Чем заменить домперидон при повышенном пролактине
Достинекс®: безопасное решение проблемы бесплодия при гиперпролактинемии
Одна из причин женского бесплодия – эндокринные дисфункции, в частности гиперпролактинемия. Агонисты дофамина – препараты первой линии терапии, среди которых наибольшей эффективностью и безопасность для будущей матери и ее ребенка обладает каберголин.
Роль пролактина и причины гиперпролактинемии
Одной из самых частых причины патологической гиперпролактинемии являются пролактиномы (микро- и макроаденомы), которые составляют 40% гормонально-активных опухолей гипофиза. Реже повышенный уровень пролактина связан с идиопатической гиперпролактинемией, гипоталамо-гипофизарными заболеваниями, в том числе травматического характера, с системными болезнями (ХПН, цирроз печени) и медикаментозными, алкогольными и психогенными причинами. Вторичная гиперпролактинемия может развиваться при заболеваниях, сопровождающихся избыточным содержанием эстрогенов и андрогенов: синдроме поликистозных яичников, врожденной дисфункции коры надпочечников, опухоли гонад и т.д. 8
Патогенез репродуктивных нарушений на фоне гиперпролактинемии
Избыточный синтез пролактина приводит к развитию гиперпролактинемического гипогонадизма. Высокие концентрации пролактина подавляют продукцию ГнРГ в гипоталамусе, что в свою очередь подавляет секрецию гонадотропинов — ЛГ и ФСГ. Нарушение пульсовой активности ЛГ вызывает сбой работы репродуктивной системы. Кроме того, высокий уровень пролактина блокирует эффекты гонадотропинов и на уровне органов-мишеней, уменьшает содержание эстрогена и прогестерона и стимулирует секрецию надпочечниковых андрогенов 9, 10
Бесплодие при гиперпролактинемии: симптоматика и диагностика
Бесплодие является одной из основных жалоб пациенток с гиперпролактинемией.
Невозможность зачатия или выкидыши на ранних сроках беременности могут быть связаны с огромным количеством причин. Гиперпролактинемия, как одна их них, может сопровождаться достаточно характерным симптомокомплексом, выявление которого на основании клинической картины, данных осмотра и лабораторных исследований поможет своевременно выявить это состояние и быстро его скорректировать.
Согласно последним международным рекомендациям, диагноз гиперпролактинемии ставится на основании определения повышенного уровня пролактина в сыворотке крови. Методом выбора в диагностике аденом гипофиза является МРТ.
Эффективные инструменты терапии бесплодия при гиперпролактинемии
Одной из главных целей терапии гиперпролактинемии является не только нормализация уровня гормона в крови, но и решение проблемы бесплодия. К сожалению, до сих пор среди пациенток и даже некоторых специалистов распространено заблуждение, что на фоне курса терапии зачатие является невозможным или нежелательным, тогда как наступление беременности при приеме препарата Достинекс® не только возможно, но закономерно и безопасно, как для будущей матери, так и ее ребенка. На основании результатов клинических исследований можно с уверенностью говорить, что применение Достинекс® у пациенток с бесплодием отличается высокой эффективностью и рекомендуется вплоть до достижения желанного результата – долгожданной беременности.
Служба Медицинской Информации: Medinfo.Russia@Pfizer.com. Доступ к информации о рецептурных препаратах Pfizer в России: www.pfizermedinfo.ru
Copyright 2020 Пфайзер Россия. Все права защищены. Информация предназначена только для специалистов здравоохранения Российской Федерации.
OOO «Пфайзер Инновации»
123112, Москва, Пресненская наб., д.10, БЦ «Башня на Набережной» (блок С)
Тел.: +7 495 287 50 00. Факс: +7 495 287 53 00
PP-DOS-RUS-0369 07.09.2020
Поддержка лактации, профилактика и лечение гипогалактии
В статье представлены данные по стимуляции и поддержке лактации после родов у кормящих женщин и обзор известных медикаментозных и немедикаментозных лактогонных средств. В качестве медикаментозных лактогонных препаратов наиболее широко известны метоклопрам
The article presents data on the stimulation and support of lactation after childbirth in lactating women and a review of the known drug and non-drug lactogonic agents. The most widely known lactogonic drugs are metoclopramide and domperidone. However, they have significant limitations for use due to serious side effects. Non-pharmacological lactogonic agents include lactogonic herbs and products of plant origin.
Эксперты Всемирной организации здравоохранения рекомендуют исключительно грудное вскармливание у детей в течение первых 6 месяцев и сохранение грудного вскармливания как минимум до 2-летнего возраста [1–4]. По данным литературы, одной из основных причин отказа от грудного вскармливания является недостаточное количество грудного молока, или гипогалактия. Профилактика и лечение гипогалактии позволяет увеличить длительность грудного вскармливания [1–4].
Производство грудного молока — это сложный физиологический процесс с участием многих факторов и взаимодействия большого количества гормонов. Наиболее важным гормоном, влияющим на лактацию, является пролактин. Секреция его происходит по принципу отрицательной обратной связи с дофамином. Когда концентрация дофамина уменьшается, секреция пролактина из передней доли гипофиза увеличивается. В течение нескольких месяцев после начала грудного вскармливания большинство кормящих женщин имеют высокий уровень пролактина по сравнению с не кормящими женщинами. Когда лактация установлена, у кормящих женщин не обнаруживается прямой корреляции между уровнем пролактина в сыворотке и объемом грудного молока [1].
