Чем запивают противотуберкулезные препараты
Возможно ли сокращение продолжительности терапии туберкулеза?
Актуальность
Сегодня минимальная продолжительность антибактериальной терапии туберкулеза составляет 6 месяцев. Обсуждается, что применение более мощных антибиотиков может позволить уменьшить этот срок.
В связи с чем целью обсуждающегося исследования стало сравнение 4-х месячных режимов терапии туберкулеза с использованием рифампетина с или без моксифлоксацина со стандартной 6-месячной терапией.
Участниками многоцентрового (13 стран) рандомизированного исследования были пациенты с впервые выявленным туберкулезом, чувствительным к изониазиду, рифампицину и фторхинолонам.
В соотношении 1:1:1 пациенты рандомизировались в группы:
· 6-месячной стандартной терапии рифампицином, изониазидом, пиразинамидом и этамбутолом;
· 4-х месячной терапии рифампетином, изониазидом, пиразинамидом и этамбутолом;
· 4-х месячной терапии рифампетином, изониазидом, пиразинамидом и моксифлоксацином.
Первичной конечной точкой в исследовании была выживаемость без туберкулеза через 12 месяцев после рандомизации (исследование non-inferiority, граница 6.6 процентных пунктов).
Участниками исследования стали 2343 пациента, из которых у 2234 удалось оценить первичную конечную точку.
Заключение
Таким образом, терапия туберкулеза в течение 4-х месяцев рифампентином и моксифлоксацином по эффективности не хуже, чем стандартная терапия (рифампицин, изониазид, пиразинамид, этамбутол) в течение 6 месяцев.
Источник:
Dorman SE, et al. N Engl J Med. 2021;384(18):1705-1718.
Всероссийская Образовательная Интернет-Сессия
Информация и материалы, представленные на настоящем сайте, носят научный, справочно-информационный и аналитический характер, предназначены исключительно для специалистов здравоохранения, не направлены на продвижение товаров на рынке и не могут быть использованы в качестве советов или рекомендаций пациенту к применению лекарственных средств и методов лечения без консультации с лечащим врачом.
Лекарственные препараты, информация о которых содержится на настоящем сайте, имеют противопоказания, перед их применением необходимо ознакомиться с инструкцией и проконсультироваться со специалистом.
Мнение Администрации может не совпадать с мнением авторов и лекторов. Администрация не дает каких-либо гарантий в отношении cайта и его cодержимого, в том числе, без ограничения, в отношении научной ценности, актуальности, точности, полноты, достоверности научных данных представляемых лекторами или соответствия содержимого международным стандартам надлежащей клинической практики и/или медицины основанной на доказательствах. Сайт не несет никакой ответственности за любые рекомендации или мнения, которые могут содержаться, ни за применимость материалов сайта к конкретным клиническим ситуациям. Вся научная информация предоставляется в исходном виде, без гарантий полноты или своевременности. Администрация прикладывает все усилия, чтобы обеспечить пользователей точной и достоверной информацией, но в то же время не исключает возможности возникновения ошибок.
Комплексная терапия туберкулеза
В чем преимущество многокомпонентных противотуберкулезных препаратов? Каковы показания к применению четырехкомпонентных противотуберкулезных препаратов? Какова эффективность использования многокомпонентных препаратов? Комбинированные противотуберкулезны
В чем преимущество многокомпонентных противотуберкулезных препаратов? Каковы показания к применению четырехкомпонентных противотуберкулезных препаратов? Какова эффективность использования многокомпонентных препаратов?
Комбинированные противотуберкулезные препараты с фиксированными дозами применяются в отечественной фтизиатрии с 60-х годов (пасомицин — комплекс ПАСК + дигидрострептомицин и стрептосалюзид — комплекс стрептомицин + салюзид).
За последние 8 лет в России зарегистрированы и используются комбинированные двух-, трех- и четырехкомпонентные противотуберкулезные препараты как зарубежного, так и отечественного производства: двухкомпонентные — фтизоэтам, фтизопирам (Россия), рифинаг (Италия), рифамазид (Польша), трехкомпонентные — трикокс (Индия), рифатер (Италия), майрин (США), изопродиан (Германия), четырехкомпонентные — майрин-п (США), комбитуб (Индия) и другие.
Всемирный союз по борьбе с туберкулезом и заболеваниями органов дыхания в своих рекомендациях по химиотерапии считает целесообразным использование комбинаций препаратов в фиксированных дозах, поскольку такой подход исключает монотерапию и неточность дозирования. Комбинированные препараты удобны для больных, а также медицинского персонала и являются надежным способом проведения контролируемой комбинированной химиотерапии туберкулеза. Лечение больных туберкулезом многокомпонентными лекарственными формами позволяет значительно снизить количество таблеток, прописываемых на курс лечения, что способствует улучшению переносимости лекарств.
Один из четырехкомпонентных препаратов — майрин-п — подробно изучен в клинике НИИ фтизиопульмонологии ММА им. И. М. Сеченова.
Показания к применению майрина-п в терапии туберкулеза:
Майрин-п представляет собой комбинированный противотуберкулезный препарат, в состав которого входят четыре компонента: этамбутол HCl USP — 225 мг; рифампицин USP — 120 мг; изониазид USP — 60 мг; пиразинамид USP — 300 мг.
Майрин-п — таблетки, покрытые оболочкой (10 таблеток в блистере, в одной упаковке — 100 таблеток).
Сравнительное изучение биодоступности рифампицина, входящего в майрин-п, и рифампицина в сочетании с другими компонентами майрина-п в свободных лекарственных формах производства ОАО «Акрихин» не выявило достоверных различий в фармакокинетических показателях.
