Чем заменить пенициллин при аллергии
Антибиотики XXI века
Поделиться:
В первой части статьи мы рассказали про основные мифы связанные с антибиотиками и подробно описали пенициллиновую группу, а сейчас перейдем к антибиотикам следующего поколения.
ЦЕФАЛОСПОРИНЫ
Микробы часто поступают если не разумно, то вполне логично.
Если им угрожают антибиотики пенициллинового ряда, микробы начинают разрушать пенициллины (вот бы нам так — нам что-то мешает, а мы это раз! — и стерли с лица земли).
Слабое звено пенициллинов — это так называемое бета-лактамное кольцо (вы не раз встретите в описании препаратов этот термин, поэтому его лучше запомнить). Вот это бета-лактамное кольцо микробы и научились разрывать. А инструментом для разрыва служат специальные ферменты, бета-лактамазы.
Так что, если говорить коротко, то антибиотики цефалоспориновой группы — все те же пенициллины, которые работают точно так же, но вот бета-лактамаз они не боятся. И значит, могут расправиться с микробами, с которыми не справляется все тот же ампициллин или даже амоксициллин с клавулановой кислотой.
«Гонка вооружений» между микробами и фармацевтами со временем породила второе, третье, а потом и четвертое поколение цефалоспориновых антибиотиков (при произнесении некоторых названий этих лекарств пугаются даже врачи, сразу представляющие, против какой флоры эти антибиотики предназначены).
КОГДА ВРАЧИ НАЗНАЧАЮТ ЦЕФАЛОСПОРИНЫ
При аллергии на обычные пенициллины.
Конечно, химическая структура пенициллинов и цефалоспоринов похожа, но шанс, что пациент не выдаст аллергической реакции на цефалоспорины, все же очень высок; Если пенициллиновые антибиотики не справляются с инфекцией. Такое часто бывает, если пациент заражается каким-нибудь стафилококком или стрептококком уже в больнице: микробы там травлены уже чем угодно, а потому особенно стойкие к таблеткам из обычной аптеки.
Микробы, к сожалению, быстро учатся и быстро эволюционируют. Оно и понятно: для смены поколений им нужно всего-то 20 минут.
И все же врачам всегда рекомендуют начинать лечение с антибиотиков из группы пенициллинов, чтобы не плодить антибиотикоустойчивую флору.
АНТИБИОТИКИ ГРУППЫ МАКРОЛИДОВ
Что оставалось делать ученым? Только разрабатывать новые антибиотики.
Пенициллин начал массово применяться в 1943 году (в США и СССР, и почти одновременно). А уже в 1949 году Альберто Агилар на Филиппинах нашел новый (после зеленой плесени, из которой был выделен пенициллин) особый грибок, подавляющий рост бактерий.
В США год спустя другой ученый, МакГуир, выделил из него новый антибиотик — эритромицин (в Википедии почему-то упорно пишут, что его выделил Элай Лилли, но это не так — просто МакГуир на него работал).
Эритромицин работает до сих пор: оказалось, что к нему бактерии умеют приспосабливаться намного хуже, чем к пенициллину.
ЧТО УМЕЮТ МАКРОЛИДЫ?
Во-первых, бактерии действительно приспосабливаются к макролидам намного медленнее, чем к пенициллинам.
Но тоже приспосабливаются. Именно поэтому эритромицин сейчас оброс огромным семейством из «младших братьев» — полусинтетических макролидов и азалидов, которые некоторые фармацевты выделяют еще в одну отдельную группу — четвертую и последнюю группу антибиотиков, применяющихся в педиатрии.
Во-вторых, макролиды не убивают бактерий — они лишают их способности размножаться, в результате чего бактериальные клетки, не принося вреда человеку, очень быстро помирают своей смертью или становятся жертвами иммунной системы.
В-третьих, макролиды могут проникать внутрь клеток и настигать бактерий, которые так любят там селиться, — хламидий и микоплазм.
КОГДА ВРАЧИ НАЗНАЧАЮТ МАКРОЛИДЫ?
— у пациента есть аллергия на пенициллины;
Читайте также:
Русская рулетка, или Самолечение антибиотиками
Читайте также: — имеются веские основания полагать, что мы имеем дело с хламидийной инфекцией или микоплазменной пневмонией — пенициллины тут будут бессильны.
