Чем заменить 5 фторурацил
Регистрационный номер:
Торговое название препарата:
Международное непатентованное название:
Лекарственная форма:
Состав:
Описание:
Прозрачный бесцветный или почти бесцветный раствор.
Фармакотерапевтическая группа:
КодАТХ: L01BC02
Фармакологические свойства:
Показания к применению
Противопоказания
Меры предосторожности при применении
С осторожностью препарат применяют у пациентов с почечной недостаточностью; печеночной недостаточностью; острыми инфекционными заболеваниями вирусной, грибковой или бактериальной природы (в т.ч. туберкулез, ветряная оспа, опоясывающий лишай); сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе; инфильтрацией костного мозга опухолевыми клетками, ранее проводившейся лучевой терапией или химиотерапией.
Применение при беременности и в период лактации
5-фторурацил относится к препаратам категории D.
Контролируемых исследований по применению 5-фторурацила у беременных женщин нет, однако, на основании фармакологических и токсикологических характеристик 5-фторурацила, можно предположить, что при назначении беременным женщинам 5-фторурацил может оказать повреждающее действие на плод. В исследованиях репродуктивности на животных назначение 5-фторурацила сопровождалось увеличением гибели эмбрионов и тератогенным действием, что является ожидаемым эффектом производных фторпиримидина. 5-фторурацил следует считать потенциальным тератогеном для человека.
Во время беременности применять 5-фторурацил не следует. Если 5-фторурацил назначают во время беременности или если беременность возникает у пациентки, уже принимающей этот препарат, ее следует предупредить о возможной опасности для плода. Женщинам репродуктивного возраста следует назначать лечение 5-фторурацилом только при условии применения надежной контрацепции.
Неизвестно, выделяется ли 5-фторурацил и ее метаболиты с грудным молоком. Поскольку в грудное молоко человека попадают многие препараты, а также из-за возможных тяжелых побочных реакций у грудных детей, назначения 5-фторурацила кормящей матери следует избегать, или в период лечения необходимо прекратить грудное вскармливание.
Способ применения и дозы
Побочное действие
Передозировка
Взаимодействие с другими лекарственными препаратами
Кальция фолинат усиливает терапевтический и токсический эффекты фторурацила. Выраженная диарея, иногда с летальным исходом может возникнуть, как клиническое проявление данного взаимодействия. Наиболее часто такое осложнение с летальным исходом возникало при применении 600 мг/м 2 фторурацила внутривенно болюсно один раз в неделю, в комбинации с кальция фолинатом.
Применение в комбинации с другими цитостатиками и интерфероном-альфа также может наблюдаться усиление, как противоопухолевого эффекта, так и токсичности фторурацила.
При применении в комбинации с лучевой терапией фторурацил может потенцировать кожную токсичность первой.
При длительном совместном применении с митомицином наблюдалось появление гемолитического уремического синдрома.
При комбинированной терапии в сочетании с другими препаратами, угнетающими функцию костного мозга, требуется коррекция дозы фторурацила.
При одновременном применении фторурацила и антрациклинов может усиливаться кардиотоксический эффект последних. При одновременном применении с ингибиторами фермента дигидропиримидин дегидрогиназы, ответственного за катаболизм эндогенных и фторированных пиримидинов (бривудин, соривудин), значительно увеличивается токсичность фторурацила.
Поэтому интервал между применением фторурацила и бривудина, соривудина или их аналогов должен составлять не менее 4 недель. При необходимости, перед началом терапии рекомендуется определение активности фермента дигидропиримидин дегидрогеназы.
При одновременном применении фенитоина и фторурацила, повышается плазменная концентрация фенитоина, что может привести к появлению симптомов интоксикации.
Фторурацил не следует применять после и совместно с терапией аминофеназоном, фенилбутазоном и сульфонамидом.
Хлордиазепоксид, дисулъфирам, гризеофульвин и изониазид могут усиливать активность фторурацила.
Фторурацил может снижать иммунологический ответ на вакцинацию. Применение живых вакцин в период лечения фторурацилом может привести к усиленной репликации вируса.
Левамизол может усиливать гепатстоксичность фторурацила.
Имеются сообщения о снижении времени свертывания крови по Квику при одновременном применении варфарина и фторурацила, а также в комбинации с левамизолом.
Метронидазол, циметидин и аллопуринол могут повышать концентрацию фторурацила в плазме крови, тем самым повышая его токсические эффекты.
Тиазидные диуретики могут усиливать миелотоксичность фторурацила.
