Хенофальк или урсофальк что лучше

Сравнительный клинико-экономический анализ применения препаратов урсодезоксихолевой кислоты у пациентов с желчнокаменной болезнью I стадии

Проведен сравнительный клинико-экономический анализ применения препаратов урсодезоксихолевой кислоты при желчнокаменной болезни (ЖКБ) I стадии. Рекомендована к применению стратегия терапии ЖКБ I стадии препаратом урсодезоксихолевой кислоты, обеспечивающая

The comparative clinical and economic analysis of the application of ursodeoxycholic acid drugs in patients with gallstone disease I stage was carried out. We have recommended the strategy of the therapy, providing prevention of the development of gallstone disease II and III stages.

Сегодня желчнокаменная болезнь (ЖКБ) занимает второе место по распространенности после язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. Истинную заболеваемость ЖКБ охарактеризовать трудно из-за латентного течения заболевания у 70–80% пациентов. В экономически развитых странах частота ЖКБ составляет 10–30% населения [1, 2]. Распространенность заболевания зависит от пола и возраста. Женщины страдают в два раза чаще, чем мужчины [3]. В возрасте старше 40 лет ЖКБ страдает каждая пятая женщина и каждый десятый мужчина. В возрасте до 50 лет заболеваемость ЖКБ составляет 7–11%, в группе лиц 50–69 лет — 11–23%, а среди лиц старше 70 лет — 33–50% [4].

Важной задачей является лекарственная профилактика прогрессирования ЖКБ на начальной стадии, когда формируется билиарный сладж. Распространенность билиарного сладжа в общей популяции составляет 1,7–4%, у лиц с жалобами со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) — 7,5% [5].

Как известно, препараты урсодезоксихолевой кислоты (УДХК, гидрофильный стереоизомер хенодезоксихолевой кислоты) применяются для лечения хронической холестатической болезни печени, включающей ЖКБ на стадии билиарного сладжа. Фармакодинамика препаратов связана с реализацией следующих эффектов УДХК: литолического, холеретического, иммуномодулирующего, гипохолестеринемического, антиапоптотического, антифибротического и цитопротективного эффектов [6].

Именно препараты УДХК могут рассматриваться сегодня в качестве эффективных средств лечения ЖКБ I стадии и профилактики ее прогрессирования. Однако препараты УДХК, представленные на фармацевтическом рынке России, отличаются по параметрам фармацевтической эквивалентности, биоэквивалентности, терапевтической эквивалентности, безопасности, затратной эффективности. Согласно данным различных исследований, проведенных с использованием одинаковых доз препаратов УДХК разных производителей, часто у больных существенно отличалась концентрация УДХК в пузырной желчи, что особенно важно при лечении билиарной патологии, где концентрация УДХК в пузырной желчи играет ключевую роль: чем она выше, тем скорее можно ожидать эффекта терапии [6, 7].

Рост расходов на медицинскую помощь пациентам с ЖКБ при ограниченных возможностях финансирования определяет необходимость искать пути рационализации медицинских расходов при условии сохранения качества медицинской помощи и ее профилактической направленности. Данную задачу можно решить на основе экономической оценки эффективности медицинских технологий, применяющихся для лечения ЖКБ, одним из инструментов которой является клинико-экономический анализ [8]. До сих пор отсутствует объективная сравнительная оценка препаратов УДХК по показателям клинико-экономического анализа, которая позволяет принимать решение о включении препаратов УДХК в стандарты и протоколы ведения пациентов с ЖКБ.

Целью работы явилось проведение сравнительного клиникоэкономического анализа применения препаратов УДХК (Урсофальк®, капсулы, 250 мг, 100 капсул, Dr. Falk Pharma GmbH, Германия; Урсосан®, капсулы, 250 мг, 100 капсул, ПРО.МЕД.ЦС Прага а.о., Чехия) при ЖКБ I стадии (стадия билиарного сладжа).

