Фрагменты эндометрия средней стадии пролиферации что это обозначает
Фрагменты эндометрия средней стадии пролиферации что это обозначает
Комплексное иммуногистохимическое исследование экспрессии специфических иммунологических маркеров хронического эндометрита (натуральных киллеров CD56 и CD16, B-клеток (CD20), плазматических клеток (CD138) и активированных лимфоцитов (HLA-DR), позволяющее провести более точную диагностику и спрогнозировать течение процесса, оценить эффективность проводимой терапии и провести ее коррекцию.
Иммуногистохимическое исследование биоптата эндометрия.
Синонимы английские
Immunohistochemical analysis of endometrial biopsies.
Какой биоматериал можно использовать для исследования?
Образец ткани (в парафиновом блоке).
Как правильно подготовиться к исследованию?
Общая информация об исследовании
Иммуногистохимия – это метод исследования тканей и клеток, основанный на обнаружении специфических антигенов с помощью присоединения к ним антител, меченных флюорохромом или ферментом. Антигены – молекулы белков или углеводов, имеющие уникальную трёхмерную структуру, способные индуцировать образование антител. Антитела – это иммуноглобулины, распознающие антигены и присоединяющиеся к ним во время реакции «антиген-антитело». Антигены и антитела – это молекулы, неразличимые при исследовании методом световой и электронной микроскопии. Для обнаружения специфических антигенов к образцу ткани или клеток добавляют реагент, содержащий меченные флюорохромом или ферментом антитела, в результате чего образуется иммунный комплекс «антиген-антитело». Комплексы формируют специфическое окрашивание тканей и клеток, обеспечивая детекцию патологических изменений на молекулярном уровне. Иммуногистохимическое исследование позволяет верифицировать онкологические заболевания, метастатические поражения, определить их гистологический подтип, экспрессию биомаркеров, определяющих прогноз заболевания и схему лечения.
Эндометрий – это слизистая оболочка, выстилающая полость матки изнутри, необходимая для имплантации оплодотворенной яйцеклетки и развития плаценты во время беременности. Он подвергается динамическим структурным и функциональным изменениям во время менструального цикла под действием женских половых гормонов. Для исследования эндометрия в фазе пролиферации материал для исследования забирается с 5 до 14 день менструального цикла. Пролиферативная фаза прекращается в момент овуляции, когда зрелая яйцеклетка выходит из фолликула яичника в маточную трубу. Под действием гормона желтого тела яичника – прогестерона приостанавливается рост желез эндометрия и стромы, начинается секреторная фаза, характеризующаяся образованием вакуолей секретом в клетках желез (15-18 день). Позже секрет выделяется в просвет желез, формируется гипертрофия стромальных клеток, появляются видимые спиральные артериолы. Морфологические изменения сопровождаются небольшой нейтрофильной и лимфоцитарной инфильтрацией.
Ряд патологических состояний нарушает нормальное циклическое функционирование эндометрия у женщин репродуктивного возраста. Наиболее распространенными причинами считаются хронический эндометрит, полипы эндометрия, ановуляция и миома матки.
Хронический эндометрит – это воспалительное заболевание эндометрия, чаще поражающее женщин репродуктивного возраста, но встречающееся и в постменопаузе. Факторами риска являются воспалительные заболевания органов малого таза, внутриматочные контрацептивы (спирали), хирургические манипуляции в полости матки (выскабливание), недавняя беременность. Возбудителями заболевания чаще всего являются Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae, Streptococcus agalactiae, Mycoplasma hominis и различные вирусы. Наиболее распространенный симптом – маточные кровотечения, не связанные с менструацией. Кроме того, хронический эндометрит может быть причиной бесплодия и самопроизвольного прерывания беременности.
Золотым стандартом диагностики хронического эндометрита является гистологическое исследование биоптата эндометрия. Главным маркером является инфильтрация стромы эндометрия плазматические клетками (CD138). Также часто обнаруживаются и другие воспалительные элементы: нейтрофилы (обычно в поверхностном эпителии и железах), субэпителиальные лимфоцитарные инфильтраты, гистиоциты с гемосидерином и редкие эозинофилы.