ВАЖНО! Пенициллины убивают микробов в момент их размножения. Макролиды лишают микробов способности размножаться. Значит, если врач одновременно назначит, скажем, пенициллин и эритромицин (а пусть, мол, они всю флору одновременно и накроют), эти два антибиотика на самом деле будут… защищать микробов друг от друга.
КОГДА МОЖНО И НУЖНО ПРИНИМАТЬ АНТИБИОТИКИ
— при высокой температуре, длящейся более 3 дней;
— при начале «второй волны» инфекции: лечили-лечили ребенка от вируса, он вроде бы уже и поправляться стал, а тут вдруг снова высокая температура, вялый, да еще вдобавок какой-нибудь кашель присоединился;
— если присутствует четко локализованное инфекционное поражение, например при остром среднем отите, гайморите с гнойными выделениями, бронхите;
— при изменениях в общем анализе крови, характерных для бактериальной инфекции и активного воспаления: высокая СОЭ и большое общее количество лейкоцитов на фоне преобладания в лейкоцитарной формуле нейтрофилов над лимфоцитами.
И конечно, антибиотики нужно принимать только по назначению врача.
Мнение автора может не совпадать с мнением редакции
Аллергия на пенициллин
Аллергия на пенициллин – это реакция иммунной системы на повторное введение в организм антибиотиков пенициллинового ряда – бензилпенициллина, ампициллина, оксациллина, амоксициллина. При этом поражаются кожные покровы (крапивница и отек Квинке), дыхательные пути (затруднение дыхания, удушье), может развиваться анафилактический шок. Диагностика аллергии на пенициллин основана на тщательном сборе анамнеза, анализе клинических проявлений заболевания, проведении кожных проб на чувствительность к антибиотикам и лабораторных исследований. Лечебные мероприятия включают введение адреналина, глюкокортикоидов, антигистаминных средств, инфузионную терапию, восстановление дыхания и кровообращения.
МКБ-10
Общие сведения
Причины
Существует несколько факторов риска, увеличивающих вероятность развития аллергии на пенициллин. Это, прежде всего, наличие наследственной предрасположенности (генетических и конституциональных особенностей). Так, например, установлено, что повышенная чувствительность к антибиотикам пенициллинового ряда у родителей увеличивает риск развития аллергии на пенициллин у ребенка в 15 раз. При проведении иммунологического исследования можно обнаружить специальные маркеры, свидетельствующие о наличии повышенного риска развития лекарственной аллергии у данного пациента. Играет роль и возраст: у детей раннего возраста и пожилых людей аллергические реакции на антибиотики встречаются значительно реже, чем у взрослых в возрасте 20-45 лет.
Риск развития аллергии на пенициллин возрастает при наличии некоторых сопутствующих заболеваний: врожденных и приобретенных иммунодефицитов, инфекционного мононуклеоза, цитомегаловирусной инфекции, муковисцидоза, бронхиальной астмы, лимфолейкозов, подагрического артрита, а также при приеме некоторых лекарственных препаратов (например, бета-блокаторов).
Тяжесть аллергической реакции на пенициллин зависит и от способа введения антибиотика, длительности его применения и продолжительности промежутков между употреблением этих лекарственных препаратов. Так, однократное профилактическое введение пенициллина (ампициллина) в послеоперационном периоде в хирургической практике значительно реже вызывает аллергию, чем использование антибиотиков этой группы в достаточно высокой дозе в течение длительного времени. Реже аллергия на пенициллин возникает при пероральном приеме, чаще – при местном и парентеральном введении.
Механизм развития аллергии на антибиотики пенициллинового ряда связан с возникновением IgE-опосредованных реакций немедленного типа, иммунокомплексных реакций, а также реакций замедленного типа, то есть имеет сложный комбинированный характер сенсибилизации.