Методы исследования

Клинико-экономический анализ проводился в соответствии с требованиями отраслевого стандарта «Клинико-экономические исследования», применяемого в РФ, и Приказа Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации от 23 ноября 2004 г. № 261 «Стандарт медицинской помощи больным желчнокаменной болезнью» [9, 10].

В исследование включено 80 пациентов (32 мужчины, 48 женщин) с диагнозом «Желчнокаменная болезнь, I стадия» (согласно классификации Научного общества гастроэнтерологов России, 2002). Средний возраст пациентов составил 34,2 ± 5,5 лет, средний рост — 171,4 ± 9,5 см, средний вес — 75,7 ± 6,8 кг.

Критерии включения в исследование: амбулаторные пациенты обоего пола в возрасте от 18 до 40 лет с ЖКБ I стадии; отсутствие патологии почек, сердечно-сосудистой системы; добровольное информированное согласие.

Критерии исключения из исследования: ЖКБ II, III стадии; сердечно-сосудистые заболевания в стадии декомпенсации, отказ пациента от участия в исследовании; желудочно-кишечные кровотечения (кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), не обусловленные варикозным расширением вен пищевода; кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода; кровотечения из тонкой и толстой кишки); беременные или кормящие грудью женщины; повышенная чувствительность или индивидуальная непереносимость компонентов препарата; активный туберкулез; наличие у пациента психического заболевания, не позволяющего проводить оценку эффективности терапии; алкоголизм и наркомания в настоящее время либо в анамнезе; пациенты, страдающие злокачественным новообразованием любой локализации, о которых было известно на момент включения в исследование; участие пациента в другом клиническом исследовании в течение последних 3 месяцев; параллельное участие пациента в другом аналогичном исследовании; пациент может быть исключен из исследования по административным причинам.

Проводилось компьютерное формирование рандомизированного списка пациентов, включенных в исследование, и определялась схема лечения для следующих групп: I группа (40 человек) — пациенты с билиарным сладжем, получавшие по 750 мг УДХК в сутки (3 капсулы Урсофальк®), перорально 1 раз в день, в 20.00, запивая небольшим количеством жидкости, 6 месяцев; II группа (40 человек), пациенты с билиарным сладжем, получавшие по 750 мг УДХК в сутки (3 капсулы Урсосан®), перорально 1 раз в день, в 20.00, запивая достаточным количеством жидкости, 6 месяцев. В случае невысокой эффективности стартовой дозы УДХК выполнялось титрование дозы до 1000 мг УДХК в сутки в каждой группе пациентов. Длительность исследования — 6 месяцев.

Клинико-анамнестическая характеристика пациентов предполагала оценку жалоб и анамнеза заболевания, визуального исследования, пальпации и перкуссии, показателей общего и биохимического анализов крови (общий билирубин и его фракции, аспартатаминотрансфераза, аланинаминотрансфераза, щелочная фосфатаза, гамма-глутамилтранспептидаза), ультразвуковых признаков билиарного сладжа (эхонеоднородная взвесь, сгустки, замазкообразная желчь, микрохолелитиаз), ультразвукового исследования (УЗИ) печени, длительности заболевания к моменту исследования, длительности приема стандартной терапии и препаратов УДХК, наличия сопутствующих заболеваний ЖКТ, заболеваний других органов и систем, сопутствующей терапии.

Сравнительная оценка эффективности и безопасности препаратов УДХК включала динамику показателей качества жизни (КЖ) по специализированному опроснику «Gallstone Impact Checklist» (GIC) [11], общего и биохимического анализов крови, УЗИ печени и желчного пузыря с характеристикой пузырной желчи (SonoAce R3, Medison Samsung, Южная Корея). Мониторинг безопасности терапии предполагал оценку частоты, характера, выраженности, длительности нежелательных лекарственных реакций (НЛР) и их связь с приемом препаратов (шкалы FDA, Наранжо) [12, 13]. Оценивалась суммарная величина взвешенного коэффициента НЛР (К_нлр).