Поскольку эпизодические плазматические клетки обнаруживаются и в поздней секреторной фазе, и в строме полипов эндометрия, их присутствие не всегда означает инфекционную этиологию. В очень редких случаях обнаружение плазматических клеток в биоптате эндометрия может свидетельствовать о лимфопролиферативном заболевании.
Для дифференциальной диагностики используется метод иммуногистохимии, позволяющий определить маркеры хронического эндометрита на молекулярном уровне и идентифицировать воспалительные клетки (плазматические клетки CD138), натуральные киллеры CD56 и CD16, B-клетки (CD20) и активированные лимфоциты (HLA-DR).
При верификации диагноза назначается специфическая антибактериальная терапия. По результатам исследования можно оценить эффективность проводимой терапии, определить показания к ее коррекции.
Для чего используется исследование?
Когда назначается исследование?
Что означают результаты?
Исследование назначается при наличии клинико-анамнестических данных и по результатам предварительно проведенного гистологического исследования.
Структуры эндометрия, соответствующие фазе пролиферации, наблюдаемые в физиологических условиях в первую половину 2-фазного менструального цикла могут отражать гормональные нарушения, если их обнаруживают во второй половине цикла (это может указывать на ановуляторный, однофазный цикл или на ненормальную, удлиненную фазу пролиферации с запоздавшей овуляцией при двухфазном цикле), при железистой гиперплазии эндометрия в различных участках гиперплазированной слизистой оболочки матки и при дисфункциональных маточных кровотечениях у женщин в любом возрасте.
Обнаружение специфических маркеров (натуральных киллеров CD56 и CD16, B-клеток CD20), плазматических клеток (CD138) и активированных лимфоцитов (HLA-DR) в биоптате эндометрия в пролиферативную фазу свидетельствует о хроническом эндометрите.
Кто назначает исследование?
1) Techniques of immunohistochemistry: principles, pitfalls, and standardization. Richard W. Cartun, Clive R. Taylor and David J. Dabbs. Diagnostic Immunohistochemistry, Chapter 1, 1-46.
2) Benign Endometrium. David W Kindelberger and Marisa R Nucci. Gynecologic Pathology: A Volume in the Series: Foundations in Diagnostic Pathology, Chapter 6, 197-232.
3) The Female Genital Tract. Lora Hedrick Ellenson and Edyta C. Pirog. Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease, Chapter 22, 991-1042.
4) Immunohistochemical analysis of CD56-positive natural killer cells in the human endometrium. Maja Weber, Bettina Toth, Isabel Santillan, Christin Bär, Ekkehard Schleußner and Udo R. Markert. Journal of Reproductive Immunology, 2016-06-01, Volume 115, Pages 79-80.
5) Genital Tract Infections: Vulva, Vagina, Cervix, Toxic Shock Syndrome, Endometritis, and Salpingitis. Carolyn Gardella, Linda O. Eckert and Gretchen M. Lentz Comprehensive Gynecology, 23, 524-565.
Что такое гиперплазия эндометрия? Причины возникновения, диагностику и методы лечения разберем в статье доктора Анькина А. О., врача УЗИ со стажем в 9 лет.
Определение болезни. Причины заболевания
Диагноз « гиперплазия эндометрия » ставится только по заключению гистологического исследования. Без своевременной диагностики и целенаправленного лечения повышается риск развития рака эндометрия.
В составе маточного эндометрия есть специфические рецепторы, которые делают его органом-мишенью для половых гормонов. При гормональном сбое нарушается рост и дифференцировка эндометриальных клеток, что приводит к разрастанию эндометрия.
Факторы риска развития гиперплазии эндометрия [1] [8] [11] :
Симптомы гиперплазии эндометрия
В период перехода к менопаузе основным симптомом заболевания являются нерегулярные обильные менструации, сменяющиеся длительными мажущими кровянистыми выделениями.
