ГУП «Медицинский центр Управления делами Мэра и Правительства Москвы»; ФГБОУ ВПО «Российский университет дружбы народов», кафедра общей и клинической фармакологии медицинского института, г. Москва
В статье анализируются результаты клинических исследований по оценке эффективности и безопасности петлевых диуретиков – торасемида и фуросемида. Вариабельность биодоступности значительно меньше у торасемида и его период полувыведения больше по сравнению с фуросемидом. В многочисленных клинических исследованиях показано, что торасемид снижает общую и «кардиальную» смертность, клинические признаки хронической сердечной недостаточности, частоту повторных госпитализаций, улучшает внутрисердечную гемодинамику и качество жизни больных. Обсуждаются новые механизмы действия торасемида, касающиеся его влияния на развитие миокардиального фиброза.
Диуретики являются составной частью терапии сердечно-сосудистых заболеваний, в частности таких распространенных, как сердечная недостаточность (СН) и артериальная гипертония (АГ). Уменьшение артериального давления (АД) при АГ и объема циркулирующей крови при СН благоприятно отражается на результатах лечения диуретиками и улучшает прогноз [1, 2]. Для петлевых диуретиков, таких как фуросемид (ФС) и торасемид (ТС), основным показанием является хроническая сердечная недостаточность (ХСН), что отражено в различных рекомендациях [3–5], реже эти средства используют при АГ. Несмотря на принадлежность этих средств к одной фармакологической группе, их фармакокинетика и фармакодинамический эффект существенно различаются. Так, биодоступность ТС варьирует в пределах 76–96%, биодоступность ФС существенно отличается интер- и индивидуальной вариабельностью в пределах 10–90% [6–8], период полувыведения ТС продолжительнее, чем ФС, и кроме того, в отличие от ТС, всасывание ФС изменяется при приеме пищи.
Для оценки эффективности этих средств было проведено крупное исследование TORIC (TORasemide In Congestive heart failure), в котором изучены риск и польза ТС у больных с ХСН в сравнении с ФС и другими диуретиками [9]. В исследование включены 1377 больных с ХСН II–III функционального класса (ФК) NYHA (688 мужчин, 689 женщин), из которых 778 получали ТС 10 мг/сут (в среднем доза 8,2±2,4 мг), 527 – ФС 40 мг/сут (в среднем доза 35±7,2 мг), остальные 72 пациента – другие диуретики (спиронолактон – 46 больных в комбинации с тиазидами или другими диуретиками, 26 пациентам назначали либо тиазиды, либо их комбинации с калийсберегающими диуретиками в рекомендованных дозах). Длительность наблюдения в среднем составляла 9,2 мес. Все больные получали также ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), β-адреноблокаторы и дигоксин.
Результаты показали, что ТС на 51,5% снижал риск смертности пациентов по сравнению с ФС и другими диуретиками (р
В заключении указывается, что ТС является эффективным и безопасным средством в лечении больных с ХСН, которое значительно снижает общую и «кардиальную» летальность и улучшает ФК СН. Кроме того, ТС в меньшей степени, чем ФС снижает концентрацию калия в плазме крови.
Помимо нормализации центральной и внутрисердечной гемодинамики и улучшения состояния пациентов, ТС, в отличие от ФС, улучшает качество жизни больных с ХСН, что было продемонстрировано в исследовании K. Muller и соавт. [10]
В другом исследовании [11] авторы изучили нейрогуморальные эффекты ТС и ФС и их влияние на функцию левого желудочка (ЛЖ) у 50 больных с ХСН II–III ФК NYHA. Это было открытое перекрестное исследование в параллельных группах длительностью до 6 мес. В исследование включали пациентов, у которых конечно-диастолический диаметр ЛЖ составлял 60 мм и фракция выброса 45%, несмотря на длительное лечение (более года) иАПФ и ФС в дозе 20–40 мг/сут. Причинами ХСН у 25 больных явилась ишемическая болезнь сердца, у 13 – АГ, у 7 – аортальная недостаточность, у 5 – идиопатическая дилатационная кардиомиопатия. 25 больных продолжали получать ФС, из них 10 – в дозе 20 мг/сут (группа ФС-20), 15 – в дозе 40 мг/сут (группа ФС-40). Больным, которые в прошлом получали ФС в дозе 20 или 40 мг/сут, назначали ТС соответственно в дозе 4 мг/сут (группа ТС-4, 11 больных) и 8 мг/сут (группа ТС-8, 14 больных). До и через 6 мес лечения определяли в плазме концентрации мозгового натрийуретического пептида, ренина, альдостерона и норадреналина, а также размеры сердца и внутрисердечную гемодинамику с помощью допплерэхокардиографии. Через 6 мес различий в динамике ФК ХСН, АД, степени митральной регургитации и массы тела в группах больных не наблюдали. Вместе с тем при лечении ТС регистрировали (независимо от дозы) увеличение пикового потока Е в фазу быстрого наполнения (с 0,36±0,08 до 0,39±0,09 мс) и соотношения Е/А, отражающего диастолическую функцию (с 0,40±0,06 до 0,43±0,96, р0,05).>
Торасемид с замедленным высвобождением у пациентов с отечно-асцитическим синдромом при циррозе печени
Торасемид с замедленным высвобождением может служить альтернативой фуросемиду в лечении отечно-асцитического синдрома у больных декомпенсированным циррозом печени. Результаты исследования подтверждают эффективность торасемида с замедленным высвобождением
Torasemide with slowed release may serve as an alternative to furasemide in treatment of dropsical-ascitic syndrome in patients with decompensated cirrhosis. The study outcomes confirm the efficiency of torasemide with slowed release in cirrhosis.