Продолжительность лечения препаратом майрин-п — 4-6 месяцев. Он дозируется по рифампицину из расчета 10 мг/кг массы тела, но не более 6 таблеток. Препарат принимают один раз в сутки натощак. Одновременно с майрином-п при распространенных формах туберкулеза назначается на 2-3 месяца стрептомицин. Больным с быстрым типом ацетилирования изониазида назначается дополнительно 5 мг/кг этого препарата, общая суточная доза изониазида составляет 10 мг/кг. При умеренно выраженной лекарственной резистентности микобактерий туберкулеза (МБТ) одновременно с майрин-п применяют протионамид — (12,5 мг/кг на три приема) и канамицин (16 мг/кг один раз в сутки). На весь курс лечения майрином-п назначают витамин В6 по 30 мг на два приема. При заболевании желчевыводящих путей в анамнезе применяют желчегонные средства.
Клинические исследования эффективности майрина-п проведены у 277 больных с впервые выявленным туберкулезом легких (основная группа). Возраст пациентов колебался от 18 до 50 лет.
У большинства получавших майрин-п [226 (81,6%)] диагностировался распространенный туберкулез: у 34 (12,3%) человек — двусторонний процесс, у 41 (14,8%) — поражение всего легкого, у 151 (54,5%) — поражение доли легкого. У 167 (60,3%) человек в легких были обнаружены полости распада. Все больные с распространенным туберкулезом выделяли МБТ; у 19 (6,9%) из них обнаружены лекарственно-устойчивые штаммы (у 16 — к 5-10 мкг/мл стрептомицина, у 13 — к 25-50 мкг/мл рифампицина и у 14 — к 5-25 мкг/мл изониазида). Множественная лекарственная устойчивость наблюдалась в 11(57,9%) случаях. Ограниченный процесс с поражением до двух сегментов выявился у 51(18,4%) больного. Двадцать из них выделяли лекарственно-чувствительные МБТ, у 11(3,9%) обнаружены мелкие единичные полости распада.
В группе сравнения было 197 пациентов, получавших лечение противотуберкулезными препаратами, входящими в майрин-п и выпускающимися в свободных лекарственных формах. Из них 110 (55,8%) больных выделяли МБТ, чувствительные к противотуберкулезным препаратам первой линии. У 92 (46,7%) человек выявили распространенный туберкулез, у 18 (9,1%) — ограниченный (с поражением до двух сегментов), у 59 (29,9%) пациентов в легких обнаружены полости распада. У 87 (44,1%) больных с распространенным туберкулезом легких в мокроте были обнаружены лекарственно-резистентные штаммы МБТ. У 43 (21,8%) из них наблюдалось поражение доли легкого, у 24 (12,1%) — поражение всего легкого, у 20 (10,2%) — двух легких. Наиболее часто выявлялась устойчивость к стрептомицину (48,6%), изониазиду (37,4%), рифампицину (27,6%); к канамицину и этамбутолу устойчивость МБТ встречалась значительно реже (8,9% и 5% соответственно). Устойчивость МБТ к изониазиду и рифампицину отмечена в 22% случаев, лекарственная полирезистентность к трем и четырем препаратам — в 27,2%.
Майрин-п и аналогичные препараты в свободных лекарственных формах назначали в терапевтических режимах, представленных в табл. 1 и 2.
Результаты лечения больных туберкулезом легких с использованием комбинированного препарата майрин-п
Туберкулезная интоксикация (повышение температуры тела, изменения гемограммы, дефицит веса) среди больных с лекарственно-чувствительным туберкулезом легких наблюдалась у 207 (84%) из 245 человек основной группы и у 93 (84,5%) из 110 человек из группы сравнения. Динамика исчезновения симптомов интоксикации среди больных этих групп дана в табл. 3.
Как видно из табл. 3, применение майрина-п у больных с распространенным лекарственно-чувствительным туберкулезом позволяет за 2 месяца ликвидировать симптомы интоксикации в 72,5% случаев. У больных с ограниченным туберкулезом легких из основной группы уже к третьему месяцу лечения интоксикация исчезла в 100% случаев. В группе сравнения полное исчезновение симптомов интоксикации было достигнуто к четвертому месяцу.
Среди больных с распространенным лекарственно-резистентным туберкулезом клинические признаки туберкулезной интоксикации наблюдались у 17 (90,8%) человек из опытной группы и у 80 (91,6%) из группы сравнения. Динамика исчезновения симптомов интоксикации у больных этих групп приведена в табл. 4.
В табл. 5 представлены частота и сроки прекращения бактериовыделения у больных с лекарственно-чувствительным туберкулезом легких.
Частота и сроки прекращения бактериовыделения у больных лекарственно-резистентным туберкулезом представлены в табл. 6.
Как видно из табл. 6, при лекарственно-резистентном туберкулезе негативация мокроты за 4 месяца наблюдалась у 79,3% больных основной группы и у 65,5% пациентов из группы сравнения. Достаточно высокий процент прекращения бактериовыделения при резистентных формах туберкулеза обусловлен полученными в ходе эксперимента данными о выраженном синергизме изониазида, рифампицина, пиразинамида и протионамида.
Закрытие каверн за 4 месяца лечения у больных с распространенным лекарственно-чувствительным туберкулезом при использовании майрина-п наблюдалось в 44,5% случаев. Этот результат можно считать достаточно эффективным, если учесть большую протяженность процесса. У больных с ограниченным процессом без бактериовыделения за 4 месяца лечения деструктивные изменения в легких перестали определяться во всех случаях. В группах сравнения закрытие полостей распада при ограниченных формах туберкулеза легких наблюдалось в 89% случаев, при распространенном туберкулезе — в 38% за те же сроки лечения.