Женщины менопаузального возраста жалуются на скудные кровянистые выделения из половых путей. Они могут проявляться эпизодически либо быть продолжительными.
Патогенез гиперплазии эндометрия
Состояние эндометрия зависит от фазы менструального цикла:
В патогенезе гиперплазии эндометрия выделяют два варианта развития событий:
В случае гиперплазии эндометрия с атипией избыток желёз эндометрия сочетается с клеточными мутациями (атипическим перерождением). Атипическая гиперплазия эндометрия является предраковым состоянием.
Классификация и стадии развития гиперплазии эндометрия
Международная классификация болезней 10-го пересмотра (МКБ-10):
Пересмотренная классификация ВОЗ 2014 года:
Осложнения гиперплазии эндометрия
Анемия. Для гиперплазии эндометрия характерны аномальные маточные кровотечения. В связи с этим женщины часто страдают от хронического малокровия разной степени выраженности.
Бесплодие. Гормональные изменения отражаются на качестве эндометрия, что создаёт риск неудачной имплантации эмбриона. Помимо этого, гиперплазия эндометрия часто выявляется на фоне хронической ановуляции, при которой зачатие невозможно.
Диагностика гиперплазии эндометрия
Диагностика основана на анализе данных анамнеза пациентки (истории болезни), клинической картины заболевания (жалоб и физикального осмотра), а также на результатах ультразвукового и гистероскопического исследования с обязательным патоморфологическим анализом соскоба из полости матки.
Диагноз «гиперплазия эндометрия» ставится только на основании гистологического исследования материала, полученного при диагностическом выскабливании слизистой оболочки матки или удалении матки.
Анамнез и клиническая картина
При сборе анамнеза врач-гинеколог задаёт пациентке вопросы:
Физикальный осмотр включает в себя местный осмотр наружных половых органов, исследование влагалища и шейки матки в зеркалах, а также бимануальное (двумя руками) исследование матки и придатков. Осмотр проводится на первичном приёме, чтобы исключить воспалительные заболевания и/или объёмные опухолевые образования.
Инструментальная диагностика
У женщин репродуктивного и пременопаузального возрастов при подозрении на гиперплазию эндометрия ТВУЗИ органов малого таза проводится на 5 – 7-й день менструального цикла. В норме в это время толщина эндометрия не превышает 6 мм. Патологию эндометрия подозревают, когда его толщина не соответствует определённой фазе менструального цикла:
Гистероскопия с раздельным диагностическим выскабливанием (РДВ) матки и цервикального канала — информативный метод в диагностике гиперпластических процессов эндометрия. При помощи гистероскопа (эндоскопического прибора для осмотра полости матки) врач оценивает состояние слизистой оболочки матки и цервикального канала. При необходимости удаляет локальные поражения и обязательно берёт материал для последующего гистологического исследования.
Если выскабливание проводят как лечебную процедуру при обильном маточном кровотечении, врач полностью удаляет слизистую оболочку матки под контролем гистероскопии.
Дифференциальная диагностика гиперплазии эндометрия проводится с полипом эндометрия, субмукозной (подслизистой) миомой матки, эндометритом, прервавшейся беременностью и раком эндометрия.
Лечение гиперплазии эндометрия
Лечение патологии эндометрия основывается на трёх принципах:
Тактика лечения будет зависеть от результата гистологического исследования эндометрия, полученного в ходе выскабливания, от возраста женщины, сопутствующих заболеваний и репродуктивных планов.
Гиперплазия эндометрия без атипии:
Гиперплазия эндометрия с атипией:
Медикаментозное лечение гормональными препаратами проводится пациенткам репродуктивного возраста с неатипической гиперплазией эндометрия при наличии симптомов, факторов риска, отсутствии регресса за 6 месяцев наблюдения и при атипической гиперплазии эндометрия у женщин, планирующих беременность.