Отечно-асцитический синдром — наиболее частое осложнение цирроза печени (ЦП). Его появление указывает на прогрессирование заболевания и связано с 50% летальностью в течение ближайших 5 лет [1–3]. Ключевыми препаратами для лечения отечно-асцитического синдрома являются диуретики, которые позволяют улучшить качество жизни больных, предупреждают развитие спонтанного бактериального перитонита и гепаторенального синдрома. Сочетание антагониста альдостерона — спиронолактона и петлевого диуретика — торасемида [4, 5] позволяет добиться регресса отечно-асцитического синдрома примерно у 60–75% больных, особенно на ранних этапах лечения. У части пациентов диуретическая терапия может быть не эффективной ввиду потери чувствительности к мочегонной терапии, с формированием рефрактерного асцита, при наличии которого годичная выживаемость составляет всего 25% [7]. Использование мочегонных препаратов в рекомендуемых дозах ограничивают такие нежелательные явления, как гипотония, электролитные нарушения, ухудшение функции почек и азотемия, нарастание печеночной энцефалопатии [1, 4]. Диуретикорезистентность и побочные эффекты традиционной схемы послужили толчком для поиска новых алгоритмов лечения пациентов с отечно-асцитическим синдромом. В качестве альтернативы зарекомендовал себя торасемид, клиническими преимуществами которого являются больший диуретический эффект, меньший риск развития электролитных нарушений [1, 8–10]. Важными особенностями препарата (в отличие от фуросемида) являются его блокирующее действие на рецепторы альдостерона и отсутствие феномена рикошета, который ассоциируется с задержкой натрия и воды. Это делает обоснованным применение торасемида при циррозе печени. Торасемид доказал свою эффективность как у пациентов с хронической сердечной недостаточностью [11–13], так и у пациентов с ЦП. В сравнении с фуросемидом он продемонстрировал уменьшение количества госпитализаций и снижение смертности больных с отечно-асцитическим синдромом при ЦП [14]. В последние годы появился торасемид с замедленным высвобождением (ЗВ) — Бритомар. Торасемид ЗВ, обладая всеми свойствами торасемидов, обеспечивает постепенное высвобождение препарата, что позволяет снизить колебания концентрации торасемида в плазме крови [15, 16]. Высокая и предсказуемая биодоступность, длительный период полувыведения определяют стабильность натрийуреза и диуретического эффекта торасемида ЗВ, минимизируют электролитные нарушения, улучшают качество жизни пациентов [17–19]. Применение торасемида ЗВ у пациентов с отечно-асцитическим синдромом на фоне ЦП недостаточно изучено.
Целью исследования было оценить эффективность и безопасность применения торасемида ЗВ у пациентов с отечно-асцитическим синдромом на фоне декомпенсации цирроза печени.
Материалы и методы
В исследование включены 42 пациента (в том числе 20 женщин) с циррозом печени с отечно-асцитическим синдромом. Средний возраст составил 57,4 ± 11,5 лет. Критериями исключения были возраст до 18 лет, гепаторенальный синдром, гипонатриемия менее 125 ммоль/л, гипокалиемия менее 3,5 ммоль/л, гиперкалиемия более 5,5 ммоль/л, нарастание печеночной энцефалопатии или печеночная кома, повышенная чувствительность к торасемиду ЗВ и любому из компонентов препарата, анурия, синоатриальная и AV-блокада II–III степени, артериальная гипотензия (АД менее 90/60 мм рт. ст.), а также отсутствие согласия больного на участие в исследовании. В исследование не включались пациенты с острым алкогольным гепатитом тяжелого течения.
Все пациенты соблюдали бессолевую диету с ограничением соли до 3 г/сут, воздерживались от употребления алкоголя и получали стандартную терапию по поводу ЦП: переливание альбумина, свежезамороженной плазмы, лактулоза, ципрафлоксацин, анаприлин.
При рандомизации больные были распределены на две группы. Основная группа получала торасемид ЗВ (n = 20), контрольная — фуросемид (n = 22). Все пациенты получали спиронолактон. Препараты принимались внутрь, в таблетированной форме, в среднем в течение 3 недель. Исходные дозы диуретиков (торасемид ЗВ 10 мг/сут, фуросемид 40 мг/сут, спиронолактон 100 мг/сут) увеличивались в 2 раза каждые 3 дня, в случае потери массы тела менее чем на 300 г/сут. Ограничением при этом являлось снижение массы тела более 500 г/сут у пациентов без периферических отеков [1, 5, 6].
Всем пациентам проведена клиническая оценка (анамнез, осмотр, физическое обследование), лабораторное обследование, включающее общий анализ крови, биохимические показатели сыворотки крови (общий белок, альбумин, креатинин, электролиты, щелочная фосфатаза, билирубин, аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (АСТ), холинэстераза, гаммаглутамилтранспептидаза), показатели свертывающей системы (протромбиновый индекс, МНО), общий анализ мочи, суточная экскреция натрия с мочой. Также были проведены инструментальные исследования, включающие электрокардиографию, рентгенографию грудной клетки, ультразвуковое исследование печени, эзофагогастродуоденоскопию. Ультразвуковая эластометрия печени с использованием аппарата Fibroscan 502 Touch (Echosens, Франция) проведена у всех пациентов после уменьшения асцита. Алкогольный генез ЦП подтверждался наличием признаков хронической алкогольной интоксикации. У всех больных проводилось серологическое исследование маркеров вирусных гепатитов. Больным моложе 35 лет исследовали церулоплазмин. Для исключения гемохроматоза исследовались сывороточное железо и ферритин.