Определение затрат на ведение больных предполагало оценку прямых затрат на лечение ЖКБ I стадии, включавших затраты на терапию препаратами Урсофальк® и Урсосан® в течение 6 месяцев, стандартную 10-дневную терапию дротаверина гидрохлоридом ежемесячно (стоимость одной упаковки — 15 руб.) и амбулаторное обслуживание (прием врача — 252,85 руб., УЗИ-мониторинг состояния пузырной желчи и печени — 400 руб., общий анализ крови — 120 руб., биохимический анализ крови, 6 показателей — 300 руб.) 1 раз в месяц, затраты на дополнительную диагностику и лечение в случае неэффективной терапии. Косвенные медицинские затраты пациентов были одинаковы. В качестве критерия эффективности была взята действенность, которая оценивалась по проценту снижения признаков литогенности желчи по данным УЗИ: эхооднородная взвесь, эхонеоднородная взвесь, сгустки, замазкообразная желчь, микрохолелитиаз; поддержание показателей общего и биохимического анализов крови на уровне референсных значений. Для определения затрат на медицинские услуги использовались тарифы на поликлинические медицинские услуги ТФОМС РО на 2014 год для пациентов с ЖКБ [14]. Для оценки затрат на лекарства использованы данные о ценах на лекарства Реестра лекарственных средств РФ. Выполнен анализ минимизации затрат при использовании препаратов УДХК (Урсофальк®, Dr. Falk Pharma GmbH, Германия; Урсосан®, ПРО.МЕД.ЦС Прага а.о.) у пациентов исследуемых групп. Важным в оценке стоимости полного курса лечения препаратами УДХК ЖКБ I стадии и анализе эффективности затрат на лечение является определение процента больных для достижения целевой дозы, которая соответствует высокому уровню эффективности и безопасности (минимальное количество НЛР) терапии.

Расчеты соотношения затраты/эффективность для каждого из вариантов лечения ЖКБ I стадии проводились по формуле: Кэ = C/Эф, где Кэ — коэффициент затратной эффективности, C — стоимость всех медицинских затрат при лечении конкретным препаратом; Эф — количественное выражение эффективности лекарственных средств. При превышении эффективности и затрат одного из исследуемых режимов лечения по сравнению с другим был проведен инкрементальный анализ с расчетом коэффициента. Формула ICER = затраты 1-го метода — затраты 2-го метода/ЭФ 1-го метода — ЭФ 2-го метода, где ICER — инкрементальный коэффициент. Данный анализ проводили для определения дополнительных затрат для предотвращения одного случая обострения ЖКБ/прогрессирования ЖКБ. Для клинико-экономической оценки применения препаратов Урсофальк® и Урсосан® у пациентов с ЖКБ I стадии была использована «модель анализа решений» на основе рекомендаций международного общества фармакоэкономических исследований (International Society for Pharmacoeconomics Outcomes and Research, ISPOR, 2002).

Статистическую обработку материала исследования проводили на основе программы Statistica 12.0 (Statsoft, Россия).

Результаты

В «0» день исследования у всех пациентов верифицирована ЖКБ I стадии на основе жалоб (латентная форма — 19 человек, диспепсическая форма — 61 человек) и анамнеза заболевания (ЖКБ в семейном анамнезе — 75 человек, малоподвижный образ жизни — 74 человека, погрешности в диете — 80 человек), признаков билиарного сладжа (табл. 1). Все лабораторные показатели находились в пределах референсных значений у пациентов обеих групп при включении в исследование, что отражало неосложненное течение ЖКБ.

В «0» день исследования у всех пациентов выявлены неравномерное распределение средних значений суммарной балльной оценки шкал, составляющих общий счет опросника GIC (табл. 2). Наибольшее среднее значение КЖ отмечено для шкалы питания и наименьшее — для шкалы боли, что свидетельствует о снижении КЖ у данного контингента пациентов в большей степени за счет диспепсических жалоб и в меньшей степени за счет боли.