Симптомы аллергии на пенициллин
Аллергия на пенициллин наиболее часто сопровождается развитием разнообразных кожных проявлений и прежде всего, крапивницы и отека Квинке, реже – папулезной и пустулезной сыпи, феномена Артюса (возникновение инфильтратов и абсцессов аллергической природы в месте введения антибиотика), экссудативной эритемы и эритродермии. Иногда вследствие аллергии на пенициллин развиваются такие тяжелые поражения кожных покровов, как синдром Лайелла (буллезные поражения кожи, эпидермальный некролиз, эрозии и язвы слизистой желудочно-кишечного тракта и мочеполовой системы, выраженная лихорадка, интоксикация), сывороточная болезнь (появление крапивницы, отека Квинке, выраженных болей в суставах и мышцах, увеличение лимфатических узлов, лихорадка, поражение почек, нервной системы, сосудов).
Встречаются при аллергии на пенициллин изменения со стороны органов дыхания – аллергический риноконъюнктивит, альвеолит, эозинофильный инфильтрат легкого, явления бронхоспазма. Может отмечаться поражение сердечно-сосудистой системы (аллергические миокардиты, васкулиты), почек (гломерулонефрит), органов кроветворения (цитопении, гемолитические анемии, изолированные эозинофилии), пищеварительной системы (аллергические энтероколиты, гепатиты). Аллергия на пенициллин нередко может проявляться развитием системных реакций – анафилактического шока и анафилактоидных реакций.
Диагностика
Важную информацию для диагностики аллергии на пенициллин дают кожные аллергологические пробы. При этом использование нативного антибиотика считается недостаточно информативным, а для постановки пробы используются специальные диагностические аллергены, созданные из метаболитов пенициллина. Проводят кожные пробы, как правило, перед применением пенициллина для выявления возможной непереносимости этого препарата и при отсутствии возможности заменить этот антибиотик другим антибактериальным препаратом.
Для диагностики аллергии на пенициллин иногда используют проведение провокационных проб. В этом случае антибиотик вводится в дозе, которая в 100 раз меньше средней терапевтической. При отсутствии какой-либо реакции непереносимости через 30-60 минут пенициллин вводится повторно в дозе, в 10 раз больше, чем первоначально. Такие пробы проводятся с большой осторожностью и выполняются в специализированном учреждении врачом аллергологом-иммунологом с большим опытом работы. Противопоказано проведение кожных и провокационных проб при наличии сведений о системных аллергических реакциях в анамнезе.
Разработано множество лабораторных тестов для выявления аллергии на пенициллин (определение IgE антител к антибиотику с помощью РИА или ИФА, базофильные тесты, выявление специфических IgG и IgM, реакции торможения миграции лейкоцитов и др.), однако их информативность оставляет желать лучшего. Дифференциальная диагностика аллергии на пенициллин проводится с другими случаями лекарственной аллергии, а также с псевдоаллергическими реакциями, некоторыми инфекционными заболеваниями (скарлатина, корь, менингит), системными заболеваниями соединительной ткани (болезнью Бехчета, системной красной волчанкой), пузырчаткой, дерматитом Дюринга и другими состояниями.
Лечение аллергии на пенициллин
Основные принципы лечения аллергии на пенициллин – скорейшее прекращение действия антибиотика и его выведение из организма (остановить введение пенициллина, промыть желудок и кишечник при приеме внутрь, назначить энтеросорбенты и т. д.), купировать симптомы аллергии (вводятся кардиотоники, бронхолитики, глюкокортикостероиды), восстановить функцию дыхания и кровообращения при системных аллергических реакциях. В дальнейшем пациенту необходимо исключить прием антибиотиков из группы пенициллина и сообщать о наличии непереносимости данных препаратов при обращении в другие медицинские учреждения.
Прогноз и профилактика
Учитывая преимущественное развитие острых системных аллергических реакций, прогноз может быть серьезным. Обратимость проявлений и отдаленные последствия во многом зависят от скорости оказания медицинской помощи. В качестве профилактической меры рекомендуется тщательно изучать анамнез пациента перед назначением антибиотиков пенициллинового ряда. При возникновении малейших изменений самочувствия необходимо сразу же прекратить введение препарата и приступить к проведению противоаллергической терапии.
Аллергическая реакция на антибиотики
Наличие аллергической реакции на антибиотики становится довольно распространенным явлением, так как использование антибиотиков для лечения различных инфекций значительно возросло.