Эффективность и безопасность терапии оценивались по следующим показателям: динамика суточного диуреза, массы тела, окружности живота, уменьшения отеков, уровень артериального давления, частоты сердечных сокращений, которые определялись ежедневно. Уровень электролитов и креатинина крови определяли каждые 3 дня. Суточный натрийурез определяли до и после мочегонной терапии. Статистическая обработка полученных данных проведена с использованием программы Statistica 7.0. Для оценки статистической достоверности различий между группами применялись непараметрические критерии Манна–Уитни и Вилкоксона. Корреляционный анализ был осуществлен с использованием статистики Спирмена. Все данные представлены в виде средних значений ± SD. Статистически значимым считали p
А. А. Балашова* О. С. Аришева*,кандидат медицинских наук И. В. Гармаш**,кандидат медицинских наук Л. М. Голостенова* Ж. Д. Кобалава*,доктор медицинских наук, профессор В. С. Моисеев*,доктор медицинских наук, профессор, академик РАМН
* ГОУ ВПО РУДН, Москва ** ГБУЗ ГКБ № 64 ДЗМ, Москва
Отек головного мозга возникает при травмах головного мозга, опухолях, ишемии мозговой ткани, воспалении мозговых оболочек и операциях на головном мозге. В этом случае происходит избыточное накопление жидкости в тканях мозга и повышается внутричерепное давление. Отек мозга — наиболее тяжелый вид отека, который плохо поддается лечению и в большинстве случаев заканчивается смертью.
Фармакотерапия отеков
Вспомогательные препараты, применяющиеся при отеках вследствие хронической венозной недостаточности
Нашли ошибку? Выделите текст и нажмите Ctrl+Enter.
Редакция не несет ответственности за информацию, размещенную в рекламных материалах. Мнение редакции может не совпадать с мнением наших авторов. Все материалы, опубликованные в журнале, охраняются законом «Об авторском праве». Любое воспроизведение статей, перепечатка либо ссылка на них допускаются исключительно с письменного согласия редакции.
Торасемид — новая возможность в лечении пациентов с хронической сердечной недостаточностью и артериальной гипертензией
Торасемид — петлевой диуретик пролонгированного действия, характеризуется высокой биодоступностью и благоприятными фармакодинамическими свойствами. Представлены данные о клинической эффективности применения торасемида при лечении пациентов с хронической с
Torsemide — loop diuretic prolonged action, has high bioavailability and favorable pharmacodynamic properties. The article presents data on the clinical efficacy of torasemide in patients with chronic heart failure and hypertension.
Согласно данным эпидемиологических исследований распространенность клинически выраженной хронической сердечной недостаточности (ХСН) в Российской Федерации составляет 4,5% (5,1 млн человек), годовая смертность данной категории пациентов — 12% (612 тыс. больных) [1, 2]. Основными причинами развития ХСН является в 88% случаев наличие артериальной гипертензии (АГ), а в 59% ишемической болезни сердца, комбинация данных заболеваний встречается у каждого второго пациента с ХСН [3]. При этом среди всех больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями основной причиной госпитализации в 16,8% в любой стационар служит декомпенсация ХСН [2].
Декомпенсация ХСН проявляется на практике усилением одышки, застоем в легких и при осмотре выраженными отеками нижних конечностей. Основным мероприятием терапии является коррекция водного гомеостаза как важнейшего инструмента гармонизации нейрогуморального дисбаланса. В данной ситуации диуретики — препараты первой линии при лечении острой и хронической сердечной недостаточности [4]. В ежедневной клинической практике каждый врач — кардиолог, терапевт сталкивается с необходимостью назначения препарата из группы диуретиков для лечения пациентов с ХСН, АГ, что требует огромного врачебного искусства, так как нерациональное применение препаратов этой группы является одной из важных причин декомпенсации ХСН [5].
Диуретики — это гетерогенная группа препаратов, увеличивающая объем выделяемой мочи и экскрецию натрия. Различаются по механизму действия, фармакологическим свойствам и соответственно показаниям к назначению. В соответствии с механизмом действия препараты делятся на 4 класса [6]:
В кардиологии активно применяются последние 3 класса диуретиков. Наиболее мощным диуретическим эффектом обладают петлевые диуретики, именно их применение рекомендовано у пациентов с клинически выраженными проявлениями ХСН [4]. Помимо мочегонного действия петлевые диуретики через индукцию синтеза простагландинов способны вызывать дилатацию почечных и периферических сосудов [7]. Ярким представителем данного класса является фуросемид, применяемый с 1959 года до настоящего времени при лечении остро декомпенсированной и терминальной ХСН [8]. Однако его ежедневное применение вызывает дискомфорт у пациентов, который выражается в императивном позыве к мочеиспусканию в течение 1–2 часов после приема, отмечается ортостатическая гипотензия на пике активности препарата, все это способствует снижению приверженности к лечению.
В этой связи появление на отечественном фармакологическом рынке петлевого диуретика пролонгированного действия — оригинального торасемида в 2011 г. позволило не только более качественно и эффективно лечить пациентов с ХСН, но и повысить комплаентность среди пациентов. Торасемид, как и все петлевые диуретики, ингибирует реабсорбцию натрия и хлоридов в восходящей части петли Генле, но в отличие от фуросемида блокирует также эффекты альдостерона, т. е. в меньшей степени усиливает почечную экскрецию калия. Это снижает риск развития гипокалиемии — одной из главных нежелательных лекарственных реакций петлевых и тиазидных диуретиков. Главным преимуществом торасемида является наличие у него камедьсодержащей оболочки, которая замедляет высвобождение действующего вещества, что уменьшает колебания его концентрации в крови и, следовательно, обеспечивает более стойкий и длительный эффект [9]. Фармакокинетические свойства торасемида отличаются от фуросемида, отличия представлены в табл.