Оценка признаков билиарного сладжа на «90» день исследования продемонстрировала выраженное уменьшение количества пациентов с признаками билиарного сладжа в I группе пациентов, принимавших 750 мг УДХК (3 капсулы Урсофальк®), по сравнению со II группой пациентов, принимавших 750 мг УДХК (3 капсулы Урсосан®), что продиктовало необходимость титрования суточной дозы УДХК до 1000 мг (4 капсулы Урсосан®) во II группе (табл. 1). В период наблюдения «90»–«180» дни исследования у двух пациентов II группы зарегистрированы диспепсические жалобы и усиление боли в правом подреберье, что потребовало проведения дополнительных консультаций врача, диагностики, терапии, устраняющей жалобы, и уменьшения дозы препарата Урсосан® до 750 мг/сут. На «180» день исследования наиболее выраженное улучшение показателей КЖ по всем шкалам опросника GIC отмечалось в I группе пациентов, принимавших Урсофальк®, по сравнению со II группой пациентов, получавших Урсосан®.

Зарегистрированы предсказуемые НЛР при приеме препарата Урсосан® (тошнота, n = 2 человека; абдоминальная боль, n = 2 человека), верифицированные как средней степени тяжести, требующие уменьшения дозы препарата и имеющие К_нлр — 0,21.

Выполненный анализ минимизации затрат при использовании препаратов УДХК продемонстрировал тот факт, что при разной стоимости единицы препаратов (стоимость одной капсулы препарата Урсофальк® больше, чем стоимость одной капсулы препарата Урсосан®) отмечено увеличение стоимости курса лечения ЖКБ I стадии при применении препарата Урсосан® (табл. 3).

Суммарные прямые затраты на 6-месячную терапию ЖКБ I стадии препаратами УДХК представлены в табл. 4: стоимость амбулаторного ведения пациентов во II группе оказалась выше стоимости амбулаторного ведения пациентов в I группе.

Больший процент пациентов, достигших целевой дозы препарата, наибольшая эффективность и наименьший коэффициент затратной эффективности показаны для терапии ЖКБ I стадии препаратом Урсофальк® в сравнении с терапией препаратом Урсосан®. Дополнительные затраты для предотвращения одного случая обострения ЖКБ/прогрессирования ЖКБ при сравнении двух стратегий лечения составили 9662,8 руб. (табл. 5). Модель анализа решений для оценки клинико-экономической эффективности применения оцениваемых стратегий лечения при ЖКБ I стадии представлена на рис.

Обсуждение

Статистически значимые различия в показателях КЖ пациентов с ЖКБ I стадии по шкалам опросника GIC и динамике признаков билиарного сладжа по данным УЗИ, выявленные НЛР при применении стратегии терапии препаратом Урсосан® обусловили снижение процента пациентов с ЖКБ I стадии, достигших целевой дозы препарата Урсосан®, а также более низкие значения показателя эффективности терапии по сравнению с аналогичным показателем в группе пациентов, принимавших Урсофальк®. Отличия в терапевтической эквивалентности двух стратегий терапии могут быть связаны с различиями фармацевтической эквивалентности и биоэквивалентности двух препаратов УДХК, что требует дополнительных исследований. Представленные выше различия повлияли на экономические показатели ведения пациентов с ЖКБ I стадии.

При разной начальной стоимости единицы препаратов (условная единица — капсула), суммарные затраты на лекарственную терапию в I группе пациентов, принимавших Урсофальк®, оказались ниже затрат на терапию препаратом Урсосан® во II группе пациентов за счет наличия этапа титрования дозы последнего до целевой дозы и большего числа вероятностных событий, связанных с развитием НЛР.