В зависимости от выраженности недостатка молока выделяют четыре степени гипогалактии: 1-я степень — дефицит до 25%, 2-я степень — дефицит до 50%, 3-я степень — дефицит до 75%, 4-я степень — дефицит более 75%. Выделяют раннюю (в первые 10 дней после родов) и позднюю формы (после 10-го дня) гипогалактии [4, 5]. Первичная гипогалактия (встречается у 3–5% женщин) возникает после тяжелых гестозов, травматических акушерских операций, кровотечений в послеродовом периоде, послеродовых инфекций. Вторичная гипогалактия (встречается у 95–97% женщин) регистрируется при позднем первом прикладывании ребенка к груди, при нерегулярном и неправильном прикладывании, при прикладывании только к одной груди, при длительных перерывах между кормлениями (более 2–2,5 часов), а также при нарушении режима дня, излишней физической нагрузке, плохом сне, стрессе, утомляемости матери, регулярном разлучении матери и ребенка (госпитализация в стационар, выход матери на работу или учебу) [1, 2, 4, 5].
Очень часто утверждение о недостаточном количестве грудного молока основывается исключительно на субъективном мнении женщин [1–4]. Восприятие лактации как недостаточной распространено среди кормящих женщин. Это приводит к тревоге, которая, в свою очередь, может ухудшить грудное вскармливание [1, 3]. Важным фактором, приводящим к уменьшению или прекращению грудного вскармливания, является введение докорма молочными смесями в первые дни после рождения, когда происходит становление лактации [6].
Для инициации лактации важна правильная мотивация женщины и желание кормить ребенка грудью. Необходимо проводить консультирование по вопросам грудного вскармливания не только матери и отца ребенка, но и всех членов семьи. В Российской Федерации с 2004 г. функционирует ассоциация консультантов по естественному вскармливанию. Большое значение для консультирования кормящих матерей по вопросам лактации имеет совместная работа медицинских сотрудников со специалистами из ассоциации по вопросам поддержки грудного вскармливания [1, 3–5, 7]. Для увеличения лактации необходимы частые прикладывания ребенка к груди (прикладывания по требованию), ночные кормления, правильное положение ребенка у груди с адекватным захватом ареолы, увеличение контакта матери и ребенка, использование метода «кенгуру», контакта «кожа к коже». Необходимо уделить внимание правильному режиму дня кормящей женщины, обеспечить полноценный отдых и достаточный сон, регулярные прогулки на свежем воздухе, достаточное питание и потребление жидкости.
Согласно протоколу академии грудного вскармливания (The Academy of Breastfeeding Medicine, ABM), при отсутствии эффекта от консультирования по вопросам грудного вскармливания можно использовать лактогонные средства [1, 8]. Лактогонные средства часто используются для стимуляции лактации у матерей после преждевременных родов, а также при госпитализации ребенка в отделение реанимации и интенсивной терапии. В настоящее время лактогонный эффект описан у фармацевтических препаратов и средств растительного происхождения (лактогонных трав) [1, 3–5, 8].
Фармацевтическими лактогонными препаратами считаются домперидон и метоклопрамид. Оба являются антагонистами дофамина, повышают базовый уровень сывороточного пролактина и приводят к увеличению количества грудного молока. Целый ряд исследований подтвердил повышение уровня пролактина у кормящих женщин, которым назначали препараты домперидон и метоклопрамид. Домперидон в США, Канаде использовался перорально в качестве средства, стимулирующего лактацию в дозах 30–60 мг/сутки [1, 3, 8–10]. Однако оптимальные дозировки для использования домперидона у женщин с разным уровнем пролактина в сыворотке не были определены. Описан опыт применения домперидона для инициации лактации у нерожавших женщин [1, 8–10]. В США использование домпериона и метоклопрамида для стимуляции лактации не одобрено Управлением по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств (Food and Drug Administration, FDA). Домперидон увеличивает интервал QT, может приводить к желудочковым аритмиям и внезапной смерти [1, 3, 8–10]. Использование метоклопрамида уступает по эффективности стимуляции лактации домперидону и может иметь серьезные неблагоприятные неврологические последствия [1, 8, 11]. Однако в некоторых клиниках США препараты до сих пор входят в клинические протоколы как средства для стимуляции лактации у матерей недоношенных детей [1, 3, 8, 12]. Следует отметить, что лактогонный эффект описан у гормона роста человека, тиреотропин-рилизинг-гормона. Однако они в настоящее время не используются для стимуляции лактации [1, 8].
В настоящее время известно большое количество лактогонных трав и средств на основе растительного происхождения, которые могут повышать секрецию грудного молока. Использование лактогонных трав включено в отечественные и зарубежные рекомендации по профилактике и лечению гипогалактии [1, 3–5, 13–15]. В результате опроса, проведенного в США, было выявлено, что более 70% медработников и консультантов по грудному вскармливанию рекомендуют лактогонные средства [3, 15, 16].