Значительно меньшей (21,1%) была частота закрытия полостей распада у больных основной группы с лекарственно-резистентным туберкулезом. Но и этот показатель оказался выше, чем в группе сравнения (16,2%), где применялись противотуберкулезные препараты в свободных лекарственных формах. Терапия майрином-п в комбинации с протионамидом и канамицином позволила за 4 месяца подготовить большинство больных с сохранившимися полостями распада к хирургическому лечению и успешно прооперировать их.
Нежелательные явления в процессе лечения майрином-п возникли у 28 (10,1%) больных, причем чаще всего встречались медикаментозный гепатит и обострение хронического гастрита. В 53,6% случаев нарушения носили устранимый характер и исчезали без отмены майрина-п. Для 13 из 17 больных с нежелательными явлениями со стороны ЖКТ и печени препарат был отменен.
При стандартной химиотерапии нежелательные явления наблюдались значительно чаще (40,2%); более чем в половине случаев (23,5%) они были неустранимы и требовали изменения режима терапии.
Чем запивают противотуберкулезные препараты
Изменения показателей общего анализа крови – нередкое явление у больных туберкулезом. Они отражают тяжесть интоксикации, особенности реактивности организма, степень тканевых повреждений, наличие сопутствующей патологии и нарушений нутритивного статуса, в редких случаях свидетельствуют о специфическом поражении органов кроветворной системы 2. Как правило, успешное лечение туберкулеза сопровождается нормализацией гемограммы. Однако у части больных в ходе противотуберкулезной терапии появляются негативные сдвиги гематологических показателей, свидетельствующие о нежелательном побочном действии противотуберкулезных препаратов. Частота гематологических побочных реакций невелика – от 1,2 до 22,8%. Нарушения в системе крови – редкое, но потенциально опасное осложнение противотуберкулезной химиотерапии. Среди гемотоксических побочных реакций наиболее значимыми являются цитопенические синдромы. Противотуберкулезные препараты могут вызывать уменьшение тех или иных пулов кровяных клеток вследствие миелосупрессии (подавления их образования в костном мозге) либо ускоренного разрушения в кровяном русле [4, 5]. Представляем клинический случай гемотоксической побочной реакции на фоне противотуберкулезной химиотерапии.
Цель исследования: показать клиническое наблюдение гемотоксической реакции на фоне проводимой противотуберкулезной терапии у пациентки 20 лет.
Результаты наблюдения. Из анамнеза заболевания: пациентка Д., 1998 года рождения, госпитализирована в детское отделение № 2 НПЦ «Фтизиатрия» 05.07.2016 г. по направлению детского противотуберкулезного диспансера. Из анамнеза выяснено, что состоит на диспансерном учете с мая 2016 г. по контакту с мамой, больной инфильтративным туберкулезом нижней доли правого легкого, микобактерии туберкулеза (МБТ) + (чувствительность микобактерий туберкулеза к противотуберкулезным препаратам сохранена). Клинически отмечается постоянная субфебрильная температура, самочувствие особо не страдает. На рентгенограммах органов грудной клетки обнаружены очаговые тени в S1, S2, S3, S4, S6 правого легкого и S1-2, S3, S6 левого легкого в фазе инфильтрации и с полостями распада, увеличение внутригрудных лимфоузлов. В мокроте люминесцентной микроскопией обнаружены кислотоустойчивые микобактерии (КУМ). На Централизованной врачебно-консультационной комиссии (ЦВК) № 292 от 14.07.2016 г. выставлен клинический диагноз: А15.0 Диссеминированный туберкулез легких в фазе инфильтрации и распада. IА. МБТ(+). 14.07.2016. Из протокола ЦВК по детству: назначен 1 режим химиотерапии интенсивная фаза (ИФ РХТ) (H 0,6 + R 0,45 + Z 1,5 + E 1,2). 18.10.2016 г. проведена повторная ЦВК по оценке эффективности и исхода химиотерапии туберкулеза № 246 для планового контроля. Комиссия решила: рекомендовать с учетом распространенности процесса продлить ИФ РХТ до 120 доз.
15.11.2016 г. проведена ЦВК по оценке эффективности и исхода химиотерапии туберкулеза № 267 по плановому контролю. Пациентка получила 120 доз по I режиму химиотерапии. В динамике отмечается прекращение бактериовыделения, сохраняются мелкие полости распада S1-2 правого легкого. С учетом данных рекомендуется продлить интенсивную фазу режима химиотерапии до 150 доз. 09.12.2016 г. проведена консультация торакального хирурга. Заключение после проведенной консультации: показано хирургическое лечение. В связи с сохранением полостей распада рекомендован перевод в хирургическое отделение после 09.01.2017 г.
20.01.2017 г. переведена в хирургическое отделение Клиники № 1 на оперативное лечение.
25.01.2017 г. проведен 1-й этап хирургического лечения: резекция S1-2 левого легкого. 09.02.2017 г. проведен 2-й этап хирургического лечения: атипическая резекция S1-3 правого легкого.
С 27.02.2017 г. послеоперационный период протекал без осложнений. Переведена в детское отделение № 2 с диагнозом: диссеминированный туберкулез легких с формированием туберкулом. Резекция S1-2 левого легкого 25.01.2017 г., S1-3 правого легкого 09.02.2017 г.