Гормональную терапию назначают не менее чем на 6 месяцев:
В качестве негормональной терапии возможно применение препаратов:
Лечение нужно сочетать с низкокалорийной диетой и достаточной физической нагрузкой согласно общему физическому развитию женщины. При необходимости врач назначает препараты, которые нормализуют метаболизм углеводов в организме: подавляют образование глюкозы клетками печени, повышают чувствительность тканей к инсулину, расщепляют сложные сахара.
Хирургическое лечение. Атипическая гиперплазия эндометрия на начальном этапе требует обязательной консультации онкогинеколога, который должен установить, нужна ли операция и в каком объёме.
Чаще всего выполняется надвлагалищная ампутация матки — суправагинальная гистерэктомия (удаление тела и шейки матки). Вопрос о сохранении яичников решается строго индивидуально, зависит от возраста пациентки и факторов риска.
Показания к гистерэктомии:
Прогноз. Профилактика
Обследование для исключения гиперплазии или рака эндометрия показано в следующих случаях:
1. Если есть аномальные маточные кровотечения [29] [31] :
2. Если по результатам цитологического исследования соскоба шейки матки отмечается:
Профилактика:
Гистологическое исследование эндометрия
Содержание
На сегодняшний день одним из самых распространенных тестов в области функциональной диагностики выступает гистологическое исследование соскоба эндометрия. Для проведения функциональной диагностики зачастую используется так называемый «штриховой соскоб», который подразумевает забор при помощи маленькой кюретки небольшой полоски эндометрия. Весь женский менструальный цикл подразделяется при этом на три фазы: пролиферация, секреция, кровотечения. Кроме того, фазы пролиферации и секреции подразделяют на раннюю, среднюю, а также позднюю; а фазу кровотечения — на десквамацию, а также регенерацию. Исходя из данного исследования, можно говорить о том, что эндометрий соответствует фазе пролиферации или какой-то другой фазе.
При оценивании изменений, которые происходят в эндометрии, следует учитывать длительность цикла, его основные клинические проявления (отсутствие или наличие послеменструальных или предменструальных отделений крови, продолжительность менструального кровотечения, объем кровопотери и прочее).
Женский менструальный цикл по фазам
Фаза пролиферации
Эндометрий ранней стадии фазы пролиферации (пятый-седьмой день) имеет вид прямых трубочек с небольшим просветом, на его поперечном срезе контуры желез являются круглыми или овальными; эпителий желез низкий, призматический, ядра имеют овальную форму, располагаются у основания клеток, окрашены интенсивно; поверхность слизистой выстилает кубический эпителий. Строма включает в себя веретенообразные клетки с крупными ядрами. А вот спиральные артерии извиты слабо.
В средней стадии (восьмой-десятый день) поверхность слизистой выстилает высокий призматический эпителий. Железы немного извитые. В ядрах выделяется множество митоз. На апикальном крае определенных клеток может выявиться кайма слизи. Строма является отечной, разрыхлённой.
В поздней стадии (одиннадцатый-четырнадцатый день) железы получают извилистое очертание. Просвет их уже расширен, ядра расположены на различном уровне. В базальном отделе некоторых клеток начинают выявляться мелкие вакуоли, которые содержат гликоген. Строма является сочной, увеличиваются ее ядра, окрашиваются и округляются с меньшей интенсивностью. Сосуды становятся извитой формы.
Описанные изменения являются характерными для нормального менструального цикла, могут отмечаться при патологии
Когда в функциональном слое эндометрия, соответствующего фазе пролиферации выявляются клубки спиральных сосудов, тогда это говорит о том, что предыдущий менструальный цикл был двухфазным, а в ходе очередных месячных не произошел процесс отторжения всего функционального слоя, он только подвергся обратному развитию.