Наиболее часто в зарубежной литературе в качестве лактогонных трав упоминаются пажитник, козлятник, чертополох, овес, просо, анис, базилик, хмель, имбирь, морские водоросли [1, 3–5, 8, 13, 14, 16]. Однако ко многим перечисленным средствам следует относиться с большой осторожностью из-за недоказанных эффектов и возможных побочных действий. Например, козлятник (Galega officinalis L.), несмотря на молокогонный эффект, может способствовать повышению артериального давления и приводить к нарушению деятельности желудочно-кишечного тракта [1, 3, 8]. Наиболее широко в качестве лактогонного средства в Канаде, США используется пажитник (Fenugreek, Trigonellafoenum graecum). Многие авторы указывают на эффективность пажитника и увеличение количества молока примерно у 75% лактирующих женщин [1, 3, 8]. Использование пажитника включено в действующие протоколы по инициации и стимуляции лактации [1, 8, 16]. В Российской Федерации и во многих зарубежных странах медицинскими сотрудниками и консультантами наиболее часто в качестве лактогонных трав используются фенхель, укроп, анис, тмин, крапива, мелисса, душица [1, 3–5, 8].
Фенхель (Foeniculum vulgare) занимает первое место среди растительных лактогонных средств по частоте назначения в Швейцарии [16], а также широко используется в США [15, 17]. Семена фенхеля содержат 40–60% анетола. Анетол относится к фитоэстрогенам, имеет структурное сходство с дофамином. Анетол может конкурировать с дофамином за рецепторы, блокируя ингибирующее влияние дофамина на секрецию пролактина [1, 3, 5]. Фенхель в 2017 г. описан в обзоре по лактогонным травам, применяемым в традиционной иранской медицине [13]. Фенхель часто используется для уменьшения младенческих колик [14, 18]. Однако если у матери имеется аллергия на морковь и сельдерей, то из-за возможной перекрестной аллергии на растения семейства зонтичных фенхель не должен применяться [3, 5].
Крапива двудомная (Urtica dioica) применяются во многих странах в традиционной медицине как средство, стимулирующее лактацию. Крапива также обладает кровоостанавливающим, противосудорожным и обезболивающим свойствами [5]. Крапива двудомная включена в американское пособие по грудному вскармливанию [17]. Крапива также входит в состав многих зарубежных комбинированных растительных лекарственных средств, используемых для стимуляции лактации [1, 3, 8, 17, 19].
Плоды аниса (Pimpinella anisum) широко применяются в традиционной медицине как лактогонное средство [1, 8]. Семена аниса содержат анетол, который увеличивает синтез пролактина за счет конкуренции с дофамином за рецепторы [3, 5, 20]. Анис в качестве лактогонного средства используется акушерками в Швейцарии [16] и в традиционной иранской медицине [13]. У кормящих женщин на фоне приема препаратов из семян аниса отмечается повышение тонуса матки, что ускоряет процесс ее восстановления после родов [5]. Анис эффективен при лечении послеродовой депрессии [19]. В арабских странах анис описан как травяное средство, помогающее при коликах у новорожденных [21].
Тмин (Carum carvi) считается одной из древнейших пряностей, способствующих становлению лактации [3–5]. Тмин в англоязычной литературе чаще встречается под названием Carvone [1, 3, 5, 8]. Плоды тмина положительно влияют на перистальтику кишечника, стимулируют желчеотделение [3, 5]. Анестезирующие свойства тмина известны при болях в желудке и кишечнике [5]. В качестве растительного лактогонного средства применение тмина описано как в традиционной, так и в современной сирийской медицине [14].
Несмотря на то, что многие растительные препараты используются для стимуляции лактации у кормящих женщин достаточно давно, в настоящее время опубликовано очень мало исследований по оценке эффективности лактогонных трав и лекарственных средств растительного происхождения [1, 8]. Не исключается, что причиной эффективности растительных препаратов может быть «эффект плацебо» [1, 4, 8, 22]. Большинство исследований эффективности лактогонных средств проводились у женщин после преждевременных родов, которые использовали молокоотсосы [1, 7, 8]. В настоящее время недостаточно данных по использованию лактогонных средств у женщин, родивших доношенных детей, чьи проблемы с лактацией обычно возникают в первые несколько дней или недель после родов [1, 8].
Сложности возникают и с тем, что при использовании лекарственных трав отсутствуют стандартные дозировки. Кроме того, следует учитывать риск развития аллергии, возможное загрязнение растений. При применении лактогонных трав у женщин следует учитывать возможное их влияние на ребенка [1, 3, 8]. В настоящее время требуется проведение дополнительных исследований для оценки эффективности и безопасности лактогонных трав и лекарственных средств на основе растительного происхождения [1].
Для инициации и поддержки лактации важно полноценное, качественное и сбалансированное питание кормящей матери, поэтому пищевые рационы кормящих женщин должны дополнительно включать 30–40 г белка, 15 г жира, 30–40 г углеводов, что соответствует 400–500 ккал [1, 2, 23]. Известно, что адекватная выработка пролактина у женщины происходит только при достаточном уровне белка в рационе [23]. Рацион питания кормящей женщины должен содержать достаточное количество жидкости, необходимой для лактации [4, 23].