01.03.2017 г. проведена ЦВК с целью проведения анализа эффективности и исхода химиотерапии туберкулеза № 46 на внеплановый контроль. Решением ЦВК рекомендована терапия с 02.03.2017 г. ИФ РХТ: изониазид, пиразинамид, этамбутол, ПАСК (HZEPas) на 2 месяца. Далее на 4 месяца назначить фазу продолжения. Очередной контроль в мае 2017 г. после приема 60 доз.
06.03.2017 г. – 11.03.2017 г. периодически отмечает появление болей в суставах верхних и нижних конечностей, появление скованности в суставах. Визуально суставы не изменены. Отечности и гиперемии нет.
12.03.2017 г. Жалобы на насморк, кашель с мокротой, першение в горле, боли в суставах. Диагноз: ОРВИ. Острый фарингит.
13.03.2017 г. Пациентка предъявила жалобы на боли в суставах верхних и нижних конечностей, общую слабость, отмечено повышение температуры тела до 37 о С.
14.03.2017 г. 13.00 час. Осмотрена педиатром. Жалобы на першение в горле, редкое покашливание. Самочувствие не страдает. Общее состояние ближе к средней степени тяжести. Поведение активное. Легкая гиперемия зева. На мягком нёбе единичные петехии. Кожные покровы бледные, на голенях единичные бледные синяки.
Температура тела 36,6 о С. АД 110/60 мм рт. ст. ЧСС 90 ударов в 1 минуту.
Заключение. Нормохромная анемия 3-ей степени. Тромбоцитопения.
Рекомендовано: назначить общий анализ крови и мочи. Провести УЗИ внутренних органов, рентгенографию органов грудной клетки. Отменить лечение. Назначить консультацию гематолога.
В результате проведенного обследования получены следующие результаты.
Показатели анализа крови от 12.00 час, 13.03.2017 г. получены 14.03.2017 г.: эритроциты 2,06, гемоглобин 62, лейкоциты 4,7, тромбоциты 17, СОЭ 57 мм/час, сегментоядерные гранулоциты 55, палочкоядерные гранулоциты 11, эозинофилы 3, моноциты 4. По результатам показателей в общем анализе крови выявлены анизоцитоз, нормохромная анемия тяжелой степени (табл. 1).
Оценка значимости побочных реакций противотуберкулезных препаратов при лечении туберкулеза
Резюме. В статье приведена частота побочных реакций при медицинском применении противотуберкулезных препаратов согласно данным Центра мониторинга побочных реакций ВОЗ, Государственного фармакологического центра МЗ Украины и отдельных авторов. Рассмотрены механизмы развития и проявления побочных реакций, которые свойственны противотуберкулезным препаратам І ряда, меры их профилактики и лечения.
Туберкулез — серьезная медико- биологическая и социальная проблема многих стран мира. На сегодня численность больных туберкулезом в мире составляет около 60 миллионов. По прогнозам Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) к 2020 г. количество инфицированных палочкой Коха может достигнуть 2 миллиардов (Шаповал О.Н., 2005).
Повышение заболеваемости туберкулезом характерно не только для стран Европы, но и для Украины.
Согласно предварительным статистическим данным за 2006–2007 гг. заболеваемость населения Украины всеми формами туберкулеза составила 79,8 на 100 тыс. населения (Фещенко Ю.І., 2008). Эпидемиологическая ситуация туберкулеза в Украине остается крайне сложной. За последние годы возросла частота выявления пациентов с тяжелыми деструктивными формами туберкулеза, что свидетельствует о несвоевременной, поздней диагностике этого опасного заболевания. Следует признать, что причины такого положения в основном лежат вне компетенции собственно врачей, ведь туберкулез был и остается заболеванием преимущественно социального характера. Высокие показатели заболеваемости туберкулезом во многом являются следствием низкого экономического, образовательного и культурного уровня жизни значительной части населения, его социальной незащищенности. Кроме того, свой вклад в распространенность туберкулеза в Украине вносят и процессы миграции, в том числе нелегальной, ведь, как известно, это явление сопряжено с отсутствием надлежащего диспансерного наблюдения и медицинского обслуживания (Фещенко Ю.И., Черенько С.А., 2007).
Совершенно очевидно, что фармакотерапия и профилактика туберкулеза требуют своевременного и активного применения наиболее эффективных и безопасных лекарственных средств (ЛС).
Существуют особенности лечения пациентов с туберкулезом, оказывающие существенное влияние на его результативность, среди которых особое место занимают следующие (World Health Organization, 2003; Чуканов В.И. и соавт., 2004; МОЗ України, 2006):
Проведение любой химиотерапии, в том числе и при туберкулезе, к сожалению, чревато возникновением ПР. В этой публикации рассмотрим причины развития ПР ПТЛС, представим взгляд ведущих фтизиатров Украины на эту проблему, дадим оценку влияния ПР на результаты лечения, предоставив помощь как специалистам, назначающим ПТЛС, так и больным, которые их непосредственно принимают, в объективной оценке ПР и принятии оптимального решения в отношении тактики последующего лечения заболевания.
Группа ПТЛС представлена природными и полусинтетическими соединениями, общим свойством которых является активность в отношении M. tuberculosis. Согласно общепринятой классификации ПТЛС делятся на препараты I ряда (основные) и II ряда (резервные):
Такая классификация обусловлена различиями в активности и токсичности ПТЛС. Препараты I ряда сочетают высокую активность против M. tuberculosis и умеренную токсичность. Препараты II ряда характеризуются либо меньшей активностью, либо более высокой токсичностью, либо тем и другим одновременно. Препараты I ряда применяют для лечения пациентов с впервые выявленным туберкулезом, II ряда — при неэффективности или плохой переносимости основных ПТЛС (Страчунский Л.С., Козлов С.Н., 2001).