Фаза секреции
В период ранней стадии фазы секреции (пятнадцатый восемнадцатый день) в эпителии желез выявляется субнуклеарная вакуолизация; вакуолями оттесняются в центральные отделы клетки ядра; ядра расположены на одном уровне; в вакуолях содержатся частички гликогена. Просветы желез являются расширенными, в них уже могут выявиться следы секрета. Строма эндометрия является сочной, рыхлой. Сосуды приобретают еще большую извитость. Подобная структура эндометрия обычно встречается при таких гормональных нарушениях:
В течение средней стадии фазы секреции (девятнадцатый – двадцать третий день) расширены просветы желез, у них складчатые стенки. Эпителиальные клетки являются низкими, наполнены секретом, который отделяется в просвет железы. В строме во время двадцать первого-двадцать второго дня начинает появляться децидуаподобная реакция. Спиральные артерии являются резко извитыми, образовывают клубки, что выступает одним из самых достоверных признаков абсолютно полноценной лютеиновой фазы. Такая структура эндометрия может отмечаться:
В период поздней стадии фазы секреции (двадцать четвертый – двадцать седьмой день) из-за регресса желтого тела сводится к минимуму сочность ткани; уменьшается высота функционального слоя. Нарастает складчатость желез, получая пилообразную форму. В просвете желез находится секрет. У стромы интенсивно выражена периваскулярная децидуаподобная реакция. Спиральными сосудами образуются клубки, которые тесно прилегают друг к другу. На двадцать шестой-двадцать седьмой дни венозные сосуды заполнены кровью с появлением тромбов. Инфильтрация лейкоцитами появления в строме компактного слоя; возникают и нарастают очаговые кровоизлияния, а также участки отека. Такое состояние нужно дифференцировать с эндометритом, когда клеточный инфильтрат находится преимущественно вокруг желез и сосудов.
Фаза кровотечения
Ненормальное состояние эндометрия характеризуют так называемые гиперпластические пролиферативные изменения (железисто-кистозная гиперплазия, железистая гиперплазия, аденоматоз, смешанная форма гиперплазии), а также гипопластическими состояниями (нефункционирующий, покоящийся эндометрий, переходный эндометрий, гипопластический, диспластический, смешанный эндометрий).
Самые важные и интересные новости о лечении бесплодия и ЭКО теперь и в нашем Telegram-канале @probirka_forum Присоединяйтесь!
Фрагменты эндометрия средней стадии пролиферации что это обозначает
ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, Москва, Россия
Кафедра фармакологии и радиобиологии Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И. Пирогова
ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, Москва, Россия
ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, Москва, Россия
ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, Москва, Россия
ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, Москва, Россия
ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, Москва, Россия
Российский государственный медицинский университет им. Н.И. Пирогова
ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, Москва, Россия
Пролиферативные процессы в эндометрии у пациенток в пре- и постменопаузе. Влияние патологической пролиферации на стероидно-рецепторный профиль эндометрия
Журнал: Российский вестник акушера-гинеколога. 2016;16(4): 25-31
Бреусенко В. Г., Карева Е. Н., Голухов Г. Н., Ивановская Т. Н., Голова Ю. А., Коцюбинская Н. А., Бехбудова Л. Х., Степанов К. И., Воробьева Г. Ю. Пролиферативные процессы в эндометрии у пациенток в пре- и постменопаузе. Влияние патологической пролиферации на стероидно-рецепторный профиль эндометрия. Российский вестник акушера-гинеколога. 2016;16(4):25-31.
Breusenko V G, Kareva E N, Golukhov G N, Ivanovskaya T N, Golova Yu A, Kotsyubinskaya N A, Bekhbudova L Kh, Stepanov K I, Vorobyeva G Yu. Endometrial proliferative processes in pre- and postmenopausal patients. Impact of abnormal proliferation on the endometrial steroid receptor profile. Russian Bulletin of Obstetrician-Gynecologist. 2016;16(4):25-31.
https://doi.org/10.17116/rosakush201616425-31
ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, Москва, Россия
Пролиферативные процессы в эндометрии (ППЭ): полипы, железистая и атипическая гиперплазия в структуре внутриматочной патологии у пациенток в пре- и постменопаузе занимают лидирующее место (60-70%) [1, 2], имеют тенденцию роста в постменопаузальном периоде 4, часто рецидивируют (0,25-50%) [6, 8] и могут подвергнуться малигнизации. В свою очередь рак эндометрия находится на первом месте в структуре злокачественных гинекологических заболеваний [9], в структуре онкопатологии он расположен после рака молочной железы, прямой кишки и легких [10], наибольшая заболеваемость приходится на возрастной период 60-64 года [11].