Важным преимуществом торасемида является высокая биодоступность, которая составляет более 80% и превосходит таковую у фуросемида (50%). Биоусвояемость торасемида не зависит от приема пищи, в связи с чем, в отличие от фуросемида, появляется возможность применять его в любое время суток. Высокая и предсказуемая биодоступность определяет надежность диуретического действия торасемида при ХСН и позволяет более успешно применять препарат перорально, даже при случаях тяжелой ХСН [10]. Преимуществом торасемида пролонгированной формы является медленное высвобождение действующего вещества, что не приводит к развитию ярко выраженного пика действия и позволяет избежать феномена «повышенной постдиуретической реабсорбции». Это свойство представляется очень важным в аспекте обсуждаемой проблемы безопасности, так как с ним связывается уменьшение риска рикошетной гиперактивации нейрогормональной системы. Кроме того, однократный прием торасемида в сутки повышает приверженность пациентов к лечению согласно данным исследования на 13% в сравнении с терапией фуросемидом [11].
Торасемид метаболизируется цитохромом Р450, чем объясняется отсутствие изменений его фармакокинетических свойств у пациентов с сердечной недостаточностью или хронической болезнью почек. Только 25% дозы выводится с мочой в неизмененном виде (против 60–65% при приеме фуросемида). В связи с этим фармакокинетика торасемида существенно не зависит от функции почек, в то время как период полувыведения фуросемида увеличивается у больных с почечной недостаточностью. Действие торасемида, как и других петлевых диуретиков, начинается быстро. Доза торасемида 10–20 мг эквивалентна 40 мг фуросемида. При увеличении дозы наблюдалось линейное повышение диуреза и натрийуреза [11].
Торасемид является единственным мочегонным средством, эффективность которого подтверждена в крупных многоцентровых исследованиях [12–14]. Так, в одном из самых крупных до настоящего времени исследовании TORIC (TORasemide In Chronic heart failure) было включено 1377 больных с ХСН II–III ФК (NYНА), рандомизированных к приему торасемида (10 мг/сут) или фуросемида (40 мг/сут), а также других диуретиков. В исследовании оценивали эффективность, переносимость терапии, динамику клинической картины, а также смертность и концентрацию калия в сыворотке крови. По результатам данного исследования терапия торасемидом была достоверно эффективней и позволяла улучшить функциональный класс у пациентов с ХСН, и значительно реже на данной терапии отмечалась гипокалиемия (12,9% против 17,9% соответственно; р = 0,013). Также в ходе исследования была выявлена достоверно более низкая общая смертность в группе пациентов, принимавших торасемид (2,2% против 4,5% в группе фуросемида/другие диуретики; p
Проблемы назначения современных мочегонных препаратов у больных ХСН
Владимир Трофимович Ивашкин, академик РАМН, доктор медицинских наук:
— Мы попросим профессора Арутюнова Григория Павловича рассказать нам об адекватной диуретической терапии хронической сердечной недостаточности. Пожалуйста, Григорий Павлович.
Арутюнов Григорий Павлович, доктор медицинских наук, профессор:
— Большое спасибо, Владимир Трофимович.
Уважаемые коллеги. Синдром хронической сердечной недостаточности – это очень хорошо известный синдром с древних времен. Меняются времена, но всегда остается большая проблема в описании этого синдрома, в описании симптомов, характерных для этого синдрома.
Современный клинический портрет больного, страдающего недостаточностью кровообращения. Зеленые столбики означают мнение врачей. Красные столбики – так встречается в реальной клинической практике. Как и многие века назад, многие десятилетия на первых позициях по-прежнему чувство нехватки воздуха и четкие выраженные отеки, которые встречаются у этих больных.
Какие бы новые симптомы не появлялись в последние годы (например, утомляемость – великолепно описанный синдром в последние десятилетия XX века), сохраняется особое значение старых симптомов, борьба с которыми, по сути, является клинически значимой в сохранении жизни наших пациентов.
Но слово «отеки» в сознании врача-интерниста, терапевта в первую очередь обязательно ассоциируется со словом «мочегонные препараты».
Как современные рекомендации говорят, когда мочегонные препараты должны появиться в схеме лечения недостаточности кровообращения. Возьмем самых простых больных, самых легких. Недостаточность кровообращения, I-II функциональный класс, еще синусовый ритм.
Старт-терапия всегда начинается с ингибитора АПФ, при непереносимости – это АРА. Только потом, когда титрованы ингибиторы АПФ, при наличии отеков терапевт вправе поставить вопрос о мочегонной терапии.
Если больные с мерцательной аритмией, даже в этой ситуации мочегонные препараты не выходят на первую линию. Это все равно препараты, которые корригируют нейрогормональный профиль больного. Это и гликозиды при мерцательной аритмии. Только тогда, когда титрованными препаратами контролируется ритм, на повестку дня ставится вопрос о мочегонных препаратах.
У более тяжелых больных, III-IV функциональный класс, но все еще сохраняется синусовый ритм, терапевт вправе впервые поставить диуретики, первую линию препаратов.
У больных с мерцательной аритмией III-IV функционального класса стартуют три препарата в лечении. Это ингибиторы АПФ, диуретики (обращаю внимание, диуретики на первой линии) и гликозиды.
Мы с вами проговорили первое условное место для мочегонных препаратов. Начнем с первого закона назначения мочегонных препаратов для терапевта. Без отеков нет мочегонной терапии. Если нет материального субстрата (нет отеков), терапевт не должен задумываться о мочегонной терапии в лечении ХСН.
Однако сами по себе отеки требуют от терапевта осмысления: что это за отеки. Опишем отеки, которые требуют мочегонные препараты. Вспомним Боткина, его описание отеков. Больные с недостаточностью кровообращения должны подчиняться закону симметрии. Симметричные отеки. Пощупай отеки – они должны быть плотные, холодные. Оцени их цвет – они должны быть синие.
Итак, плотные, холодные, симметричные отеки – это отеки, обусловленные гидростатическими проблемами, недостаточностью кровообращения. Тогда на повестку дня выходят мочегонные препараты.