Антибиотики используются для профилактики, лечения и борьбы с инфекциями, вызываемыми различными бактериями.
Потребление антибиотиков практически для всех проблем со здоровьем стало нормальным способом борьбы с инфекциями и болезнями.
Слово «антибиотик» происходит от двух греческих слов: «анти» и «биос» означает «против» и «жизнь» соответственно.
Антибиотики полностью или частично получены из штаммов бактерий или плесени.
Когда бактерии проникают в организм, вызывая нарушения его функционирования, а иммунная система не в состоянии бороться с ним, назначаются мощные антибиотики, помогающие иммунной системе.
Они могут убивать бактерии или препятствовать их росту.
Следует иметь в виду, что антибиотики могут уменьшить инфекцию, вызванную бактериями, а не вирусами, вызывающими простуду и грипп.
При правильном использовании антибиотики могут спасти жизнь, но могут вызвать осложнения, если используются без разбора.
Тем не менее бывают случаи, когда организм производит нежелательные реакции на антибиотики, даже если их использовать осторожно.
Симптомы аллергии на антибиотики
Аллергические реакции на антибиотики в значительной степени зависят от типа и количества принимаемых антибиотиков.
В большинстве случаев симптомы аллергии на антибиотики начинаются в течение 24 часов.
Как долго длится аллергическая реакция — часто первый вопрос, который приходит на ум, когда у человека начинает развиваться аллергия.
Обычно это длится пару часов после немедленного лечения.
Следующие симптомы наблюдаются в случае аллергии на антибиотики.
Это болезненные высыпания в простой форме либо в виде покраснения, отека и зуда.
Затруднение дыхания. Кашель и хрипы. Проблемы с глотанием пищи. Тошнота и рвота.
Анафилактический шок — очень серьезная аллергическая реакция, требующая немедленной медицинской помощи.
Это может привести к летальному исходу, если человек не стабилизируется и не получит соответствующую медицинскую помощь.
Аллергические реакции на антибиотики у детей также сходны с упомянутыми выше.
У них могут развиться приступы диареи и дискомфорта в животе.
Амоксициллин и ампициллин — два распространенных антибиотика, назначаемых маленьким детям. Они часто способны вызывать аллергические реакции.
Родители должны воздерживаться от назначения детям и младенцам антибиотиков без рецепта и немедленно сообщать врачу в случае возникновения аллергической реакции.
Также аллергию могут вызвать пенициллин, тетрациклин, хлорамфеникол, сульфонамиды (сульфаниламидные препараты), ванкомицин, нитрофурантоин, ципрофлоксацин и другие антибиотики.
У некоторых людей вероятность развития аллергии на антибиотики выше, чем у других людей. К ним относятся люди в возрастной группе 20-49 лет.
Лица с хроническими заболеваниями или члены семьи, страдающие аллергией на антибиотики, также подвержены таким аллергическим реакциям.
Диагностика аллергии на антибиотики
Диагностика аллергии на антибиотики проводится путем выполнения определенных тестов на чувствительном человеке.
Доктор спрашивает об истории болезни человека и любых предыдущих аллергических реакциях.
После осмотра он назначает одно из следующих испытаний.
Тест кожного пластыря: на кожу накладывают антибиотик и оставляют на 2 дня.
Позже его проверяют на наличие каких-либо аллергических реакций.
Тест на укол кожи: кожу предплечья осторожно укалывают иголкой и наносят небольшое количество антибиотика.
Препарат удаляется через некоторое время и отмечается любая наблюдаемая реакция.
Тест на антибиотик.
Пациенту вводят повышенные дозы антибиотика, чтобы проверить наличие признаков аллергии.
Интрадермальный тест: антибиотик в жидкой форме вводится внутрикожно (под поверхность кожи) для выявления аллергии на антибиотики.
Лечение аллергии на антибиотики
Первым шагом к лечению аллергии на антибиотики является прекращение приема антибиотиков и немедленная медицинская помощь.
Продолжительность и курс лечения зависит от тяжести симптомов аллергии.
Простые высыпания лечат антигистаминными препаратами или кортикостероидами в сочетании с успокаивающим смягчающим средством для контроля зуда и уменьшения воспаления и покраснения.