Выполненный анализ структуры затрат показал, что затраты на амбулаторное обслуживание пациентов оказались больше в условиях терапии препаратом Урсосан®, чем препаратом Урсофальк®, что было связано с увеличением количества посещений врача и точек контроля признаков билиарного сладжа методом УЗИ, приемом дополнительной терапии, направленной на устранение предсказуемых НЛР, на фоне лечения препаратом Урсосан® в период титрования дозы.

Результаты клинико-экономического исследования позволили выбрать режим терапии ЖКБ I стадии, предполагавший прием препарата Урсофальк® в дозе 750 мг в сутки, как наименее затратно-эффективный и рекомендовать его к включению в стандарты и протоколы ведения пациентов с этой патологией.

Таким образом, при выборе лекарственного средства для ведения пациента с ЖКБ I стадии следует учитывать не только абсолютную стоимость упаковки препарата, но и взаимосвязанные показатели терапевтической и экономической эффективности терапии, т. е. клинико-экономической эквивалентности сравниваемых режимов лечения. Применение в качестве терапии при лечении ЖКБ I стадии стратегии препарата Урсофальк® является экономически целесообразным с точки зрения соотношения стоимости и эффективности.

Выводы

Литература

И. В. Сарвилина, доктор медицинских наук

Медицинский центр «Новомедицина», Ростов-на-Дону

Источник

Лечение хронических холециститов

Болезни желчного пузыря и желчевыводящих путей составляют одну из важнейших медицинских и социальных проблем, так как во всем мире отмечается постоянный рост заболеваемости. Из года в год растет количество операций

Болезни желчного пузыря и желчевыводящих путей составляют одну из важнейших медицинских и социальных проблем, так как во всем мире отмечается постоянный рост заболеваемости. Из года в год растет количество операций на желчных путях, а также число послеоперационных осложнений, которые заставляют прибегать к повторным хирургическим вмешательствам и нередко приводят к стойкой потере трудоспособности больного.

Хронический бескаменный холецистит большинством авторов рассматривается как начальная стадия желчнокаменной болезни, так как при воспалительном процессе в желчном пузыре изменяется биохимическая структура желчи, и желчь приобретает литогенные свойства. Следовательно, раннее выявление и лечение хронического некалькулезного холецистита может служить профилактикой образования камней в желчном пузыре.

Основная роль в развитии хронических бескаменных холециститов отводится инфекции, которая попадает в желчный пузырь гематогенным путем по печеночной артерии и воротной вене, лимфогенным путем или восходящим путем из кишечника. Любой хронический очаг инфекции в организме (хронический тонзиллит, хронический сальпингоофорит, гайморит), также как и хронический воспалительный процесс в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ), может быть источником поступления инфекции в желчь. При бактериологическом исследовании желчи чаще обнаруживают кишечную палочку, стафилококки, энтерококки, клебсиеллы, клостридии, тифозную и дизентерийные бактерии, протей. Однако только у 30–40% больных выявляется микрофлора в желчевыводящих путях, так как решающее значение в возникновении воспаления в желчных путях имеют сенсибилизация организма, снижение иммунологической реактивности макроорганизма.

Этиологическая роль вирусного гепатита в возникновении хронического холецистита в настоящее время не вызывает сомнения и, по литературным данным, такой вариант развития заболевания отмечается в 30% случаев. Описана роль паразитарной инвазии в двенадцатиперстной кишке и желчных путях (описторхоз, амебиаз, фасциолез, клонорхоз, лямблиоз), которая может способствовать активизации инфекции в желчном пузыре. Холецистит возникает и вследствие дисфункции желчных путей.

Билиарный тракт представляет собой сложную систему желчевыведения, включающую в себя общий печеночный проток, образующийся от слияния правого и левого печеночных протоков, желчный пузырь со сфинктером Люткенса, общий желчный проток, начинающийся от места соединения печеночного и пузырного протоков и ампулы большого сосочка двенадцатиперстной кишки.