Одним из способов обеспечения кормящих матерей необходимым количеством питательных веществ служит включение в диету женщин специализированных продуктов: NutriMa Фемилак, Беллакт Мама +, Юнона. В настоящее время доступны сбалансированные смеси для кормящих матерей с лактогонными добавками. Эти продукты не только обогащают рацион дополнительным количеством питательных веществ, но и стимулируют секрецию грудного молока [1, 8, 9, 23, 24]. К таким продуктам относятся смеси Млечный путь и NutriMa Лактамил. Смесь Млечный путь представляет собой сухую витаминизированную молочно-соевую смесь с экстрактом галеги [1, 9, 23, 24]. NutriMa Лактамил — это сухой продукт на молочной основе с комплексом лактогонных трав: плоды фенхеля, анис, тмин и листья крапивы двудомной [23, 24]. Представляется актуальным оценить влияние специализированных смесей для кормящих матерей с лактогонными добавками на становление лактации у женщин после срочных родов. Для оценки нами был выбран продукт NutriMa Лактамил как содержащий в своем составе наибольшее количество лактогонных добавок.
Целью данного исследования было изучить эффективность применения специализированного продукта NutriMa Лактамил для стимуляции и поддержки лактации у кормящих женщин после родов.
В задачи исследования входило:
1) провести оценку влияния продукта на лактацию у женщин;
2) оценить факторы, приводящие к гипогалактии у кормящих женщин;
3) выяснить индивидуальное отношение кормящих матерей к продукту NutriMa Лактамил;
4) оценить влияние приема матерью продукта NutriMa Лактамил на состояние новорожденного ребенка.
Материалы и методы исследования
Эффективность продукта NutriMa Лактамил изучалась в ГБУЗ ОКБ № 2 г. Челябинска, в отделении патологии новорожденных и недоношенных детей.
Под наблюдением находились кормящие женщины и новорожденные доношенные дети. Всего в исследование было включено 105 женщин и 105 новорожденных детей. Все женщины имели одноплодную беременность и родили доношенных детей на сроке от 37 до 41 недели гестации. Кормящие женщины и новорожденные дети были разделены на две группы. Критерием деления на группы служило использование в питании кормящих матерей продукта NutriMa Лактамил. Для оценки лактации в исследуемых группах изучался среднесуточный объем грудного молока. Все женщины находились в отделении патологии новорожденных и недоношенных детей по уходу за детьми и получали в стационаре равноценное стандартное питание для кормящих матерей.
Первая группа включала в себя кормящих матерей и новорожденных детей, у которых в питании женщин использовался продукт NutriMa Лактамил. Группа состояла из 50 матерей и 50 доношенных новорожденных детей. Прием NutriMa Лактамил осуществлялся в количестве 400 мл в сутки (2 раза в сутки по 200 мл на прием). Женщины получали продукт с 3 суток до 17 суток после родов (14 дней). Кормящие матери заполняли анкеты, в которых оценивали вкусовые качества, личные ощущения по влиянию на лактацию, указывали свое отношение к продолжению приема продукта после окончания исследования. Вторая группа включала в себя матерей и доношенных новорожденных, матери которых не принимали продукт NutriMa Лактамил (контрольная группа). Вторая группа состояла из 55 женщин и 55 доношенных детей. Кормящие матери в исследуемой и контрольной группе дополнительно не применяли никакие другие средства для коррекции питания и стимуляции лактации. В 1-й и 2-й группе проводилось консультирование матерей по грудному вскармливанию врачом-неонатологом совместно с консультантом из Ассоциации консультантов по естественному вскармливанию г. Челябинска.
Группы были сопоставимы по возрасту женщин, сроку гестации, паритету беременности и родов. Средний возраст матерей в 1-й группе составил 29,0 лет (от 19 до 40 лет), во 2-й группе 28 лет (от 19 до 38 лет). Средний срок гестации в 1-й группе — 38 недель (от 35 недель до 40 недель), во 2-й группе — 37,5 недель (от 35 недель до 40 недель). Исследуемые группы женщин были сопоставимы по характеру генитальной и соматической патологии. Исследуемые группы новорожденных детей были сопоставимы по характеру и степени тяжести имеющейся перинатальной патологии. Измерение объема лактации у женщин проводилось ежедневно. Кормление новорожденных детей осуществлялось у груди. Суточный объем лактации рассчитывали на основании контрольных кормлений, а также на основании объема сцеженного грудного молока. Оценка влияния продукта на состояние новорожденного учитывала наличие диспепсических явлений, дисфункций желудочно-кишечного тракта. После окончания исследования оценивался процент грудного вскармливания у новорожденных детей в постнатальном возрасте 1 месяц в исследуемой и контрольной группе. Статистическая обработка данных проводилась с использованием пакета программ Exel 2016 и Statisica 6.0. Определялись среднеарифметические цифры, среднеквадратическое отклонение и стандартная ошибка. Вычислялся критерий Стьюдента, критерий хи-квадрат, коэффициент корреляции. Данные приведены в виде среднеарифметического значения и среднеквадратического отклонения (M ± δ). Различия считались достоверными при p
А. Ф. Киосов, кандидат медицинских наук
ГБУЗ ОКБ № 2, Челябинск
Поддержка лактации, профилактика и лечение гипогалактии/ А. Ф. Киосов
Для цитирования: Лечащий врач № 6/2019; Номера страниц в выпуске: 7-11
Теги: кормящие женщины, грудное вскамливание, пролактин
Проблемные вопросы диагностики и лечения пролактином
Пролактиномы составляют до 40–50% всех аденом гипофиза и до 80% функционирующих аденом гипофиза. Рассмотрены клиническая картина заболевания, методы диагностики и лечения пролактином.