Для контроля кашля, хрипов и удушья врачи назначают ингаляторы.
Анафилактический шок обычно лечат инъекционным адреналином.
Будьте внимательны к проявлениям аллергии.
Тактика ведения пациентов с непереносимостью β-лактамов в анамнезе
Пенициллины являются одной из наиболее часто назначаемых групп антимикробных препаратов. Аллергия на пенициллины в анамнезе отмечается у 8-25% населения, однако в 90- 95% случаев имеет место гипердиагностика данного состояния, чаще всего в возрасте до 3-х лет в связи с неверной интерпретацией симптомов вирусных инфекций. Реальная частота жизнеугрожающих состояний, связанных с аллергией на β-лактамы, не превышает 0,04% случаев назначения пенициллинов. Гипердиагностика аллергии на пенициллины напрямую связана со снижением качества оказания медицинской помощи, а также дополнительными расходами системы здравоохранения. Тщательный сбор анамнеза, выделение групп низкого риска аллергических реакций, а также проведение перорального и кожных тестов позволяют исключить или подтвердить аллергию на β-лактамные антимикробные препараты и выбрать оптимальный режим антимикробной терапии.
Пенициллины являются одной из наиболее часто назначаемых групп антимикробных препаратов (АМП) [1]. Эпидемиологические исследования, проведенные в Великобритании, США и Австралии, показали, что аллергия на пенициллины в анамнезе отмечается у 8-25% населения [2,3]. При этом в 90-95% случаев имеет место гипердиагностика непереносимости β-лактамов. Только в Великобритании гипердиагностика аллергии на β-лактамы отмечается по крайней мере у 2,7 млн пациентов, в то время как частота жизнеугрожающих состояний, связанных с истинной аллергией, не превышает 0,04% случаев назначения АМП данной группы 4. В 75% случаев непереносимости пенициллинов устанавливается в детском возрасте в связи с неверной интерпретацией симптомов вирусных инфекций [6].
Необходимо отметить, что гипердиагностика аллергии на β-лактамы напрямую связана со снижением качества оказания медицинской помощи, а также дополнительными расходами системы здравоохранения 7. Непереносимость β-лактамов огра ни чивает выбор режимов антимикробной терапии и приводит к назначению менее эффективных АМП. То же касается профилактического назначения АМП.
В ретроспективном когортном исследовании, проведенном в Массачусетской многопрофильной больнице, при протезировании крупных суставов было выявлено увеличение числа случаев инфекций в области хирургического вмешательства на 32% при замене цефазолина на АМП других групп [9]. Неподтвержденная аллергия к пенициллинам ассоциируется с более частым назначением фторхинолонов и клиндамицина, что приводит к повышению риска развития Сlostridium difficile-ассоциированного колита 12. Более того, назначение неоптимальных режимов терапии сопровождается также увеличением частоты инфекций, вызванных метициллинрезистентным S. aureus (MRSA) и устойчивыми к ванкомицину Enterococcus spp. (VRE), как в амбулаторных, так и в стационарных условиях [13].
Таким образом, принципиально важно разработать подходы, которые бы позволили безопасно и эффективно исключить случаи гипердиагностики пенициллиновой аллергии, обеспечив пациентам доступ к оптимальным режимам терапии.
Типы аллергических реакций
Дифференциальная диагностика аллергических реакций и других состояний, сходных по клинической картине, требует подробного сбора анамнеза, а также тщательного изучения медицинской документации пациента. N. Blanca-Lopez и соавт. обращают особое внимание на тот факт, что принципиальное значение для определения типа аллергической реакции имеют время возникновения симптомов и их характер [14]. Тщательный сбор анамнеза позволяет дифференцировать истинную аллергию (тип В нежелательных побочных реакций [НПР] – непредсказуемые иммунно-опосредованные реакции, не зависящие от дозы) и неаллергические НПР (тип А – предсказуемые дозозависимые неиммунные реакции). Частота последних может достигать 25% от всех НПР, возникающих при применении β-лактамов [15,16].