Как в нашей стране, так и за рубежом имеется большое число работ, посвященных диагностике и лечению ППЭ. Однако проблема остается актуальной и нерешенной. В последние годы значительная часть работ посвящена изучению рецепторного аппарата половых стероидных гормонов в ткани эндометрия. Сведения о содержании рецепторов эстрадиола (ER) и прогестерона (PR) зачастую противоречивы. Ряд исследователей выявили связь между видом ППЭ и представленностью стероидных рецепторов в ткани. В частности, авторами отмечены повышение уровня рецепторов эстрадиола и отношения ER/PR в ткани эндометрия при железистой гиперплазии и максимальная концентрация обоих рецепторов при атипической гиперплазии [12, 13]. По данным других авторов, максимальная степень пролиферативной активности была определена в ткани при железистой гиперплазии и снижена при атипической гиперплазии и аденокарциноме эндометрия 19. В других работах [20, 21] не найдено зависимости концентрации стероидных рецепторов от типа патологического процесса в ткани эндометрия или же получены прямо противоположные результаты. Одной из возможных причин противоречивости представленных результатов, по-видимому, является то, что большинство авторов не учитывали возрастной период жизни пациенток, который в силу особенностей гормонального фона имеет большое значение в регуляции рецепторного профиля зависимых тканей [4, 5, 8]. Поэтому сравнительный анализ рецепторного состава ткани эндометрия с учетом возрастного периода пациентки является актуальным при разных видах ППЭ.
Отсутствие в литературе сведений об экспрессии генов отдельных подтипов рецепторов стероидных гормонов, а также белка р53 в ткани эндометрия при патологической пролиферации у пациенток в пре- и постменопаузе определило необходимость проведения данной работы.
Материал и методы
На кафедре акушерства и гинекологии педиатрического факультета ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский университет им. Н.И. Пирогова» на базе 31-й городской клинической больницы Москвы за период с 2011 по 2014 г. обследованы 108 пациенток, находящихся в периоде пре- и постменопаузы, с пролиферативными процессами в эндометрии в возрасте от 47 до 92 лет.
Перед включением пациенток в исследование у каждой получено информированное согласие на участие. Исследование одобрено этическим комитетом ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова.
Критериями исключения из исследования были прием гормональных препаратов (эстроген-гестагены, гестагены, агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона, заместительная гормональная терапия, тамоксифен) в течение 3 мес перед обследованием, а также сопутствующие гинекологические заболевания: миома матки, размеры которой на момент исследования превышали 6-7 нед беременности, опухоли яичников.
Таблица 1. Вид патологии эндометрия у обследованных пациенток с учетом периода жизни
Ведущей жалобой у ¾ пациенток в основной группе были маточные кровотечения. 14 из 56 пациенток в пре- и постменопаузе не предъявляли жалоб, патология эндометрия у них была диагностирована по данным УЗИ органов малого таза.
В основной группе у 22 из 56 пациенток в анамнезе были гистероскопия, раздельное диагностическое выскабливание слизистой оболочки матки, из них у 10 неоднократно (от 2 до 5 раз), при этом диагностированы гиперпластические процессы в эндометрии: 7 пациенток ранее по поводу ППЭ получали различные гормональные препараты.
Перед операцией у больных проводили забор венозной крови для определения в плазме уровня следующих гормонов: ЛГ, ФСГ, пролактина, прогестерона, эстрадиола, тестостерона с целью выявления их влияния на рецепторный профиль измененной ткани эндометрия.