По данным Центра мониторинга ПР ЛС ВОЗ (2007) среди монопрепаратов ПТЛС по частоте возникновения ПР в мире доминируют препараты изониазида — 29,2%, рифампицина — 26,7%, капреомицина — 17,1%, этамбутола — 10,2%. Менее 10% ПР отмечены при применении пиразинамида — 9,8%, аминосалициловой кислоты — 2,2%, рифабутина — 2,1% и комбинованных ЛС.
В Украине ПР при медицинском применении ПТЛС составляют 2,5% всех случав ПР ЛС, информация о которых поступила в Государственный фармакологический центр МЗ Украины. Следует отметить, что доминируют проявления ПР при применении пиразинамида (монопрепарат — 33,1%), рифампицина (монопрепарат — 24,9%), изониазида (монопрепарат — 13,5%), протионамида — 6,5%, этамбутола — 5,8%, этионамида — 2,6%.
Таким образом, как в мире, так и в Украине наиболее часто ПР возникали при применении ПТЛС І ряда, что может быть связано с широким использованием этих препаратов при лечении туберкулеза.
Проведение полноценной химиотерапии, особенно при использовании стандартных курсов, может ограничиваться развитием ПР ПТЛС, которые возникают преимущественно в первые 2 мес антибактериальной терапии. В последующем вероятность развития ПР снижается. Частота ПР при применении ПТЛС составляет в среднем 10–15%. Примерно в 4% случаев из-за развития ПР от дальнейшего применения ПТЛС приходится отказаться (Чуканов В.И., 2001).
ПР ПТЛС могут проявляться в двух формах: аллергической и токсической. Иногда разграничить такие реакции очень сложно, в этих случаях возникшие ПР относят к токсико-аллергическим. Это разделение носит условный характер, но достаточно удобно для определения методов профилактики и лечения проявлений ПР. Отдельно выделяют дисбактериоз и его последствия.
Наиболее часто в мире сообщается о ПР аллергического генеза. Такая же ситуация характерна и для Украины. В 1996–2007 гг. среди общего количества ПР, возникших при медицинском применении ПТЛС, 46,4% — аллергического генеза, которые проявлялись изменениями кожи и ее производных (70,6%), аллергическими реакциями (24,4%), лихорадкой, гипертермическим синдромом (5,6%), отеком Квинке (0,2%), анафилактическим шоком (0,12%), анафилактической реакцией (0,04%). Следует подчеркнуть, что аллергологический анамнез был отягощен только у 5,8% пациентов.
ПР аллергического происхождения имеют однотипные клинические проявления независимо от химической природы ПТЛС. Такие реакции редко возникают в течение 1-й недели приема ПТЛС, обычно появляются спустя 2–4 нед лечения. Чаще всего проявляются кожным зудом, сыпью, ринитом, повышением температуры тела, бронхоспазмом, редко — отеком Квинке. Наиболее опасной побочной, хотя и крайне редкой, аллергической реакцией является анафилактический шок. К тяжелому и тоже весьма редкому осложнению антибактериальной терапии относят возникновение аутоагрессивной пневмонии. В этих случаях требуется немедленная отмена препарата, действующего как аллерген, и применение десенсибилизирующих средств (Богадельникова И.В., Перельман М.И., 1997). При возникновении выраженной аллергической реакции, проявляющейся гипотензией, эксфолиативным дерматитом или токсическим эпидермальным некролизом, поражением слизистой оболочки, может потребоваться проведение интенсивной детоксикационной и десенсибилизирующей терапии с применением кортикостероидов (Боун А., 2001). Побочные аллергические реакции нередко проявляются изменениями со стороны периферической крови. Наиболее характерно появление эозинофилии. Реже выявляют лейкоцитоз со сдвигом нейтрофильного ряда влево или лейкопению. Тромбоцитопению и анемию относят к наиболее редким изменениям (Страчунский Л.С., Козлов С.Н., 2001).
Аллергические реакции редко развиваются при применении изониазида, рифампицина, этамбутола по сравнению со стрептомицином и тиоацетазоном. Однако, учитывая специфику лечения туберкулеза, определить, какой именно из назначаемых ПТЛС вызвал возникновение ПР, довольно сложно. Очень редко больные становятся одновременно чувствительными ко всем препаратам стандартной схемы лечения. Например, возникновение зуда при лечении туберкулеза может означать аллергическую реакцию на один или несколько ПТЛС (Боун А., 2001).
В табл. 1 представлены стандартные подходы к постепенному возобновлению приема ПТЛС после развития ПР (Харрис Э. и соавт., 2004).
Таблица 1
Возобновление противотуберкулезной терапии после возникновения ПР
Препараты (в последовательности)
Вероятность того, что препарат является причиной ПР
По возможности, во время возобновления терапии больной должен получать два ПТЛС, ранее им не применяемые. Смысл такой тактики возобновления терапии — в попытке определить, какое ЛС вызвало ПР. Лечение начинают препаратом, который в наименьшей степени мог быть причиной развития ПР (например изониазидом). Идея возобновления терапии очень низкой дозой препарата состоит в том, что если возникнет реакция на такую дозу, то она не будет столь тяжелой, как на полную дозу ЛС. Дозу первого препарата в течение 3 дней постепенно повышают. Затем процедуру повторяют, добавляя в схему лечения следующий ЛС. Развитие ПР после добавления какого-либо ЛС означает, что именно с ним и было связано первоначально наблюдавшееся осложнение (Харрис Э. и соавт., 2004).