Prolactinomas form up to 40-50% of all pituitary adenomas and up to 80% of functioning pituitary adenomas. Clinical representation of the disease, methods of diagnostics and treatment with prolactin were considered.
Пролактиномы составляют до 40–50% всех аденом гипофиза и до 80% функционирующих аденом гипофиза [1]. По данным аутопсии, клинически бессимптомные аденомы гипофиза встречаются у 1,5–26,7% лиц, из них 42% представлено пролактиномами. Распространенность пролактином варьирует от 100 до 755 случаев на 1 млн взрослого населения, заболеваемость колеблется от 6 до 10 новых случаев на 1 млн населения в год. Наиболее часто заболевание встречается в возрасте от 20 до 50 лет, соотношение мужчин и женщин среди пациентов составляет 1:10, для больных старше 50 лет указанная зависимость от пола исчезает [2]. У женщин чаще диагностируются микропролактиномы (59%), у мужчин — макропролактиномы (71%) на стадии средних (от 26 до 35 мм) и больших (от 36 до 59 мм в диаметре) опухолей с развитием неврологических нарушений [3]. Предполагается, что размеры аденом гипофиза и агрессивность их роста определяются не столько длительностью заболевания на момент его диагностики, сколько заложенным в них пролиферативным потенциалом. Было показано, что маркеры митотической активности Ki-67 и PCNA (proliferating cell nuclear antigen), ответственные за степень клеточной пролиферации, статистически значимо повышены у мужчин с макропролактиномами по сравнению с женщинами [1].
В подавляющем большинстве случаев пролактиномы являются спорадическим заболеванием. В части случаев они могут развиваться в составе синдрома множественной эндокринной неоплазии 1-го типа (MЭН-1). При синдроме МЭН-1 пролактиномы составляют до 30% аденом гипофиза и характеризуются более агрессивным клиническим течением, по сравнению со спорадическими опухолями [4]. В ряде случаев пролактиномы могут развиваться в рамках синдрома семейных изолированных аденом гипофиза (Familial isolated pituitary adenomas, FIPA), на долю которого приходится до 5% от всех опухолей гипофиза [4]. Синдром FIPA — это аутосомно-доминантное заболевание с неполной пенетрантностью гена AIP (aryl hydrocarbon receptor-interacting protein gene), относящегося к генам-супрессорам опухолеобразования. Его мутации идентифицированы у 20% семей с FIPA, сопровождаются развитием гормон роста- и пролактин-секретирующих аденом гипофиза, которые диагностируются в молодом возрасте, характеризуются большими размерами, агрессивным клиническим течением и резистентностью к терапии агонистами дофаминовых рецепторов (АДР) [5].
Клиническая картина заболевания
Основные клинические проявления пролактином можно разделить на две категории: это признаки, обусловленные гиперпролактинемией (гиперпролактинемический гипогонадизм и сексуальная дисфункция, психоэмоциональные расстройства и эндокринно-обменные нарушения) и неврологические симптомы, вызванные экспансией опухоли в расположенные рядом структуры головного мозга.
Неврологическая симптоматика может проявляться в виде головных болей, чаще постоянного характера, не связанных с величиной артериального давления. Патогенез головных болей может быть обусловлен давлением опухоли на диафрагму турецкого седла, иннервируемую тройничным нервом либо распространением опухоли в кавернозные синусы, с воздействием на I и II ветви тройничного нерва, имеющие в своем составе чувствительные волокна. При супраселлярном распространении опухоли с компромацией перекреста зрительных нервов могут развиваться зрительные нарушения различной степени выраженности: от снижения цветоощущения до гемианопсии и потери зрения. Битемпоральные скотомы диагностируют при типичном расположении хиазмы, при ее передней девиации наблюдается выпадение медиального или латерального полей зрения обоих глаз, при задней — выпадение всех полей зрения одного глаза. Распространение опухоли в кавернозные синусы приводит к развитию глазодвигательных нарушений, обусловленных поражением III, IV, V, VI пар черепных нервов, что клинически проявляется в виде офтальмоплегии, диплопии, птоза. Нейропатия второй ветви тройничного нерва может стать причиной болевых ощущений кожи области нижнего века, латерального угла глаза, верхней части щеки, крыльев носа, верхней губы без нарушения функции мимических мышц. При инфраселлярном распространении опухоли с разрушением дна турецкого седла возникает риск назоликвореи. В ряде случаев возможно развитие острого геморрагического инфаркта гипофиза, что сопровождается внезапной интенсивной головной болью, тошнотой, рвотой, офтальмоплегией, острой гипофизарной недостаточностью, нарушением или потерей сознания, менингиальными симптомами [6].
Психоэмоциональные расстройства, связанные с гиперпролактинемией, проявляются астенией, частыми изменениями настроения с тенденцией к гипотимии, сужением круга интересов, психонегативными нарушениями, замедлением ассоциативного процесса, нарушениями памяти и внимания [3].