Когда нарушается закон симметрии, отеки становятся односторонними, для мочегонных препаратов нет места. Это хирургическая проблема, которая требует своего решения, обязательно в экстренном порядке.
Терапевт осмысленно посмотрел на отеки, пощупал, оценил их цвет, температуру и принимает решение о назначении мочегонных препаратов.
Чего мы достигаем, назначая мочегонные препараты. В первую очередь, мы будем влиять на выведение из организма натрия и связанного с натрием хлора. Поскольку объем внеклеточной жидкости регламентируется, главным образом, содержанием натрия и хлора в организме, то мы будем влиять на выход жидкости из организма с первичной, затем вторичной мочой.
Закон мощности мочегонных препаратов. Чем ближе к нефрону, тем сильнее действие мочегонного препарата. В этом правиле есть исключения. Диакарб не подчиняется этому правилу. Он действует рядом с нефроном. Но это не относится к числу мощных мочегонных препаратов.
Ближе всего уровень петли, будут действовать петлевые диуретики (отсюда их название). Дальше будут действовать тиазидные диуретики. Еще дальше будут действовать калий-сберегающие мочегонные препараты. Итак, мы запомнили первое основное правило. Чем ближе к нефрону, тем мощнее действие мочегонного препарата с единственным исключением для препарата Диакарб.
Посмотрим на второй и третий закон. Они всегда должны быть в оперативной памяти терапевта. Диуретики нельзя назначать дискретно. Назначение мочегонных препаратов 1-2 раза в неделю, по четным или нечетным дням не приносит пользу больному. Напротив, начинают раскачивать нейрогормональный профиль пациента.
Что произойдет с пациентом, когда он будет принимать нерегулярно мочегонные препараты. На какое-то количество времени резко возрастет объем выделяемой мочи. Изменится нейрогормональный профиль. В ответ на выведенную жидкость начнется овер-синтез ангиотензина II, норадреналина. Вы начнете раскачивать нейрогормональный профиль.
Диуретики назначаются в ежедневном режиме в малых дозах, но ни в коем случае не дискретно, что сегодня не должно рассматриваться вообще в схемах лечения недостаточности кровообращения.
Очень интересен вопрос истории развития мочегонных препаратов. На заре медицины мочегонными препаратами являлись сборы трав. Потом совершенно случайно в период лечения сифилиса было обнаружено, что ртуть (ртутная мазь применялась в лечении сифилиса) обладает мочегонным эффектом. Конечно, удивительно токсичный мочегонный препарат оказался.
Эра мочегонных препаратов – это послевоенная эра. После Второй мировой войны, когда были синтезированы первые эффективные мочегонные препараты, которые были не столь токсичны, были клинически высокоэффективны.
Процесс синтеза новых препаратов не завершен. На сегодняшний день в XX веке мы говорим о трех новых классах мочегонных препаратов. Это процесс, который, видимо, будет развиваться все время.
Но мы вспомнили историю синтеза мочегонных препаратов только для того, чтобы подойти к четвертому закону назначения мочегонных препаратов. Диуретики терапевтом назначаются по принципу: от слабейшего к сильнейшему. Это оправданно, потому что чем сильнее мочегонный эффект, чем сильнее мочегонный препарат, тем больше его побочное действие, тем больше его токсическое действие.
Итак, посмотрим на мочегонный препарат, который гораздо слабее, чем петлевые диуретики.
Это тиазидный диуретик. Он будет, в первую очередь, снижать реабсорбцию хлора. Это его самое главное. Вместе с хлором будет оказывать пассивное воздействие на экскрецию натрия и воды, связанной с натрием.
Очень важно посмотреть, что группа тиазидных диуретиков, о которых мы так легко говорим, очень большая группа. В нее входит хорошо нам известный препарат Индапамид, Гидрохлортиазид, Хлорталидон, более известный в других странах, чем у нас. Тем не менее, это совершенно разные препараты.
Это различие мочегонных препаратов приводит к тому, что терапевт должен помнить про период полувыведения. Это слишком разные периоды полувыведения, чтобы сказать о чем-то едином для этой группы. Период полувыведения мочегонного препарата – важнейший показатель мочегонного препарата. Чем больше период полувыведения, тем больше токсический эффект мочегонного препарата, тем меньше его влияние на нейрогормональный профиль нашего пациента.
Посмотрим на тиазидные диуретики.
Хорошо выделенная белая линия. Один из самых главных побочных эффектов мочегонного тиазидного препарата (две стрелки стоят под уровнем калия) – это высокий вывод калия. Следовательно, высокие дозы тиазидных диуретиков всегда будут чреваты развитием тяжелых нарушений ритма. Натрий выводится существенно меньше, чем калий. Это очень существенный момент.
Наконец, тиазидные диуретики оказывают достаточно токсическое действие на скорость клубочковой фильтрации.
Побочные эффекты. Сегодня завершилась дискуссия о дозе тиазидных диуретиков. Считается, что 12,5 мг вместе с ингибиторами АПФ безопасно. Дозы ниже, чем 12,5 мг безопасны. Это очень важная для нас находка. Но мы помним, что тиазидные диуретики будут вмешиваться в липидный спектр, влиять на уровень холестерина, оказывать, к сожалению, в высоких дозах негативное влияние на уровень глюкозы крови.
Применение. Здесь терапевт должен запомнить простое правило. Чем хуже функция почки, чем ниже скорость клубочковой фильтрации, тем менее эффективны тиазидные диуретики. При цифре 40 мл/мин. (скорость клубочковой фильтрации, рассчитанная по Кокрофту-Голту или по формуле MDRD) тиазидные диуретики практически неэффективны. Это очень важный момент, когда мы будем строить повседневную схему лечения больных.