Возобновление терапии туберкулеза в полном объеме теми ПТЛС, которые пациент хорошо переносит, следует рассматривать как начало нового курса лечения (Боун А., 2001).
Иногда у больных развивается гиперчувствительность к двум наиболее активным ПТЛС — изониазиду и рифампицину. Лечение этими ЛС является краеугольным камнем короткого курса химиотерапии. Если у больного туберкулезом без ВИЧ-инфекции развивается реакция (но не тяжелая) на изониазид или рифампицин, можно попробовать осуществить десенсибилизацию. Однако никогда не следует пытаться проводить десенсибилизацию у пациентов с сопутствующей ВИЧ-инфекцией из-за высокой степени риска развития интоксикации. Процедура десенсибилизации весьма сложна, ее следует осуществлять только в специализированных центрах. В начале десенсибилизации больному дают 1/10 часть обычной дозы препарата. Затем ежедневно следует повышать дозу на 1/10 с тем, чтобы на 10-й день пациент получил препарат в полной дозе. Когда таким образом удастся преодолеть повышенную чувствительность к данному ЛС, лечение может быть продолжено по обычной схеме. Если имеется возможность, на время проведения десенсибилизации больному назначают два ПТЛС, которые он ранее не применял. Это делают для снижения риска развития лекарственной резистентности во время проведения десенсибилизации (Харрис Э. и соавт., 2004).
В связи с вышеизложенным возникают следующие вопросы: всегда ли развитие аллергических ПР связано лишь с применением ПТЛС? Может ли туберкулезный процесс способствовать возникновению аллергических реакций? Существуют ли меры профилактики, предупреждения аллергических ПР при проведении химиотерапии туберкулеза?
Развитие аллергических реакций всегда связано с применением как противотуберкулезных, так и патогенетических (витаминов, гепатопротекторов) препаратов. Туберкулезный процесс не имеет отношения к возникновению аллергических реакций, наоборот, иммунный ответ при туберкулезе опосредован клеточными реакциями замедленного типа, тогда как при аллергических заболеваниях активированы иммунные реакции немедленного типа. Чаще всего нами отмечены аллергические реакции на ПТЛС у пациентов с лекарственной аллергией в анамнезе или токсико-аллергические ПР — у пациентов с нарушением функции печени вследствие различных причин (гепатотоксические реакции на ПТЛС, вирусные гепатиты В и/или С, алкогольное поражение печени, беременность, дефицит массы тела). По нашим наблюдениям и по мнению других авторов, такие реакции возникают в первые недели лечения. Предупредить развитие аллергических и токсико-аллергических реакций помогает сочетанное применение кортикостероидов в течение 1-го месяца противотуберкулезной терапии, дезинтоксикационная терапия с применением реосорбилакта, введение 5% раствора декстрозы с аскорбиновой кислотой, назначение гепатопротекторов пациентам с высоким риском возникновения побочных гепатотоксических реакций.
ПР токсического генеза обусловлены избирательным влиянием ПТЛС на функцию различных органов и систем организма. В отличие от аллергических ПР, клинические проявления токсических реакций в значительной степени зависят от дозы применяемого препарата и исходного функционального состояния органов и систем, ответственных за его метаболизм (Чуканов В.И., 2001). Наиболее часто поражаемый орган — печень, поскольку в ней осуществляется инактивация всех ПТЛС. В целом все токсические ПР ПТЛС можно разделить на нейротоксические, гепатотоксические, нефротоксические и гематотоксические.
Помимо общего токсического действия, многие ПТЛС обладают специфическими эффектами. Так, препараты группы аминогликозидов (стрептомицин, канамицин, амикацин, капреомицин) вызывают поражение слухового нерва (VIII пара), этамбутол иногда ухудшает функцию зрительного анализатора, ПАСК вызывает выраженное раздражение слизистой оболочки желудка и кишечника, изолированные эозинофилии, пиразинамид — гипереурикемию и нарушение тромбоцитарного ростка кроветворения.
Кроме того, ПР делятся на устранимые и неустранимые. Устранимые ПР могут полностью исчезнуть или быть значительно ослаблены с помощью различных корригирующих средств, не требуют прекращения курса лечения. К неустранимым реакциям относятся клинически выраженные ПР, которые не поддаются лечебным воздействиям (потеря зрения, слуха и т.д.). При их возникновении дальнейшее применение препаратов, вызывающих эти ПР, практически невозможно. Меры, предпринимаемые для устранения ПР, зависят от их вида и степени тяжести.
Следует отметить, что выраженность ПР ПТЛС зависит от множества факторов. Особая осторожность необходима при лечении больных, относящихся к группам риска. Это люди пожилого возраста, больные с избыточной массой тела, лица с хроническими заболеваниями почек или печени, люди со склонностью к аллергическим реакциям, а также больные хроническим алкоголизмом. Многие препараты, в частности рифампицин, протионамид, стрептомицин, этамбутол и фторхинолоны, нельзя применять в период беременности из-за возможного повреждающего действия на плод, особенно в ее ранние сроки. Следует также учитывать способность некоторых ПТЛС проникать в материнское молоко, что впоследствии может привести к возникновению ПР у матери и ребенка (Богадельникова И.В., Перельман М.И., 1997). Одним из факторов риска, обусловливающим ПР при проведении химиотерапии, является развитие полигиповитаминоза при активном туберкулезе. При этом возникает дефицит и дисбаланс в обмене большинства витаминов группы В: В1 (тиамин), В2 (рибофлавин), В5 (пантотеновая кислота), В6 (пиридоксин) и другие, а также витамина С (аскорбиновая кислота), жирорастворимых витаминов А и Е. При полихимиотерапии усугубляется исходный дефицит витаминов В1, в основном за счет его биологически активной формы — тиаминдифосфата (ТДФ, кокарбоксилаза), С, Е, и А — основных компонентов антиоксидантной системы (http://s-laboratory.narod.ru/stud/instr.doc).