Для упрощения диагностики М. Blanka в 1995 году предложил выделять немедленные (immediate reaction, IR) и замедленные реакции (non-immediate reaction, NIR), возникающие в течение менее 1 ч и более 1 ч после введения препарата, соответственно [17]. Указанная «точка отсечения» была установлена произвольно на основании клинических данных и результатов провокационных проб. Немедленные реакции обычно отмечаются в течение от нескольких минут до 1 ч после введения АМП, тогда как замедленные реакции развиваются через несколько часов и достигают максимума через 24-48 ч и более. В соответствии с классификацией P. Gell и R. Coombs, аллергия на пенициллины обусловлена реакциями I типа (IgE-опосредованными) и IV типа (табл. 1) [14,18,19].
| Тип реакции | Время возникновения | Механизмы | Клиническая картина |
|---|---|---|---|
| I класс | 30-60 мин | IgE, тучные клетки | Гемолитическая анемия, лейкопения, тромбоцитопения |
| II класса | 5-72 ч | IgG или IgM, цитотоксические клетки (фагоциты, естественные киллеры) | Гемолитическая анемия, лейкопения, тромбоцитопения |
| III класса | 3-72 ч | IgG, комплекс антиген-антитело | Сывороточная болезнь, острый интерстициальный нефрит, васкулит |
| IV класса | 24-72 ч | T-клеточно-опосредованные IVa (макрофаги), IVb (эозинофилы), IVc (T-клетки), IVd (нейтрофилы) | Тяжелые кожные реакции: полиморфная экссудативная эритема, синдром Стивенса-Джонса, токсический эпидермальный некролиз, лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами |
Е. Covington и соавт. на основании данных литературы, а также мнения экспертов, предложили алгоритм сбора анамнеза у пациента с предполагаемой аллергией на пенициллины в анамнезе (табл. 2) [15]. Уточняющие вопросы позволят судить о возможном характере реакции, а также наличии причинно-следственной связи с приемом АМП, что позволит определить дальнейшую тактику ведения пациента.
| Примечание: АМП – антимикробный препарат, НПР – нежелательная побочная реакция |
| Характер реакции |
| Опишите, что с Вами случилось |
| Наличие причинно-следственной связи |
| Принимали ли Вы какие-нибудь другие лекарственные препараты во время описываемых событий? |
| Что произошло после отмены АМП? |
| Были ли подобные реакции ранее, когда Вы не принимали никаких лекарственных средств? |
| Почему Вам были назначены АМП? |
| IgE или не-IgE опосредованные реакции |
| Сколько доз АМП было принято до появления НПР? |
| Отмечали ли Вы затруднение дыхания, отек языка, губ, лица? |
| Потребовалось ли введение антигистаминных лекарственных средств, адреналина? |
| Были ли Вы госпитализированы? |
| Временные рамки НПР |
| Сколько лет назад впервые отмечена НПР? |
| Принимали ли Вы данный АМП в последующем? |
| Назначали ли Вам другие АМП? |
| Какие АМП Вам назначают, когда в этом возникает необходимость? (Перечислите наиболее часто назначаемые АМП, в том числе β-лактамные, по торговым наименованиям, например, Аугментин, Супракс, Цефтриаксон и т.д.) |
| Проведение кожных проб и других аллергических тестов |
| Посещали ли Вы аллерголога? |
| Проводили ли Вам кожную пробу с пенициллином или пер оральную пробу с амоксициллином? Если да, то какие были получены результаты? |
Интерпретация данных анамнеза
Характеристика реакции. Сбор данных об аллергической реакции помогает дифференцировать истинную аллергию и неаллергическую НПР. Неаллергическая реакция обычно проявляется желудочно-кишечными симптомами и головной болью, в то время как крапивница, ангионевротический отек и/или анафилаксия в течение 24 ч после приема препарата указывают на IgEопосредованную аллергическую реакцию. Реакции, не опосредованные IgE, могут проявляться тяжелым поражением кожи, в том числе полиморфной экссудативной эритемой, синдромом Стивенса-Джонса и токсическим эпидермальным некролизом, а также эозинофилией и системными симптомами.
Вероятность причинно-следственной связи. Сбор анамнеза позволяет дифференцировать симптомы основного заболевания и НПР. Например, если известно, что пенициллин был назначен при стрептококковом фарингите, то сыпь в анамнезе могла быть вызвана самой инфекцией, а не АМП.