При каждом приеме пищи желчный пузырь сокращается в 1–2 раза. Желчь при этом поступает в кишечник, где участвует в пищеварении. Желчный пузырь натощак содержит 30–80 мл желчи, однако при застое ее количество может увеличиваться.

У женщин желчный пузырь в состоянии функционального покоя имеет несколько больший объем, чем у мужчин, но сокращается быстрее. С возрастом сократительная функция желчного пузыря снижается.

Ведущая роль в возникновении дисфункциональных расстройств билиарного тракта принадлежит психоэмоциональным факторам — психоэмоциональным перегрузкам, стрессовым ситуациям. Дисфункции желчного пузыря и сфинктера Одди могут быть проявлениями невротических состояний.

Влияние психогенных факторов на функцию желчного пузыря и желчных путей реализуется с участием корковых и подкорковых образований, нервных центров продолговатого мозга, гипоталамуса, а также эндокринной системы.

Нарушения синхронности в работе желчного пузыря и сфинктерного аппарата лежат в основе дисфункциональных расстройств билиарного тракта и являются причиной формирования клинической симптоматики.

Нарушения двигательной функции билиарного тракта играют значительную роль в формировании не только болевого синдрома, но и диспепсических расстройств (чувство тяжести в эпигастрии и правом подреберье, рвота, изжога, отрыжка, горький привкус во рту, метеоризм, нарушения стула). Стенка желчного пузыря легко растяжима, что обусловлено наличием в средней ее оболочке как гладкомышечных, так и эластических волокон. Благодаря подобному строению стенки желчного пузыря происходит сокращение и всего органа, и его отдельных частей.

Моторная активность желчных путей регулируется с участием центральных рефлексов, локальных (гастродуоденальных) рефлексов, вызываемых механическим растяжением и воздействием компонентов пищи, и гуморальных влияний. Под действием этих регуляторных звеньев желчный пузырь сокращается, а сфинктер Одди расслабляется.

Важное место в регуляции функций желчевыделительной системы занимают гастроинтестинальные гормоны. При этом ведущая роль принадлежит холецистокинину, гастрину, секретину, мотилину, глюкагону.

Наиболее важным гуморальным стимулятором, обеспечивающим синхронное сокращение желчного пузыря и расслабление сфинктерного аппарата желчевыводящих путей в ответ на прием пищи, является холецистокинин. В настоящее время известно, что существует прямая связь через нервные волокна между двенадцатиперстной кишкой, с одной стороны, и желчным пузырем и сфинктером Одди — с другой, проводящая холинергическое возбуждение к нервным ганглиям желчного пузыря и сфинктера Одди.

Секретин, продуцируемый в двенадцатиперстной кишке, стимулирует секрецию воды, электролитов и бикарбонатов эпителием билиарных и панкреатических протоков и потенцирует эффекты холецистокинина.

Мотилин является важным гормоном, регулирующим моторику ЖКТ. Введение мотилина вызывает уменьшение объема желчного пузыря и усиление сократимости антрального отдела желудка.

К нейромедиаторам, вызывающим расслабление гладкомышечных клеток желчевыводящих путей, относятся вазоактивный интестинальный пептид (ВИП) и оксид азота (NO), вырабатывающийся под действием фермента NO-синтетазы. ВИП внутри мышечных клеток стимулирует повышение уровня циклической аденозинмонофосфорной кислоты, a NO — повышает уровень циклической гуанидинмонофосфорной кислоты. ВИП и NO взаимно усиливают продукцию друг друга.

В регуляции сокращения гладкой мускулатуры желчного пузыря определенную роль играет норадреналин, который выделяется симпатическими постганглионарными волокнами и, действуя пресинаптически на вагусные нервные окончания в ганглиях желчного пузыря, уменьшает выделение ацетилхолина из вагусных нервных окончаний.

В настоящее время термин «дисфункциональные расстройства билиарного тракта», согласно классификации функциональных расстройств органов пищеварения, включает в себя все заболевания, связанные с нарушением моторики билиарного тракта независимо от их этиологии. Согласно классификации функциональных расстройств ЖКТ, выделяют дисфункцию желчного пузыря и дисфункцию сфинктера Одди.