При одновременном применении фторурацила, кальция фолината и винорельбина возможно развитие серьезного воспаления слизистых оболочек полости рта и желудочно-кишечного тракта, в том числе с летальным исходом.
У пациентов с раком молочной железы, получающих комбинированную терапию с циклофосфамидом, метотрексатом, фторурацил и тамоксифен увеличивают риск развития тромбоэмболических осложнений.
При применении фторурацила возможны ложно-положительные результаты при определении билирубина и 5-гидроксииндол уксусной кислоты в моче.
Особые указания
Сведения о возможном влиянии 5-фторурацил-Эбеве на способность управлять транспортными средствами, механизмами
Из-за вероятности проявления побочных эффектов, таких как сонливость, головная боль и спутанность сознания, следует соблюдать осторожность при занятиях потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Форма выпуска
Условия хранения
Специальные меры предосторожности при уничтожении неиспользованных лекарственных препаратов
Остатки препарата и все инструменты, и материалы, которые использовались для приготовления растворов для инфузий 5-фторурацил-Эбеве, должны уничтожаться в соответствии со стандартной больничной процедурой утилизации отходов цитотоксических веществ, с учетом действующих нормативных актов уничтожения опасных отходов.
Срок годности
2 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Условия отпуска из аптек
Производитель
Претензии потребителей направлять в ЗАО «Сандоз»:
125315, г. Москва, Ленинградский проспект, д. 72, корп. 3
5-фторурацил эбеве : инструкция по применению
Описание
Состав
Фармакотерапевтическая группа
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Фторурацил является антиметаболитом и, будучи антагонистом пиримидина, ингибирует деление клеток, препятствуя синтезу ДНК. В исходном виде фторурацил не обладает противоопухолевой активностью; свою активность он приобретает в организме после ферментативного превращения в фосфорилированные формы: 5-фторуридин и 5-фтордезоксиуридин.
Фармакокинетика
После внутривенного введения фторурацил распределяется по всему организму и обнаруживается преимущественно в костном мозге, слизистой оболочке кишечника и опухолевой ткани. Проходит через гематоэнцефалический барьер.
Фторурацил катаболизируется ферментом дигидропиримидиндегидрогеназой (ДПД). Активность ДПД является фактором, ограничивающим скорость катаболической реакции. Дефицит ДПД может привести к повышенной токсичности фторурацила.
Объем распределения – 0,12 л/кг массы тела (после внутривенного введения дозы 15 мг/кг массы тела). Фторурацил претерпевает метаболические превращения в печени, сходные с метаболизмом урацила. Под действием ферментов фторурацил быстро превращается в активный метаболит – дигидро-5-фторурацил, период полувыведения которого значительно превышает таковой фторурацила. Кроме того, образуются нетоксичные продукты расщепления – двуокись углерода и мочевина. Период полувыведения фторурацила в альфа-фазе составляет 8-22 минуты, а в бета-фазе зависит от дозы и достигает примерно 20 часов. Выведение происходит главным образом через легкие в виде двуокиси углерода. В меньшей степени фторурацил выводится почками в неизмененном виде. Почечный клиренс составляет около 170-180 мл/мин. У лиц со сниженной функцией почек вещество выводится медленнее.
Максимальная концентрация в спинномозговой жидкости достигается примерно через 1,5-2 часа и составляет около 50 % концентрации в плазме.
Кинетика в особых клинических ситуациях: несмотря на то, что почками выводится небольшая часть препарата (около 15%), по причине поражения костного мозга при азотемии (вследствие почечной недостаточности) и потенциального воздействия на тромбоциты показана надлежащая коррекция дозы в зависимости от степени почечной недостаточности и реакции конкретного пациента. Следует также предусмотреть коррекцию дозы при печеночной недостаточности.
Показания к применению
Противопоказания
Дозы и способ применения
Лечение следует проводить только под контролем врача, имеющего опыт проведения химиотерапии. На начальном этапе следует рассмотреть вопрос о госпитализации пациента. 5-Фторурацил Эбеве применяют в моно- или комбинированной терапии. Поскольку режим дозирования и способ применения могут значительно отличаться, следующие рекомендации носят исключительно ознакомительный характер. При выборе точной дозы необходимо руководствоваться протоколами лечения, доказавшими свою эффективность в лечении конкретной болезни.
Начальная терапия при ежедневном применении
Внутривенная инфузия: суточную дозу 15 мг/кг массы тела (600 мг/м 2 ) вводят в течение 4 ч – до появления нежелательных реакций.