Сравнительный анализ экспрессии гена р53 у пациенток разных возрастных групп выявил снижение уровня мРНК данного белка в ткани больных постменопаузального периода с атипической гиперплазией эндометрия в 2 раза по сравнению с той же патологией у пациенток в пременопаузе (5,81±1,77 и 11,32±8,30 отн. ед. соответственно; р=0,0001), что логично соотносится с более тяжелым прогнозом течения этого типа патологии у пациенток в постменопаузе.
Анализ гормонального профиля пациенток (табл. 2) показал, что уровни гонадотропинов, прогестерона и тестостерона в крови не зависели от вида пролиферативного процесса и находились в пределах референсных значений соответствующих возрастных групп. Уровень пролактина в плазме крови у пациенток в пременопаузе превышал максимально допустимые значения у 43% больных с железистой гиперплазией эндометрия и у 50% больных с атипической гиперплазией эндометрия. В постменопаузе превышение нормальных значений концентрации пролактина более чем в 2,5 раза (по сравнению с максимально возможным) отмечено у 80% пациенток с атипической гиперплазией эндометрия. Значение повышенного уровня пролактина в развитии гиперпластических процессов тканей матки отмечено в нескольких исследованиях [25].
Уровень эстрадиола в крови у включенных в исследование пациенток в пременопаузальном периоде находился в пределах референсных значений. В постменопаузе у большинства больных этот параметр превышал максимальные результаты: при ЖФПЭ у 84% пациенток, при атипической гиперплазии эндометрия у 80%, при высоко- и умереннодифференцированной аденокарциноме эндометрия у 50 и 44% пациенток соответственно. Прогредиентное снижение доли пациенток с повышенным уровнем эстрадиола параллельно со снижением степени дифференцировки ткани может отражать общую тенденцию ускользания зависимости пролиферации клеток из-под гормонального контроля.
Обсуждение
Установленное повышение экспрессии гена ERβ в ткани железистой гиперплазии эндометрия у пациенток в пременопаузе и в ткани атипической гиперплазии эндометрия у больных в постменопаузе по сравнению с экспрессией этого гормона в ткани ЖФПЭ аналогично полученным нами ранее результатам исследования экспрессии генов рецепторов эстрадиола и прогестерона в ткани полипов эндометрия [26], показавшим повышение экспрессии гена ERβ в ткани железистых полипов у пациенток в пременопаузе и в ткани аденоматозных полипов эндометрия у больных в постменопаузе. Функцию данного рецептора многие авторы связывают с антипролиферативным эффектом стероида. В связи с чем данное наблюдение, возможно, отражает один из компенсаторных механизмов уравновешивания пролиферативного дисбаланса в ткани.
В литературе встречаются отдельные указания относительно экспрессии гена рецептора ERβ при различных пролиферативных процессах эндометрия. Так, K. Hu и соавт. [15] с помощью иммуногистохимического исследования обнаружили существенное снижение экспрессии гена ERβ в ткани атипической гиперплазии и аденокарциномы эндометрия по сравнению с нормальным эндометрием, в то время как при простой и комплексной гиперплазии достоверных изменений авторами не выявлено. По всей видимости, в исследование были включены пациентки преимущественно постменопаузе, так как и в нашем исследовании у больных этой возрастной группы с умереннодифференцированной аденокарциномой эндометрия выявлено снижение уровня мРНК ERβ.
Анализ результатов исследования прогестероновых рецепторов показал повышение экспрессии генов мембранных рецепторов mPR и PGRmC1 у больных в пременопаузе в ткани железистой гиперплазии эндометрия и у пациенток в постменопаузе в ткани атипической гиперплазии эндометрия по сравнению с таковой в ткани ЖФПЭ. В свою очередь в ранее проведенном нами исследовании [26, 27] экспрессии генов рецепторов прогестерона в ткани железистых полипов эндометрия у женщин в пременопаузе выявлено увеличение уровня мРНК mPR и PGRmC1 по сравнению с аналогичными параметрами у больных с ЖФПЭ. Схожий характер изменения экспрессии генов мембранных рецепторов прогестерона при железистой гиперплазии и железистых полипах эндометрия позволяют нам предположить схожесть процессов патогенеза данных видов патологии у пациенток в пременопаузе.
