связанные с контролем повреждения ДНК. Кроме этого, оба вида утратили целое семейство генов PYHIN, непосредственно участвующее в распознавании микробной ДНК и образовании инфламмасомы [22]. Спустя три года провели генетический анализ еще восьми видов рукокрылых, относящихся к разным семействам, для семи из них была также показана полная потеря этого семейства генов. Авторы предположили, что в процессе адаптации к активному полету потеря семейства генов PYHIN позволила летучим мышам ограничить неконтролируемую воспалительную реакцию за счет снижения индукции интерферона типа I. У других же млекопитающих при обнаружении фрагментов ДНК в цитоплазме эту реакцию запускают те самые белки PYHIN [23].
Вера Горбунова, Андрей Селуянов и Брайан Кеннеди опубликовали в журнале Cell Metabolism обзор по этой теме, где в частности, коснулись многих описанных выше особенностей иммунной системы летучих мышей [24].
Обратная сторона противовирусной защиты летучих мышей
Рисунок 3. Малая бурая ночница (Myotis lucifugus), пораженная «синдромом белого носа»
Предполагается, что P. destructans был завезен в Северную Америку из Евразии, где коэволюционировал с летучими мышами в течение миллионов лет. Этот гриб обнаружен по всему евразийскому континенту и иногда вызывает легкие симптомы WNS у местных летучих мышей. Однако случаев массовой смертности в Старом Свете пока не наблюдалось. Сегодня «синдром белого носа» представляет собой одну из самых серьезных эпидемий диких животных, когда-либо зарегистрированных. В настоящее время не существует практических вариантов сдерживания распространения WNS в Северной Америке, инфекция стремительно распространяется по континенту. Интересно, что, эволюционируя как патоген, гриб утратил некоторые ключевые ферменты репарации ДНК, став чрезвычайно чувствительным к ультрафиолету. Эта обнаруженная уязвимость P. destructans в перспективе может быть использована для лечения летучих мышей с WNS [25].
Усугубляет проблему и то, что в кишечнике зараженных грибом животных наблюдалось в 60 раз больше коронавирусных частиц по сравнению с летучими мышами, не инфицированными грибом. Профиль экспрессии генов инфицированных животных явно свидетельствовал о подавлении врожденного противовирусного ответа. Таким образом, вторичные инфекции у летучих мышей могут значительно увеличивать потенциал распространения вирусов на других животных [26].
Известно, что эта болезнь может передаваться от летучих мышей внутри колонии, но до настоящего времени остается загадкой, каким образом гриб попадает из пещеры в пещеру. Мрачная ирония всей этой истории состоит в том, что, по-видимому, здесь мы поменялись местами, и именно человек выступает переносчиком смертоносной для летучих мышей инфекции.
Другие уроки
Появление трех коронавирусов зоонозного происхождения, вызвавших эпидемии менее чем за два десятилетия, подчеркивает роль изучения животных, являющихся их естественными резервуарами. Опыт развития этих эпидемий учит нас тому, насколько важно информировать людей избегать прямого контакта с дикими летучими мышами. Особенно это касается ситуации, творящейся на влажных рынках не только в Восточной Азии, но и по всему миру. На этих рынках тесный контакт между людьми и различными видами животных связан с серьезным риском переноса потенциально опасных вирусов от видов — естественных резервуаров к людям (рис. 4).
Рисунок 4. Прилавок с тушками летучих лисиц на одном из влажных рынков в Индонезии
Другой серьезный риск распространения вирусов летучих мышей связан с вырубкой лесов и интенсификацией животноводства. Зачастую такая вырубка приводит к уменьшению количества мест для ночевок рукокрылых. Летучие мыши начинают искать убежища в городах и деревнях, где контакт с человеком практически неизбежен. Незащищенность сельскохозяйственных животных от прямого контакта с летучими мышами, потребление ими фруктов, частично съеденных летучими мышами, прямой контакт с фекалиями летучих мышей ― все это также увеличивает риски перехода вирусов рукокрылых к человеку. Подливает масло в огонь и разразившаяся эпидемия «синдрома белого носа», которая увеличивает вирусную нагрузку на зараженных летучих мышей, выступая дополнительным фактором, провоцирующим переносы вирусов от рукокрылых к человеку.
В заключении хочется сравнить образ жизни летучих мышей и современного человека. Многие рукокрылые живут в колониях чрезвычайно высокой плотности и мигрируют на большие расстояния, когда нередки бывают контакты с разнообразными потенциальными патогенами [27]. Схожую ситуацию сегодня мы наблюдаем и в мегаполисах, где плотность населения очень высока, а люди, путешествуя по воздуху, регулярно преодолевают сотни километров. Однако мы эксплуатируем этот образ жизни менее 100 лет, в то время как летучие мыши живут так уже на протяжении 60–70 миллионов лет (рис. 5).
Рисунок 5. Адаптация к высокой плотности населения и воздушным путешествиям. Эволюция людей проходила в небольших группах. Однако за несколько столетий значительное количество людей переехало в крупные города. Массово летать мы научились чуть позже: воздушные путешествия стали для нас реальностью в последние 100 лет. Летучие мыши же эволюционировали в таких условиях в течение 60–70 миллионов лет.
Иммунная система человека не эволюционировала для того, чтобы справляться с таким частым воздействием различных вирусов, что проявляется в нашей уязвимости для эпидемий [24]. Переносы вирусов от животных к человеку неоднократно происходили в прошлом. Например, те же коронавирусы, давно приобретенные человеческой популяцией, сегодня вызывают всем известные «обычные» острые респираторные заболевания [28]. Нет никаких сомнений, что вспышки заболеваний человека, вызванные распространением вирусов рукокрылых, будут продолжать случаться и в будущем. Увы, мы не можем ждать десятки миллионов лет, пока наш противовирусный иммунитет станет таким же эффективным, как у летучих мышей. Зато можем разработать действенные противовирусные препараты, опираясь на те решения, которые нашли рукокрылые для сдерживания своих вирусов миллионы лет назад.