IgE-опосредованная или не-IgE опосредованная реакции. Как правило, реакции, опосредованные IgE, развиваются в течение от нескольких минут до нескольких часов после введения ЛС. Клинические проявления IgE-опосредованных реакций включают в себя зуд, свистящее дыхание, крапивницу, анафилаксию или ангионевротический отек. Реакции, не связанные с IgE, могут быть опосредованы IgG, IgM и T-клетками. Клинические проявления IgG-опосредованных реакций включают в себя гемолитическую анемию или васкулит, а реакции, опосредованные IgM, – сывороточную болезнь, лихорадку, артралгию и сыпь. К Т-клеточным реакциям относят неоднородные по своей природе и проявлениям нежелательные реакции, в том числу экзантему, повреждение печени, синдром Стивенса-Джонса и эпидермальный некролиз.
Временные рамки реакции. Если данные анамнеза позволяют заподозрить вероятную IgE-опосредованную реакцию, необходимо определить, как давно она произошла. L. Siew и соавт. и J. Trubiano и соавт. показали, что IgE-опосредованные реакции на АМП могут со временем уменьшаться или исчезать: 50% пациентов с IgE-опосредованными реакциями утрачивают гиперчувствительность в течение 5 лет, а 80% – в течение 10 лет [6,20]. Однако важно отметить, что снижение уровня пенициллин-специфических IgE происходит не у всех пациентов. R. Solensky и соавт. обращают особое внимание на то, что поскольку аллергические реакции требуют предыдущего воздействия для запуска иммунного ответа, то принципиально важно установить, появились ли аллергические симптомы после первого введения АМП или после повторного его применения. Реакция на первое введение АМП, вероятно, представляет собой неиммуноопосредованную реакцию или перекрестную реакцию [21].
Прием других АМП. Анализ переносимости других классов АМП имеет принципиально важное значение. Пациент может сообщать о наличии аллергии на пенициллины в анамнезе, однако уточнение анамнеза может выявить адекватную переносимость амоксициллина или амоксициллина/клавуланата. Пациент с анамнезом аллергии на пенициллин мог получать цефалоспорины и хорошо их переносить, что исключает перекрестную гиперчувствительность.
Проведение кожных проб. При сбора анамнезе необходимо уточнить, проводилось ли пациенту аллергологическое тестирование, прежде всего кожные пробы, которым считают «золотым стандартом» диагностики IgE-опосредованных аллергических реакций [19]. В то же время Европейской сетью по изучению лекарственной аллергии и группой по изучению лекарственной аллергии Европейской академии аллергологии и клинической иммунологии (ENDA/EAACI) в качестве альтернативы кожным пробам были предложены и другие диагностические тесты in vitro, в том числе тест активации базофилов, иммунно-ферментный анализ (ELISpot), тест трансформации лимфоцитов и определение лекарственно-специфического IgE [22]. Однако исследователи отмечают меньшее клиническое значение данных тестов ввиду более низкой специфичности.
Тщательный сбор аллергологического анамнеза обычно позволяет подтвердить или исключить аллергию на пенициллины, хотя у 9% больных анамнестические данные не дают возможность установить диагноз [23].
Выбор диагностических тестов
Тактика выбора диагностических тестов для подтверждения/исключения аллергических реакций на β-лактамы, предложенная экспертами ENDA/EAACI, приведена в табл. 3 [22].
Пероральная проба. Может быть проведена пациентам с низким риском аллергии, которые более 10 лет назад перенесли неопределенную реакцию, проявлявшуюся неаллергическими симптомами (тошнота, рвота, понос) или макуло-папулезной сыпью [19,22,24]. Отсутствие реакции при пероральном приеме пенициллинов исключает аллергию на препараты этой группы. Проба проводится под наблюдением врача в условиях, позволяющих оказать неотложная помощь. В настоящее время отсутствует единый установленный протокол проведения данной пробы [19]. Т. Banks и соавт. выявили различия методики проведения пероральной пробы с амоксициллином в разных исследованиях, включая как дозы (250 мг или 500 мг), так и кратность приема антибиотика (однократно или по 250 мг два раза в сутки в течение 5 дней).