Петлевые диуретики намного эффективнее, чем тиазидные диуретики. Точка приложения действия петлевого диуретика – это толстый сегмент восходящей части петли Генле. В этом участке будет реабсорбироваться 25% отфильтровавшегося натрия. Если мы заблокируем вход натрия назад, то вместе с натрием уйдет и вода.
Почему такой высокий эффект у петлевых диуретиков. Вместе с натрием уйдут и другие электролиты. Речь идет о кальции, о магнии. Высокие дозы все равно будут вмешиваться в электролитный баланс и могут быть чреваты нарушениями ритма у пациента.
Петлевой диуретик выводит натрий гораздо больше, чем тиазидный диуретик, но вместе с этим он влияет и на уровень выведения калия. Любой мочегонный препарат, вмешиваясь в электролитный баланс, будет чреват нарушениями ритма.
Не будем забывать, что вместе с выведенным натрием уходит большой объем воды. Следовательно, будет прямое влияние на гематокрит. Если вы лечите лежачего пациента, то создадутся идеальные условия для тромбоза глубоких вен голени. Петлевые диуретики в высоких дозах всегда будут давать высокий уровень выведенной воды из организма. Терапевт всегда должен держать в памяти великую вероятность не только нарушений ритма, но и тромбоза глубоких вен голени с возможным эмболическим синдромом в легочную артерию.
Токсический эффект. Самый главный показатель, от которого во многом зависит продолжительность жизни пациента – это скорость клубочковой фильтрации. Здесь при умеренных дозах нет негативного влияния. Однако появится резкое снижение скорости клубочковой фильтрации при высоких дозах петлевых диуретиков.
Подойдем к классу петлевых диуретиков.
Они тоже очень разнятся между собой. Это и этакриновая кислота, и Фуросемид и Торасемид. Принципиальный показатель, по которому они разнятся – это период полувыведения. Второй показатель – это метаболизм мочегонного препарата. Чем больше мочегонного препарата выводится через почку, тем более токсичен и негативен его эффект, особенно у больных с изначально измененной функцией почки (как у наших пациентов с недостаточностью кровообращения).
Я хочу привлечь ваше внимание к тем дозам, которые рекомендованы Мировыми рекомендациями для введения, например, Фуросемида. Пероральный, конечно, прием 40 мг, 160 мг – это доза не повседневной практики, однако такая практика существует в мире. Мы должны быть готовы, что дозы петлевых диуретиков не пройдут бесследно.
Где будет негативный эффект высоких доз при повседневном или дискретном приеме? Если мы блокируем всасывание натрия, то мы должны совершенно четко вспомнить, что после прекращения циркуляции препарата в крови произойдет, к сожалению, синдром отскока. Это будет постдиуретическая реабсорбция. Количество натрия, которое будет всасываться с первичной мочи, будет резко возрастать.
Период полувыведения мочегонного препарата становится доминирующим. Мы должны стремиться к большому периоду полувыведения, чтобы срезать синдром повышенной постдиуретической реабсорбции. Это первое. Но если больше натрия всасывается, а клетки к этому не готовы, они будут погибать.
Второй момент. Мы заблокировали всасывание натрия на 25%. Значит, натрий двинулся дальше по канальцам. К сожалению, клетки в дальних отделах не готовы к такому количеству натрия. Это приведет к их прямому токсическому повреждению.
Третий момент, о котором терапевт всегда должен помнить – это скорость клубочковой фильтрации. Чем она ниже, тем выше концентрация при обычных дозах препарата, тем больше прямой токсический эффект мочегонного препарата. Этот прямой токсический эффект мочегонного препарата должен держаться нами в оперативной памяти, потому что он ухудшает состояние пациента, раскачивает его нейрогормональный профиль.
Наконец, запомним, что Фуросемид – основной препарат из этой группы. 65% его выводится почками. Давайте запомним эту цифру. Это очень важная цифра. Она очень высокая, потому что Торасемид будет существенно меньше выводить через почку. Это для терапевта становится существенным при выборе длительной, пожизненной терапии мочегонными препаратами.
Основные побочные эффекты влияния мочегонных препаратов. Первый и неизменный эффект – это влияние на активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Мочегонная терапия всегда приведет к тому, что будет увеличиваться активность ангиотензина II, и последуют каскады, которые будут вызывать высокий уровень ангиотензина II. Будет повышаться общее периферическое сосудистое сопротивление, будет увеличиваться реабсорбция натрия, приводить к гипертрофии миокарда, гипертрофии гладкомышечных элементов.
Второй момент – это нефротоксичный эффект. Любой мочегонный препарат не остается безразличным для почки. Он действует на почку. Наконец, надо помнить, что мы снижаем качество жизни пациента. После назначения мочегонного препарата возрастает количество мочеиспусканий. Это существенно.
Представьте себе реально работающего пациента со вторым функциональным классом, которому вы прописали мочегонный препарат. После приема утром мочегонного препарата на несколько часов возрастает количество мочеиспусканий. В это время он должен двигаться на работу. Мы создаем параметры, которые будут ухудшать его качество жизни.
Очень долго мы знали, что мочегонные препараты не влияют на увеличение продолжительности жизни. Если сказать по мета-анализам, то приводили даже к большей вероятности летальных исходов, к сожалению.
Так было до ключевого исследования, которое было выполнено препаратом Торасемид. Впервые было показано, что мочегонные препараты снижают риски смерти у больных с недостаточностью кровообращения.
Итак, больной получил петлевой диуретик. Однако вы видите, что наступает некоторая характерность: терапевт не может добиться адекватного выделения мочи. Что должен сделать терапевт у больного с недостаточностью кровообращения. В первую очередь задуматься над pH мочи. Надо закислить мочу.