Комплекс эндокринно-обменных нарушений, обусловленных гиперпролактинемией, включает: инсулинорезистентность, ожирение, патологические изменения липидного обмена и метаболизма костной ткани. Избыточная масса тела и ожирение I степени встречаются у 30% пациентов, вне зависимости от формы заболевания, в то время как ожирение II и III степени при пролактиномах развивается вдвое чаще, чем при идиопатической гиперпролактинемии. Гиперпролактинемическая дислипидемия характеризуется повышением атерогенных фракций липидов. Нарушение метаболизма костной ткани проявляется снижением минеральной плотности кости до 3,8% в год с развитием остеопении или остеопороза, даже в отсутствие гипогонадизма [6].
Классическая клиническая картина гиперпролактинемии у женщин фертильного возраста включает сочетание нарушений менструального цикла, ановуляции и галактореи, которые наблюдаются у 15–20%, 40% и 30–80% пациенток соответственно [6]. Нарушения менструального цикла могут проявляться в виде первичной или вторичной аменореи, олигогипоменореи, реже — полименореи и метроррагии, недостаточности желтого тела. У части женщин менструальный цикл может не нарушаться, но быть ановуляторным. До 30% случаев женского бесплодия обусловлено гиперпролактинемией, в 70% наблюдений имеется сочетание бесплодия и галактореи. У части женщин аменорея протекает без галактореи, поскольку хроническая гиперпролактинемия может вызвать снижение концентрации эстрогенов в сыворотке крови ниже уровня, необходимого для обеспечения лактации. Другие клинические симптомы гиперпролактинемического гипогонадизма у женщин включают в себя снижение либидо, утрату смазки влагалища, диспареунию [7].
Высокий уровень пролактина (ПРЛ) в сыворотке крови вызывает стимуляцию секреции и нарушение метаболизма надпочечниковых андрогенов, что проявляется повышением уровней дегидроэпиандростерона и дегидроэпиандростерон-сульфата у 40% больных с гиперпролактинемией и приводит к развитию клиники гиперандрогении (гирсутизму и акне). При длительно существующей гиперпролактинемии возможно формирование вторичного синдрома поликистозных яичников с повышением уровня яичниковых андрогенов. При этом гирсутизм и акне наблюдаются у меньшего количества женщин (20–25%) из-за снижения активности 5-альфа-редуктазы и нарушения конверсии тестостерона в дигидротестостерон. Наличие четких клинических признаков гиперпролактинемии у пациенток репродуктивного возраста способствуют более ранней диагностике заболевания по сравнению с женщинами, вступившими в период менопаузы [6].
У мужчин хроническая гиперпролактинемия сопровождается снижением уровня тестостерона и нарушением его конверсии в дигидротестостерон вследствие блокады фермента 5-альфа-редуктазы высокими концентрациями ПРЛ. Снижение образования дигидротестостерона является причиной появления клинических признаков гипогонадизма у больных с нормальным уровнем свободного тестостерона. Известно, что гиперпролактинемия вызывает нарушение сперматогенеза и секреторной функции предстательной железы. Однако в некоторых случаях наблюдается отсутствие прямой корреляции между уровнем ПРЛ и качеством спермы, что может быть связано с феноменом макропролактинемии. Клинические проявления гиперпролактинемического гипогонадизма у мужчин включают: снижение или отсутствие либидо и потенции (50–85%), бесплодие вследствие олигоспермии (3–15%), гинекомастию (6–23%), галакторею (0,5–8%), внешние проявления гипогонадизма в виде недостаточного развития вторичных половых признаков (2–21%) [7]. Поскольку перечисленные симптомы не являются строго специфичными для гиперпролактинемии, заболевание на протяжении многих лет может оставаться нераспознанным.
Диагностика
В связи с тем, что секреция ПРЛ подчиняется циркадным суточным ритмам (максимальная выработка гормона отмечается во время ночного сна, минимальная — в утреннее время), забор крови следует проводить в 8–9 часов утра. Поскольку у женщин выработка ПРЛ может варьировать в зависимости от фазы менструального цикла (повышение в пределах нормальных значений в периовуляторный период и в лютеиновую фазу), забор крови рекомендуется проводить в начале первой фазы цикла. При выявлении умеренной гиперпролактинемии целесообразно проведение троекратных исследований гормона. Функциональные пробы (с тиреолиберином, леводопой, домперидоном, метоклопрамидом и др.) в настоящее время не используют из-за их низкой информативности [2].
Необходимо дифференцировать физиологическую, патологическую и фармакологическую гиперпролактинемию.
Физиологическая гиперпролактинемия наблюдается при приеме белковой пищи, гипогликемии, во время сна, психологического стресса, хирургических вмешательств, острых состояний, физической нагрузки, акта сосания, при половом акте у женщин, во второй фазе менструального цикла, во время беременности, родов и лактации, у новорожденных — в течение первой недели жизни и т. д. Предполагается, что указанные состояния приводят к повышению уровня ПРЛ в результате воздействия многочисленных пролактин-стимулирующих факторов, но не снижения гипоталамической продукции ДА [7].
У пациентов с почечной недостаточностью может наблюдаться умеренная гиперпролактинемия, вызванная снижением элиминации ПРЛ и нарушением центральной регуляции секреции гормона. Дефицит тиреоидных гормонов при некомпенсированном первичном гипотиреозе может стать причиной гиперпролактинемии вследствие повышения продукции тиреолиберина и ПРЛ по механизму отрицательной обратной связи [7]. Длительное и некомпенсированное течение гипотиреоза может вызвать гиперплазию лактотрофов и тиреоторофов гипофиза. Заместительная терапия левотироксином приводит к нормализации уровня ПРЛ и размеров гипофиза.