Мембранные рецепторы прогестерона играют важную роль в контроле функции тканей репродуктивной системы [28]. В частности, mPR ингибирует апоптоз клеток-мишеней [29], что при повышении его экспрессии может приводить к накоплению мутаций и избыточной пролиферации клеток. Кроме того, стимуляция mPR приводит к трансактивации рецептора PR-B, который ингибирует активность PR-A [30]. Прогестерон через рецептор PGRmC1 ингибирует экспрессию генов проапоптотических белков [31], в связи с чем повышение синтеза данного рецептора может способствовать избыточному клеточному росту и накоплению мутаций.
Кроме того, выявлено повышение уровня мРНК ядерного рецептора PR-A у больных в пременопаузе в ткани железистой гиперплазии эндометрия и у пациенток в постменопаузе в ткани атипической гиперплазии эндометрия по сравнению с этим показателем в ткани ЖФПЭ. Экспрессия гена PR—A стимулируется эстрадиолом, концентрация которого была повышена у 80% пациенток в данной группе. В свою очередь прогестерон через рецептор типа PR-A оказывает отрицательное влияние на синтез ядерных рецепторов ERα, уровень которых, возможно, именно за счет этого не превышает показатели в ЖФПЭ.
Следовательно, наибольшие отличия экспрессии генов стероидных рецепторов выявлены в ткани железистой гиперплазии эндометрия у больных в пременопаузе и в ткани атипической гиперплазии эндометрия у больных в постменопаузе по сравнению с таковой в ткани ЖФПЭ. Данные изменения, вероятно, отражают компенсаторные механизмы, развивающиеся в ответ на происходящую патологическую пролиферацию, и перекликаются с результатами ряда исследований [12, 13]. Схожие изменения в рецепторном профиле данных процессов могут позволить представить экспрессию генов рецепторов ERβ, mPR, PGRmC1, а также PR-A в качестве маркера патологической пролиферации. Однако в ткани умереннодифференцированной аденокарциномы эндометрия у пациенток в постменопаузе отмечено снижение экспрессии генов всех стероидных рецепторов, скорее всего, свидетельствующее о функциональном истощении эндометрия на фоне его морфологической дедифференцировки, что не противоречит данным литературы 14.
Выявленное нами снижение выработки р53 при атипической гиперплазии эндометрия у пациенток в постменопаузе по сравнению с той же патологией у пациенток в пременопаузе, а также при умереннодифференцированной аденокарциноме эндометрия по сравнению с таковой в ткани ЖФПЭ у больных постменопаузального периода, вероятно, свидетельствует об истощении компенсаторных резервов ткани у пациенток этих групп. В литературе имеются данные об увеличении количества р53 в железах эндометрия у пациенток постменопаузального периода, которое авторы связывают с торможением апоптоза и относят к отрицательным прогностическим признакам [32]. Однако мы склонны считать, что в данном случае увеличение экспрессии р53 является вторичным, направленным на выполнение основной его функции, заключающейся в репарации поврежденной ДНК.
Выводы
Полученные данные могут свидетельствовать о существовании рецепторно-гомеостатической стабильности эндометрия, которая является максимальной в неизмененной ткани и нарушается при патологическом процессе. Степень тяжести нарушений стероидно-рецепторного профиля эндометрия при различных пролиферативных процессах прямо пропорциональна степени дифференцировки клеток, а также зависит от возрастного периода женщины и ее гормонального статуса. Выявленные вариации рецепторно-гомеостатической стабильности эндометрия могут служить причиной и объяснением особенностей пролиферативных процессов в эндометрии у пациенток в разных возрастных периодах и иметь значение при выборе метода их лечения, став основой персонализированного назначения гормональной терапии в послеоперационном периоде.
Работа выполнена в рамках НПР-2 «Персонализованная медицина» и ГЗ «Разработка новых молекулярных подходов для диагностики, профилактики и лечения пролиферативных процессов эндометрия и яичников» ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России.