Далее остановимся на ПР, которые возникают при применении ПТЛС І ряда.
ИЗОНИАЗИД
Применение изониазида может сопровождаться такими наиболее значимыми ПР, как нейротоксичность и гепатотоксичность, которые возникают приблизительно у 1% пациентов соответственно (http://www.paco.net/
tuberculos/book/b09.htm). Также его применение может сопровождаться гематотоксическими, эндокринными нарушениями, реакциями гиперчувствительности (Рахимов К.Д. и соавт., 2004).
Причина возникновения: антагонизм изониазида с пиридоксином. Метаболиты изониазида угнетают процесс образования основной коферментной формы витамина В6 — пиридоксальфосфата, которая является коэнзимом, участвующим в разнообразных превращениях аминокислот (трансаминировании, дезаминировании, декарбоксилировании).
Проявления: раздражительность, бессонница, тремор, судороги, нарушение чувствительности, затруднения при мочеиспускании. В более редких случаях — энцефалопатия, нарушения памяти, психоз, депрессия, ощущение страха, периферические полинейропатии, поражение зрительного нерва.
Факторы риска: медленный тип ацетилирования, при котором концентрация препарата в организме снижается медленно, что может стать причиной его накопления при повторном применении и последующего развития ПР; неполноценное питание, ведущее к дефициту массы тела; беременность, период грудного вскармливания (попадание изониазида с грудным молоком обусловливает развитие периферических невритов у детей); алкоголизм; диабет; наличие в анамнезе судорожного синдрома, полиомиелита, выраженного атеросклероза; эпилепсия; тяжелые психозы; уремия; заболевания нервной системы; ВИЧ-инфекция. Последний фактор риска представляет особую опасность, ибо ВИЧ/СПИД, подавляя иммунитет, обусловливает рост заболеваемости. Такое сочетание особо актуально для Украины, где отмечают как взаимное перекрестное инфицирование (50% больных ВИЧ/СПИДом являются больными туберкулезом, как правило, в тяжелой форме), так и рекордно высокие темпы распространения обеих инфекций — за последние 12 лет заболеваемость туберкулезом официально возросла в 3 раза, а ВИЧ/СПИДом — в 20 раз (Шаповал О.Н., 2005).
Меры профилактики: применение витаминных препаратов витаминов В1, В12, пиридоксина (В6) в дозе 50–100 мг/сут сочетанно с изониазидом, офтальмологический контроль.
Лечение: отмена изониазида, назначение витаминных препаратов витаминов В1, В12, пиридоксина (В6) в дозе 100–200 мг/сут.
Причина: образование метаболита изониазида — N-ацетилизониазида, оказывающего гепатотоксическое действие в результате метаболизма изониазида в печени.
Проявления: у 10–20% пациентов проявляется временным бессимптомным повышением активности трансаминаз. В редких случаях развивается гепатит (Страчунский Л.С., Козлов С.Н., 2001).
Факторы риска: возраст >35 лет, патология печени, острая печеночная, почечная недостаточность, алкоголизм, беременность, период грудного вскармливания (попадание изониазида с грудным молоком обусловливает развитие гепатита у детей), высокие дозы препарата, одновременное применение парацетамола, рифампицина.
Меры профилактики и лечение: контроль активности трансаминаз, особенно у «медленных ацетиляторов». Применение гепатопротекторов, желчегонных препаратов. При появлении первых симптомов гепатита (тошнота, потеря аппетита, тупая боль в средней части живота) следует прекратить применение препарата. После полного восстановления функции печени возможно возобновление приема под строгим контролем сначала в половинной (в течение 3 дней), а затем в обычной дозе.
Реже применение изониазида сопровождается возникновением следующих ПР:
Меры помощи: промывание желудка, применение рвотных, слабительных препаратов, внутривенное введение пиридоксина в дозе 70–350 мг/кг массы тела в течение 1 ч, проведение форсированного диуреза, коррекция ацидоза, при судорогах — внутривенное введение диазепама.
РИФАМПИЦИН
Применение рифампицина чаще всего сопровождается развитием ПР со стороны печени (у 2% пациентов развиваются гепатотоксические реакции, у 14% — транзиторное повышение уровня трансаминаз и билирубина в сыворотке крови) (Mandell G.L., Sande M.A., 1990; Чуканов В.И. и соавт., 2004).
Причина: образование токсических метаболитов рифампицина в результате его диацетилирования в печени.
Проявления: снижение аппетита, тошнота, рвота, диарея, повышение активности трансаминаз и уровня билирубина в крови; реже — лекарственный гепатит.
Следует заметить, что нарушения уровня трансаминаз носят транзиторный характер и показатели ферментативной активности нормализуются в течение 2–3 нед.
Факторы риска: алкоголизм, заболевания печени, период новорожденности (в связи с незрелостью ферментных систем), сочетание с другими гепатотоксичными препаратами, индукторами микросомальных ферментов, в том числе изониазидом. Медикаменты, которые являются энзиматическими индукторами, могут потенцировать как неблагоприятное действие другого ЛС, так и друг друга. Так, риск развития гепатита повышается у больных, одновременно с изониазидом принимающих рифампицин. При этом гепатиты возникают в 5–8% случаев, тогда как при монотерапии изониазидом возникновение гепатитов отмечают в 1,2% случаев, при монотерапии рифампицином — 0,3% (рисунок) (Чуканов В.И., 2001; Полунина Т.Е., 2005).