У пациентов с большими опухолями гипоталамо-гипофизарной зоны (гормонально-неактивными аденомами гипофиза, краниофарингиомами, менингиомами и т. д.) может обнаруживаться гиперпролактинемия вследствие повреждения дофаминергических нейронов ножки гипофиза с нарушением транспорта дофамина к лактотрофам аденогипофиза. Аналогичные нарушения транспорта дофамина могут наблюдаться у пациентов, перенесших лучевую терапию по поводу опухолей гипоталамо-гипофизарной области.
Лекарственно-индуцированная гиперпролактинемия обычно ассоциируется с подъемом уровня ПРЛ от 25 до 100 мг/л (525–2100 мМЕ/л), однако метоклопрамид, рисперидон и фенотиазины могут приводить к повышению концентрации ПРЛ более 200 мг/л (4 200 мМЕ/л) [3, 7]. У 20–30% женщин, принимающих комбинированные оральные контрацептивы с высоким содержанием эстрогенов, может отмечаться умеренное повышение уровня ПРЛ. У большинства пациентов медикаментозная гиперпролактинемия протекает бессимптомно, однако у части женщин может наблюдаться галакторея и аменорея, у мужчин — снижение либидо и эректильная дисфункция. При бессимптомных медикаментозных гиперпролактинемиях назначения терапии не требуется. Если лекарственное средство, вызвавшее повышение уровня ПРЛ, не может быть отменено или заменено, но пациенты имеют симптомы гипогонадизма или низкую плотность костной ткани, необходимо рассмотреть вопрос о назначении заместительной гормональной терапии либо АДР [7].
При подозрении на медикаментозную гиперпролактинемию рекомендуется определить уровень ПРЛ через 3 дня после прекращения приема препарата или его замены на альтернативное лекарственное средство. Прерывание приема или замена психотропных препаратов, ставших причиной гиперпролактинемии, а также решение вопроса о возможности назначения АДР должны проводиться лечащим психоневрологом.
Ошибки в дифференциальной диагностике синдрома гиперпролактинемии бывают обусловлены плохо собранным анамнезом и (или) лабораторными артефактами. При пролактиномах степень повышения ПРЛ, как правило, коррелирует с размерами опухоли. Диагноз пролактиномы может быть ошибочно установлен больным гормонально-неактивными макроаденомами, сопровождающимися умеренной гиперпролактинемией вследствие повреждения дофаминергических нейронов ножки гипофиза. Это состояние нужно дифференцировать с феноменом Hook-эффекта, который выражается в ложном занижении показателей ПРЛ при чрезмерно высоких концентрациях гормона в сыворотке крови. Подозрение на присутствие Нook-эффекта должно возникнуть при выявлении макроаденомы с выраженной клиникой гиперпролактинемии на фоне умеренного повышения уровня ПРЛ. Для определения истинных значений гормона и исключения Hook-эффекта необходимо повторить анализ после разведения образца сыворотки 1:100 [2, 3, 7].
В противоположной ситуации, когда на фоне высоких значений ПРЛ отсутствуют характерные клинические симптомы гиперпролактинемии, возникают показания для определения уровня макропролактина. С помощью существующих лабораторных тест-систем определяется общее количество ПРЛ, которое в норме на 85% состоит из низкомолекулярной (биологически активной) формы гормона и на 15% — из полимерных молекул с низкой биологической активностью. При повышении доли полимерной формы ПРЛ более 60% констатируется феномен макропролактинемии. Феномен макропролактинемии выявляется в 40% случаев гиперпролактинемии, из них 20% составляют пролактиномы. Пациенты с макропролактинемией могут иметь отдельные симптомы, характерные для гиперпролактинемии, например галакторею (в 20% случаев), нарушения менструальной функции (45%) [7, 8].
При подтверждении стойкой гиперпролактинемии необходимо проведение нейровизуализации. Методом выбора является магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга с контрастным усилением. Применение контрастного усиления при микроаденомах гипофиза обусловлено их лучшей визуализацией в структуре контрастированного гипофиза, при макроаденомах — необходимостью определения степени их инвазии в кавернозные синусы и рядом лежащие структуры головного мозга. При больших и гигантских пролактиномах с инфраселлярным распространением необходимо проведение мультиспиральной рентгеновской компьютерной томографии для исключения деструкции костей основания черепа и риска развития назоликвореи. При выявлении макроаденомы необходимо проведение нейроофтальмологического обследования, включающего периметрию на цвета и оценку функции глазодвигательных нервов.
Лечение
В настоящее время основным методом терапии пролактином является медикаментозный, при неэффективности которого применяется хирургическое или лучевое лечение либо комбинация нескольких методов.
Главные цели, которые ставятся в процессе консервативного лечения пролактином, это: контроль уровня ПРЛ и связанных с ним эндокринно-обменных нарушений; контроль размеров опухоли с целью восстановления дефектов полей зрения и функции черепно-мозговых нервов; сохранение или улучшение остаточной функции гипофиза; предотвращение вероятности рецидива и прогрессирования болезни.