Внутривенная инъекция: дозу 12 мг/кг массы тела (480 мг/м 2 ) вводят путем медленной внутривенной инъекции (2-3 мин) ежедневно в течение 3 дней; при отсутствии признаков токсичности возможно введение 6 мг/кг массы тела (240 мг/м 2 ) на 5, 7 и 9-й дни.
Начальная терапия при еженедельном применении: 15 мг/кг (600 мг/м 2 ) вводят медленно внутривенно один раз в неделю.
Поддерживающая терапия: вводят 5-10 мг/кг (200-400 мг/м 2 ) внутривенно один раз в неделю после достижения ремиссии или устранения нежелательных реакций и повторного повышения лейкоцитов от 3 000 до 4 000/мкл, а тромбоцитов – от 80 000 до 100 000/мкл.
Максимальная суточная доза не должна превышать 1,0 г.
Приведенные дозы рассчитаны для нормальной массы тела пациента. При наличии ожирения, отека или асцита доза должна быть соответствующим образом скорректирована.
Длительность лечения зависит от типа и течения заболевания; она определяется опытным специалистом или рассчитывается в соответствии с протоколом лечения.
При комбинированном применении фторурацила с другими цитостатиками, имеющими подобный профиль нежелательных реакций, или с лучевой терапией дозу следует соответственно уменьшить. Фторурацил может также вводиться путем 24-часовой непрерывной капельной инфузии.
Специальные рекомендации по дозированию
Рекомендуется снизить дозу на 1/3 или 1/2 при наличии любого из перечисленных состояний: кахексия, обширная операция, миелосупрессия (лейкоциты
Побочное действие
Наиболее частыми и серьезными нежелательными реакциями являются токсическое действие на костный мозг и желудочно-кишечные нарушения.
Частота развития нежелательных реакций классифицирована следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до
Передозировка
Симптомы передозировки
Признаки и симптомы передозировки: тошнота, рвота, диарея, тяжелый мукозит, изъязвления и кровоизлияния в желудочно-кишечном тракте, миелосупрессия (тромбоцитопения, лейкопения, агранулоцитоз).
Острая интоксикация включает психотические реакции, сонливость, усиление действия седативных лекарственных средств, усиление токсичности алкоголя. При необходимости приема седативного препарата можно назначать диазепам в малых дозах (например, начиная с 5 мг) в/в под контролем систем кровообращения и дыхания. Для хронической интоксикации характерны миелосупрессия вплоть до агранулоцитоза и критической тромбоцитопении, склонность к кровотечениям, язвы в желудочно-кишечном тракте, диарея, выпадение волос.
Лечение интоксикации
При развитии симптомов интоксикации введение фторурацила немедленно прекращают и начинают симптоматическую терапию.
Проводятся инфузии лейкоконцентрата или тромбоконцентрата, профилактика инфекций. Для восстановления объема циркулирующей крови и минерального баланса может быть полезным форсированный диурез. В большинстве случаев в гемодиализе необходимости нет. Требуется тщательный контроль для своевременного выявления поздних гематологических и желудочно-кишечных осложнений.
Выраженная миелосупрессия подлежит лечению в стационаре, которое включает (при необходимости) восполнение недостающих компонентов крови и антибактериальную терапию. Может потребоваться перевод пациента в асептическую палату.
Функцию кроветворения следует контролировать в течение не менее 4 недель после передозировки. Если несмотря на возникновение нежелательных реакций со стороны сердца терапию фторурацилом необходимо продолжать, для предотвращения развития спазма коронарных артерий показано назначение вазодилататоров.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами
Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия
Общие замечания
Цитостатики могут снижать формирование антител после противогриппозной вакцинации.
Применение цитостатиков сопряжено с повышенным риском развития тяжелой инфекции после введения живой вакцины.
Несовместимость
Концентрат для приготовления раствора для инфузий может быть разбавлен только физиологическим раствором хлорида натрия или 5%-ным раствором глюкозы. Не допускается смешивать фторурацил с другими веществами в растворе для инфузии. Нельзя разбавлять сильно забуференными растворами с pH
Фертильность, беременность и кормление грудью
Беременность. Фторурацил может быть мутагенным и тератогенным, в связи с чем его нельзя использовать во время беременности. Женщинам детородного возраста следует применять надежные методы контрацепции во время лечения и в течение 6 месяцев после его окончания. Если во время лечения наступает беременность, необходимо проведение генетической консультации.