Хорошо известно, что для этого существует мочегонный препарат из «группы резерва». Речь идет о препарате Диакарб. Назначение Диакарба коротким курсом 5-7 дней меняет pH мочи и повышает эффективность мочегонной терапии петлевыми диуретиками.
Это тоже очень интересная история появления Ацетозоламида. Это был препарат, который вообще появился из антибиотиков. Как антибиотик его сейчас никто и не вспомнит. Но это очень интересный мочегонный препарат, влияющий в первую очередь на pH мочи, помогающий действовать петлевым диуретикам.
Мы подходим к наиболее слабым по мочегонному эффекту препаратам. Это минералкортикоиды. Есть два препарата. Спиронолактон – это оправданно. Эплеренон – это немного условно. Эплеренон – это антагонист рецепторов альдостерона, обладающий мочегонным эффектом.
Они отличаются только одним. Эплеренон отличается от Спиронолактона тем, что у него отрезаны два радикала, которые оказывали половое воздействие. У каждого десятого мужчины, находящегося на Спиронолактоне, развивалась гинекомастия. Эплеренон лишен этого эффекта. Это очень интересное присоединение.
Это препарат, который рассматривается не как самостоятельный мочегонный препарат, а как препарат, присоединяемый к уже существующей мочегонной схеме. В обычных дозах нет какого-либо токсического влияния. Надо запомнить схемы назначения этого препарата.
Когда используются большие дозы. Когда терапевт осознанно идет на применение больших доз. Тогда, когда есть декомпенсация кровообращения и обычная терапия петлевыми диуретиками не позволяет «размочить» больного, добиться стойкого мочегонного эффекта (тогда оправданны большие дозы).
Существуют более часто назначаемые малые дозы (25 – 50 мг). Это дозы, которые прописаны постоянно, пожизненно. Пациенту с III-IV функциональным классом, поскольку там мы достигаем не столько мочегонного эффекта (я очень прошу обратить на это внимание), там мы достигаем эффект блокады D-позиции коллагенов.
Мы впервые говорим о дополнительном действии мочегонного препарата, вообще не относящемся к почке. Мы говорим о блокаде D-позиции коллагена в организме человека, страдающего недостаточностью кровообращения.
Вернемся к классу мочегонных препаратов. Они все разнятся. В первую очередь, мы обращаем внимание на периоды полувыведения. Это на добровольцах, молодых людях показано, что самый высокий период полувыведения у Торасемида. Чем выше период полувыведения, тем безопасней мочегонный препарат.
Что мы должны помнить из фармакокинетики Торасемида. Самый главный препарат. Там, где неэффективно применение, например, Фуросемида, более эффективен будет Торасемид.
Большой период полувыведения позволяет запомнить две вещи. Его можно применять у больных с изначально измененной функцией почки. У пожилого пациента не надо видоизменять дозировку.
Запомним самую главную вещь. 80% введенного Торасемида метаболизируется в печени. Значит, через почку выделяется всего 20%. Это означает, что можно применять этот препарат у пациентов с изначально измененной функцией почки. Это выделяет Торасемид из всего класса петлевых диуретиков, делая его безопасным и широко применяемым.
Концентрация калия и магния не имеет пикообразного снижения. Значит не надо ожидать или, по крайней мере, вероятность тяжелых нарушений ритма не будет очень высокая.
Еще один момент. Самое главное для пациента. Он знает про уровень калия и натрия, но от твердо видит количество мочеиспусканий, которое возникает после приема мочегонного препарата. Торасемид имеет плавную линию. Это очень важно. Не произойдет резкого ухудшения качества жизни пациента после приема этого мочегонного препарата.
Индекс массы миокарда левого желудочка снижается. Зададим вопрос: почему? Мы второй вопрос задали. Почему уменьшается масса миокарда левого желудочка и зачем надо влиять на уровень коллагена? Достаточно легко объяснить. Действительно улучшается трансмитральный поток крови, потому что вы изменяете объем циркулирующей крови. Это просто объяснить. Но как объяснить индекс массы миокарда левого желудочка?
Еще на одну вещь посмотрим – на гормоны. Изменился объем циркулирующей крови, мозговой натрийуретический пептид уменьшился. Это понятно. Но что произошло с альдостероном. Мочегонный препарат Торасемид оказывает помимо мочегонного эффекта прямое влияние на уровень активности альдостерона.
К чему это приводит? В первую очередь, к уменьшению фиброза. Когда мы с вами родились, то у каждого из нас расстояние между капиллярами и мышечными пучками миокарды было детерминировано генетически. Это расстояние, которое гарантировало равномерное поступление нутриентов и кислорода, было гарантировано количеством коллагена между мышечными пучками.
В молодом возрасте тонкие и нежные нити – это коллаген. У больного с недостаточностью кровообращения прижизненный биоптат. Канаты коллагена, которые депонируются в миокарде, раздвигают пучки, делают миокард толстым и электрически нестабильным. Это, конечно, крайне плохо.
Мочегонный препарат, который может не только уменьшить объем циркулирующей крови, но и повлиять на эту D-позицию коллагена, будет очень важен для нас.
Мощные розовые поля сверху – это на Фуросемиде. Отсутствие розовых полей внизу – это на Торасемиде. Нет коллагена не только в почке, но и в миокарде. Что дает такой эффект применения Торасемида. Мы выбрали Торасемид из целого класса петлевых диуретиков. Достоверно уменьшает госпитализацию. Суммарное количество госпитализации уменьшается. Самое главное – уменьшается просто среднее пребывание пациента на койке.
Почему для нас важны эти цифры? Это не просто механическое уменьшение пребывания пациента в больнице. Это меньше тромбозов глубоких вен, меньшее влияние на нозокомиальные инфекции и меньше эмболий в легочную артерию.
Больного лечили Фуросемидом, затем перевели на Торасемид. Добьемся ли мы успеха? Да. Применение Торасемида после длительной терапии привело к резкому снижению количества госпитализаций. Это существенная вещь.