Применение рифампицина у беременных чревато нарушениями со стороны свертывающей системы крови у плода, поражением печени у матери и плода.
Профилактика и лечение: доказана возможность лекарственной гепатопротекции при нарушениях функции печени: назначают эссенциальные фосфолипиды, силимарин, липотропные вещества (метионин) и т.п. При жировом гепатозе показаны пирацетам и инозин. Гипоальбуминемия повышает риск поражения печени за счет повышенного содержания несвязанного рифампицина. Снижение объемного кровотока печени, вызванное длительным приемом рифампицина, может быть скорригировано применением 15% раствора димефосфона (150 мг/кг/сут) (http://www.paco.net/
Реже при медицинском применении рифампицина возникают такие ПР:
Причина: в развитии гипоплазии кроветворения и агранулоцитоза нельзя исключить роль аутоиммунных механизмов или снижения устойчивости клеток крови к лекарственным веществам вследствие дефицита ферментов (по типу развития некоторых гемолитических анемий, например лeкapcтвeннaя гемоглобинурия и пр.). Учитывая большую редкость гипоплазии кроветворения при лечении антибиотиками, некоторые авторы ставят вопрос о том, что это осложнение возникает у лиц, уже имеющих генетический дефект костномозгового кроветворения. Антибиотик при этом может играть роль толчка в реализации процесса.
Окрашивание мочи, слюны и слезной жидкости в оранжево-красный цвет (Страчунский Л.С., Козлов С.Н., 2001).
ПИРАЗИНАМИД
ПР при применении пиразинамида отмечают у 1–10% пациентов. Пиразинамид не рекомендуется назначать при тяжелых заболеваниях почек, печени, подагре, нарушениях со стороны пищеварительного тракта, гипотиреозе, эпилепсии, психозе.
Причина: основной метаболит пиразинамида — пиразиноевая кислота ингибирует почечную экскрецию мочевой кислоты, что ведет к накоплению мочевой кислоты в организме.
Проявления: артралгия и миалгия.
Меры помощи: иногда требуется назначение аллопуринола.
ЭТАМБУТОЛ
При применении этамбутола наиболее клинически значимой потенциальной ПР является неврит зрительного нерва, который может возникнуть даже при условии использования этого препарата в обычных терапевтических дозах. Гораздо чаще применение этамбутола сопровождается такими ПР, как периферический неврит, изменения со стороны кожи (уртикарная сыпь, ощущение зуда) (The Tuberculosis Control Coordinating Committee (Department of Health) and the Tuberculosis Subcommittee of the Coordinating Committee in Internal Medicine (Hospital Authority), Hong Kong, 1998; British Medical Association Royal Pharmaceutical Society of Great Britain, 2004), нарушения со стороны крови, сердечно-сосудистой, нервной, эндокринной системы, пищеварительного тракта.
Следовательно, все ПР, которые возникают при применении этамбутола, можно разделить таким образом:
Причина: неврит зрительного нерва является результатом поражения аксиальных, реже — преаксиальных волокон или тех и других. Точный механизм этой ПР до конца не выяснен. В экспериментах на животных установлено, что этамбутол токсически действует на ретинальные нервные ганглии (Citron K.M., Thomas G.O., 1986; Chen L., Liang Y., 1999). Одна из гипотез предполагает, что поражение зрительного нерва является результатом образования хелатных соединений с цинком этамбутола и его метаболитов (Kahana L.M., 1987; Shindler K.S. et al., 2000; Yoon Y.H. et al., 2000). Не исключено, что в повреждении зрительного нерва значимы кальциевые механизмы (посредством каспаз — caspase-3, caspase-6), ведущие к усилению процессов апоптоза нервных клеток (Shindler K.S. et al., 2000). Очевидно, возникновение периферической нейропатии также обусловлено хелатными и кальциевыми механизмами.
1) неврит зрительного нерва (односторонний или двусторонний) — проявляется сужением, выпадением полей зрения, снижением остроты зрения, нарушениями цветового восприятия. Cтепень поражения зависит от дозы и длительности приема. Нарушение зрительной функции — явление, отсроченное во времени, порой она не изменяется в течение длительного времени. Однако зарегистрированы случаи, когда нарушение зрения происходило через несколько дней после начала применения этамбутола в терапевтических дозах. Период восстановления функции может длиться от нескольких недель до нескольких месяцев. Иногда (чаще у людей пожилого возраста) развиваются необратимые изменения, вплоть до полной слепоты.
Факторы риска: заболевания зрительного нерва, являющиеся противопоказаниями к применению этамбутола; высокая степень нарушения рефракции, глаукома; беременность; гиперазотемия. У детей раннего возраста, как и у пациентов старческого возраста, применение этамбутола нежелательно, поскольку у них трудно оценить нарушения зрения.
Меры профилактики и лечения: офтальмологический контроль каждые 4–6 нед. При возникновении первых признаков неврита зрительного нерва необходимо отменить этамбутол, назначить витаминотерапию (препараты витаминов группы В), позже — физиотерапию;
2) периферическая нейропатия, парестезия, депрессия (редко).
С учетом того, что этамбутол выделяется в основном почками, его с особой осторожностью, порой снижая дозу, следует применять у детей, пациентов пожилого возраста и при почечной недостаточности. Клиренс креатитинина Коментарі