Проведение пероральной пробы у пациентов с низким риском аллергических реакций упрощает исключение аллергии к пенициллинам у пациентов с анамнестическими указаниями на ее наличие по сравнению с относительно трудоемкими методиками кожного тестирования, требующими закупки коммерческих реагентов или самостоятельного приготовления их нужных разведений, обучения персонала и т.д. [19, 25].
Кожные пробы. Показания к проведению кожных проб были определены на объединенном конгрессе Американской академии аллергологии, астмы и иммунологии (AAAAI) и Всемирной аллергологической организации [19]. Пациентам с IgE-опосредованными немедленными реакциями показано проведение приктеста с последующим выполнением внутрикожной пробы. Необходимо отметить, что кроме организационных и технических сложностей, возникающих при выполнении проб в клинической практике (наличие в штате учреждения аллерголога, необходимость приготовления разведений пенициллина или закупки коммерческих реагентов и положительного контроля – гистамина) в настоящее время отсутствуют общепринятые критерии положительного результата пробы (размеры папулы менее 3 мм или менее 5 мм). При проведении кожного теста может быть использован как сам пенициллин в разведениях, так и готовые тестовые системы, содержащие различные участки пенициллина (большие/малые детерминанты) и/или подозреваемый АМП [2,5,15,19,24,26]. По мнению многих авторов, подробный и целенаправленный сбор анамнеза остается зачастую единственным доступным и во многих случаях достаточным методом верификации диагноза аллергии к пенициллинам [2,14-16,19,23,24]. Кроме того, карбапенемы и монобактамы являются безопасной альтернативой для пациентов с доказанной аллергией на пенициллины и цефалоспорины [19]. А. Ro mano и соавт. показали, что частота перекрестных реакций с карбапенемами составляет менее 1%, а монобактамы не имеют перекрестной аллергии к пенициллину [27].
Установлено существование селективной гиперчувствительности к клавулановой кислоте, при наличии которой возможно назначение незащищенных β-лактамов [28]. Необходимо помнить, что возможна сочетанная реакция как на амоксициллин, так и на клавуланат. Если переносимость незащищенных β-лактамов не установлена, но имеется известная аллергия на амоксициллин/клавуланат, необходимо проведение пероральной пробы с амоксициллином [29]. Если риск, связанный с отменой β-лактамов, превышает опасность нежелательных побочных реакций, возникающих на фоне их приема, возможно проведение десенситизации, которая обоснована только у пациентов с Т-клеточноопосредованными замедленными реакциями [30].
Продолжение терапии у пациентов с нежелательными побочными реакциями возможно при появлении макуло-папулезных высыпаний легкой степени под контролем симптомов заболевания, а также при отсутствии эффективных альтернативных препаратов [31].
В настоящее время отсутствует общее мнение по поводу клинического значения тестов in vitro в диагностике аллергических реакций на β-лактамы ввиду их низкой чувствительности [19]. Также нет единого мнения о рисках перекрестных реакций между пенициллинами и цефалоспоринами. Согласно последним данным, перекрестная реактивность пенициллина и цефалоспоринов связана с R1 боковыми цепями, реактивность за счет собственно β-лактамного кольца встречается крайне редко (
Заключение
Учитывая высокую вероятность гипердиагностики аллергии на β-лактамы, ограничивающей доступ пациентов к наиболее эффективным терапевтическим стратегиям и ухудшающей прогноз, крайне важно разработать простые алгоритмы диагностики, обладающие высокой чувствительностью и специфичностью, которые бы позволили исключать такие случаи. В настоящее время существует много аспектов, по которым еще не достигнуто общее мнение. Прежде всего, это касается стандартизации протоколов кожного и перорального тестирования. Также требует изучения возможность валидации и стандартизации тестирования in vitro. Крайне важно проведение проспективных исследований, включающих пациентов, у которых диагноз аллергии к пенициллинам был отвергнут. Для практического здравоохранения имеет особое значение обучение врачей различных специальностей вопросам дифференциального диагноза различных типов нежелательных явлений на фоне проведения антимикробной терапии, выявлению случаев гипердиагностики аллергических реакций, правилам проведения и интерпретации кожных и пероральных проб.