Впервые показано, что терапия мочегонным препаратом привела к снижению не только общей смерти, но что существенно важнее, к снижению внезапной смерти. За счет уменьшения D-позиции коллагена, что привело к электрической гомогенизации миокарда. Нет разобщенности, нет электрической нестабильности (по крайней мере, ее намного меньше). Естественно, уменьшение нагрузки, объема. Это очень важные данные для повседневной практики.
Я специально в качестве контраста показываю исследования, которые были выполнены задолго до нашего понимания периода полувыведения мочегонных петлевых диуретиков. До появления Диувера мета-анализ, выполненный на Фуросемиде, плацебо линия выше, чем линия Фуросемида. Это означает, что количество летальных исходов было меньше на терапии без мочегонных препаратов.
Как же тогда помочь больному с недостаточностью кровообращения. Мы все равно встали перед проблемой выбора мочегонного препарата. Когда мы учли период полувыведения, когда мы учли факт того, что Диувер вмешивается в D-позицию коллагена, это привело к снижению смертности и сокращению госпитализации пациентов.
Исследование «TORIC» важно для нас еще и потому, что мы твердо говорили, что мочегонный препарат всегда приводит к увеличенному выведению калия из организма. Значит, ожидаются тяжелые нарушения ритма. Эффект Торасемида мягче по сравнению с Фуросемидом в действии на уровень калия. Нет пикообразного снижения калия.
Еще один момент. Мы сейчас позволим сами себе сказать, что Диувер обладает продолжительным действием. Это очень важно. Нет пикообразного колебания уровня нейрогормонов. Вопрос второй: нет пикообразного изменения уровня калия, что говорит о том, что навряд ли произойдут тяжелые нарушения ритма.
Начнем с самой распространенной причины рефрактерности. Это некомплаентность. Пациенты забывают принимать мочегонные либо не пьют его регулярно. Есть сопутствующая терапия, которая требует приема нестероидных противовоспалительных препаратов.
Есть еще один момент. Это, к сожалению, катастрофическое снижение скорости клубочковой фильтрации. Если скорость ниже 40, то первое, что должен сделать терапевт – отказаться от назначения Гидрохлортиазида и подумать о переводе пациента на повседневный прием петлевого диуретика.
Еще один вопрос, на который нужно обратить внимание. Мочегонные препараты никогда не будут эффективны, если вы не контролируете ренин-ангиотензин-альдостероновую систему. Ингибиторы АПФ обязательны у любого пациента, который получает терапию мочегонными препаратами.
Дальше начинается высший пилотаж терапевта – это комбинированная диуретическая терапия. Если вы не достигли эффекта на простой терапии, подумайте о комбинации.
Этапы комбинации. Нет эффекта на простом петлевом диуретике – увеличьте дозу. Нет эффекта – подумайте о способе введения. Возможно, отечный синдром таков, что внутримышечное введение или пероральное не будет эффективно. Тогда надо переходить на внутривенный прием. Если внутривенный прием, терапевт должен знать, что разные скорости окажут разный мочегонный эффект.
Давайте их вспомним. Введение болюсно будет менее эффективно, чем введение капельно на протяжении длительного временного интервала. Если вы не достигли эффекта на петлевом диуретике, комбинируйте его либо с тиазидным (это страшно токсично для почки, но будет эффективно по объему выведенной воды) или комбинируйте со Спиронолактоном. Когда вы добавляете или убираете мочегонный препарат, всегда помните о том, что на Торасемиде наименьшее количество побочных эффектов.
Но самым главным для нас эффектом будет закон, который звучит так: достигнув эффекта, титруй мочегонный препарат на меньшие дозы. Дольше всех живут больные с ХСН, получающие минимальные дозы мочегонных препаратов. Это крайне важно. Таков срез современного применения мочегонных препаратов в современном лечении ХСН.
Что нас ждет в будущем? Несколько новых классов препаратов. Блокаторы рецепторов аденозина. Они сейчас уже вышли на этап клинических исследований. Это Ролофилин. Это обязательно антагонисты рецепторов вазопрессина (селективные или неселективные). Они уже вышли в повседневную практику. Это пептиды с натрийуретическим эффектом.
Терапия мочегонными препаратами как была, так и остается трудной главой в повседневной практике терапевта, требующей глубоких знаний и высокого пилотажа терапевта в назначении мочегонных препаратов.
Благодарю вас за внимание и честь, которую вы мне оказали.
Владимир Ивашкин: Спасибо большое. Если проанализировать или вспомнить имена всех тех, кто своим вкладом внес в создание этой лестницы эффективности диуретиков, как вы думаете, ученый, который обнаружил мочегонное действие дигиталиса, и вообще нашел дигиталис, получил бы он Нобелевскую премию? Или все-таки был отодвинут другими более современными производителями или создателями мочегонных средств?
Григорий Арутюнов: Нет, я думаю, что ему бы обязательно дали, потому что он повернул вектор клинического мышления. Все-таки интернист, и его осмысление пациента было повернуто раз и навсегда. Стало совершенно другое восприятие пациента, совершенно другое виденье будущего этого пациента. Я думаю, что вклад, который он внес в историю, невозможно переоценить.
Владимир Ивашкин: У него не было химической лаборатории с большим количеством сотрудников. Он просто думал.
Григорий Арутюнов: Он был врач, который смотрел на больного, щупал, слушал, понимал.
.gif "Фуросемид или торасемид что лучше при отеках ног. Смотреть фото Фуросемид или торасемид что лучше при отеках ног. Смотреть картинку Фуросемид или торасемид что лучше при отеках ног. Картинка про Фуросемид или торасемид что лучше при отеках ног. Фото Фуросемид или торасемид что лучше при отеках ног")