При микропролактиномах коррекция эндокринно-обменных нарушений имеет большее клиническое значение, чем контроль над размером опухоли, поскольку микроаденомы связаны с низким риском продолженного роста. Макропролактиномы, напротив, представляют опасность в плане развития и прогрессирования неврологических осложнений, поэтому предотвращение дальнейшего роста опухоли или сокращение ее размеров становится более важной задачей по сравнению с лечением гипогонадизма.
В настоящее время на фармацевтическом рынке России представлены две группы АДР — препараты бромокриптина и каберголина. Бромокриптин помимо дофаминовых рецепторов 1-го и 2-го типа способен связываться с альфа-1-адренорецепторами и серотониновыми рецепторами центральной нервной системы и периферических тканей, что объясняет высокую частоту побочных эффектов, возникающих на фоне приема препарата. Каберголин является синтетическим производным эрголина и по своей химической структуре близок к бромокриптину. В отличие от бромокриптина, он обладает способностью к избирательному взаимодействию с дофаминовыми рецепторами 2-го типа на лактотрофах, что обуславливает его высокую эффективность в отношении нормализации уровня ПРЛ и контроля размеров аденомы при низкой частоте нежелательных побочных явлений [2, 7].
При выявлении феномена макропролактинемии дозировка АДР должна рассчитываться по уровню мономерного ПРЛ. В период подбора оптимальной дозы препарата уровень ПРЛ должен измеряться ежемесячно, после достижения нормопролактинемии — 1 раз в 3–6 месяцев. Оптимальной считается доза препарата позволяющая, наряду с контролем размеров опухоли и уровня ПРЛ, ликвидировать клинические проявления гипогонадизма [7].
У большинства пациентов, получающих медикаментозную терапию в общепринятых дозах, достигается нормализация уровня ПРЛ и сокращение размеров аденомы. Для оценки степени ремиссии заболевания возможна плановая отмена АДР сроком на 1–2 месяца 1 раз в 2 года под контролем уровня ПРЛ и клинической симптоматики. В большинстве случаев медикаментозная терапия пролактином назначается на длительный срок до 2 и более лет.
Важной клинической проблемой лечения пролактином является резистентность к АДР, которая может быть связана со снижением аффинности и количества D2-рецепторов в аденоме. Резистентность к АДР включает в себя отсутствие нормализации уровня ПРЛ и невозможность достижения 50% уменьшения размеров опухоли на фоне приема максимально допустимых доз препаратов [1–3]. Дискордантный ответ на лечение в виде уменьшения размеров аденомы без снижения уровня ПРЛ или в виде нормализации концентрации гормона без положительной динамики размеров опухоли расценивается как частичная резистентность к АДР. Сохранение клинических проявлений гипогонадизма на фоне нормализации уровня ПРЛ также является проявлением частичной резистентности к терапии. Возможно формирование поздней резистентности к АДР через несколько лет их эффективного приема, которое требует исключения малигнизации аденомы [2, 6, 7].
Тактика ведения пациентов с резистентностью к медикаментозной терапии включает увеличение дозы АДР, либо назначение альтернативного АДР, либо выбор другого метода лечения (хирургического или лучевого). Резистентность к бромокриптину наблюдается в 24% случаев, к каберголину — в 11%. В 80–85% случаев пролактиномы, резистентные к бромокриптину, являются чувствительными к каберголину, что объясняется более высокой аффинностью каберголина к сайтам связывания дофамина и более медленной элиминацией препарата из гипофиза. Однако пролактиномы, резистентные к бромокриптину, требуют назначения более высоких доз каберголина. Большинство пациентов быстро реагируют на повышение дозы препарата, у 5% — наблюдается постепенное снижение уровня ПРЛ в ответ на каждое повышение дозы. Больные, нуждающиеся в назначении высоких доз АДР на продолжительный период времени, имеют риск поражения клапанов сердца, что требует проведения эхокардиографии в динамике [7].
Показаниями для хирургического лечения пролактином служат: апоплексия гипофиза с тяжелой степенью выраженности зрительных нарушений; отсутствие эффекта от медикаментозной терапии; абсолютная непереносимость АДР; продолжающийся рост опухоли во время беременности, резистентный к возобновлению приема АДР [3, 7]. Методом выбора является транссфеноидальная хирургия, краниотомия используется в редких случаях, когда удаление опухоли другим доступом не представляется возможным.
Лучевая терапия рассматривается как дополнительный метод при неэффективности или невозможности использования других способов лечения. В настоящее время применяется радиохирургия, преимуществом которой является возможность высокоточного, мощного облучения с минимальной вероятностью повреждения лежащих рядом структур головного мозга. Проведение радиохирургии допустимо при размерах аденомы от 4 до 18–22 мм с минимальным расстоянием до перекреста зрительных нервов от 2–3 мм. До достижения эффекта от радиохирургии (до 1–2 лет) показано продолжение приема АДР. Оценка эффективности радиохирургии может быть затруднена в случае развития персистирующей гиперпролактинемии как следствия лучевого воздействия [8].
Литература
Ф. А. Насыбуллина
Г. Р. Вагапова, доктор медицинских наук, профессор, член-корреспондент АН РТ
ГБОУ ДПО КГМА МЗ РФ, Казань