Кормление грудью. Поскольку неизвестно, проникает ли фторурацил в грудное молоко, препарат нельзя использовать в период кормления грудью. Если введение препарата является совершенно необходимым, грудное вскармливание должно быть прекращено.
Фертильность. Фторурацил может проявлять генотоксичность. Мужчинам во время лечения фторурацилом и как минимум в течение 6 месяцев после его окончания следует применять надежные методы контрацепции. В связи с возможными серьезными расстройствами сперматогенеза вследствие терапии фторурацилом рекомендуется до начала лечения проконсультироваться по вопросу консервации спермы.
Особые указания и меры предосторожности
Для выявления пациентов с повышенным риском развития тяжелой токсичности рекомендуется генотипирование этих аллелей. Не исключено, что другие редкие варианты также могут быть связаны с повышенным риском развития тяжелой токсичности.
Лечение пациентов с частичным дефицитом ДПД (например, с гетерозиготными мутациями в гене DPYD) и при преимуществах фторурацила, перевешивающих риски (принимая во внимание целесообразность другого химиотерапевтического режима без фторпиримидина), должно проводиться с особой осторожностью и частым контролем с коррекцией дозы в соответствии с токсичностью. Во избежание развития серьезной токсичности у этих пациентов можно предусмотреть снижение начальной дозы. Для рекомендации конкретной дозы у пациентов с частичной активностью ДПД, измеренной с помощью специального теста, данных недостаточно.
Сообщалось, что варианты DPYD*2A, с.1679T>G приводят к большему снижению активности фермента, чем другие варианты, ассоциированные с более высоким риском нежелательных реакций. Влияние снижения дозы на эффективность в настоящее время не определено. Следовательно, при отсутствии серьезной токсичности доза может быть увеличена при тщательном наблюдении за пациентом. Пациенты с отрицательным тестом на вышеупомянутые аллели все еще могут иметь риск развития серьезных нежелательных реакций.
У пациентов с не выявленным дефицитом ДПД, получающих фторурацил, а также у пациентов с отрицательным тестом на специфические варианты DPYD, может возникнуть опасная для жизни токсичность, проявляющаяся в виде острой передозировки. В случае острой токсичности 2-4-й степени лечение должно быть немедленно прекращено. Полную отмену препарата следует рассматривать на основе клинической оценки возникновения, продолжительности и тяжести наблюдаемой токсичности.
О применении соривудина, бривудина или их аналогов, а также о сопутствующем применении фенитоина см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия».
Из-за возможного развития анафилактической реакции соблюдают осторожность и прибегают к профилактическим мерам перед введением фторурацила.
При повреждении стенок кишечника требуется симптоматическое лечение в зависимости от степени тяжести, например, восполнение жидкости в организме. Легкую диарею купируют противодиарейными средствами, однако при умеренной или тяжелой диарее потребуется применение других лекарственных препаратов.
До и во время терапии фторурацилом рекомендуются следующие обследования и анализы:
— ежедневный осмотр полости рта и глотки на предмет выявления повреждений слизистых;
— развернутый анализ крови с лейкоцитарной формулой и определением количества тромбоцитов перед каждым введением фторурацила и каждые 2-3 дня в начале лечения;
— регулярное определение лабораторных показателей функции почек; регулярное определение показателей печеночных проб;
— определение мочевой кислоты;
— анализ кала на наличие скрытой крови.
Пациентов следует предупреждать о возможном развитии стоматита/мукозита, диареи и кровотечения (в частности, из желудочно-кишечного тракта). При появлении первых признаков они должны проконсультироваться с врачом.
Лечение немедленно прекращают при наличии следующих симптомов: реакции со стороны желудочно-кишечного тракта (стоматит, мукозит, тяжелая диарея, тяжелая рвота, язвы, кровотечение), лейкоциты
Упаковка
Условия хранения
Особые меры предосторожности при обращении и утилизации
При работе с фторурацилом следует соблюдать общие руководящие принципы для цитостатиков. Должны быть приняты все меры для обеспечения работы в полностью асептических условиях. Работать следует в защитных перчатках, маске для лица и защитной одежде и по возможности в комнате с ламинарным потоком воздуха, специально предназначенной для этой цели. Необходимо избегать контакта препарата с кожей и слизистыми оболочками. Если такой контакт все же произошел, кожу (слизистые) необходимо тщательно промыть водой с мылом. В случае попадания в глаза их необходимо промыть большим количеством воды и немедленно обратиться к врачу. Беременным сотрудницам работать с фторурацилом запрещено.
Неиспользованный препарат или отходы должны утилизироваться в соответствии с местными требованиями.