Употребление большого количества жирной и жареной пищи может вызвать спазм сфинктера Одди и Люткенса, а также нарушение метаболизма холестерина и желчных кислот, что предрасполагает к развитию холецистита.

К дисфункции желчевыводящих путей, развитию гипотонии и атонии сфинктера Одди, способствующих рефлюксу содержимого двенадцатиперстной кишки в желчевыводящие пути, приводит длительный прием холинолитиков и спазмолитиков с образованием «фармакологических» холестазов, а также дуоденостаз. Поэтому при язвенной болезни с локализацией процесса в луковице двенадцатиперстной кишки часто наблюдаются изменения со стороны желчевыводящих путей. Помимо моторно-секреторных расстройств в системе желчного пузыря и желчных путей, инфекции и нарушений процессов метаболизма в организме, в генезе развития холециститов имеют значение и некоторые другие факторы: генетическая предрасположенность, профессиональные вредности (работа с вибрацией, сидячая работа) и повторные беременности.

Изменения в химическом составе желчи (дискриния) в виде увеличения концентрации солей желчных кислот могут вызвать асептическое воспаление желчного пузыря. Доказано значение рефлюкса сока поджелудочной железы, являющегося следствием нарушения физиологических механизмов фатерова сосочка при общей ампуле для выводных протоков печени и поджелудочной железы, в желчевыводящие пути в генезе холецистита. При свободном оттоке в двенадцатиперстную кишку панкреатического сока изменений в желчном пузыре не выявляется, но при нарушении оттока и нарастании гипертензии в желчевыводящей системе растяжение желчного пузыря приводит к изменению нормального капиллярного кровотока в стенке пузыря. Это вызывает нарушение тканевого обмена, повреждение клеточных элементов и выделение цитокиназы, которая переводит трипсиноген в трипсин, что приводит к развитию ферментативных холециститов.

Желчнокаменная болезнь — многофакторное и многостадийное заболевание, характеризующееся нарушением обмена холестерина, желчных кислот и/или билирубина с образованием камней в желчном пузыре и/или желчных протоках.

В приведенной классификации желчнокаменной болезни выделены четыре стадии заболевания (А. А. Ильченко, 2002).

I, стадия начальная или предкаменная:

а) густая неоднородная желчь;

б) формирование билиарного сладжа

– с наличием микролитов;

– с наличием замазкообразной желчи;

– сочетание замазкообразной желчи с микролитами.

II, стадия формирования желчных камней:

– в общем желчном протоке;

– в печеночных протоках;

б) по количеству конкрементов

г) по клиническому течению

– с наличием клинических симптомов:

III, стадия хронического рецидивирующего калькулезного холецистита.

IV, стадия осложнений.

Таким образом, механизм развития холециститов сложен, многообразен, зачастую действуют несколько факторов, приводящих к заболеванию желчевыводящих путей.

Патогенетическая терапия холециститов ставит перед собой задачу снять воспалительный процесс в стенке желчного пузыря, нормализовать процессы желчеобразования и желчевыделения, предупредить образование камней. Учитывая важную роль в этом процессе фактора питания, лечение предполагает прежде всего частое, дробное питание. Прием небольшого количества пищи в одни и те же часы нормализует холерез, способствует лучшему оттоку желчи в кишечник и препятствует развитию холестаза. Однократный прием пищи в больших количествах может привести к интенсивному сокращению желчного пузыря и развитию желчной колики. Следовательно, целесообразным следует признать питание небольшими порциями 4–5 раз в день.

В связи с тем, что при воспалительном процессе в желчном пузыре происходит сдвиг рН в кислую сторону (ацидоз желчи), что способствует выпадению холестерина в виде кристаллов и изменению соотношения желчных кислот в сторону холестерина (холато-холестериновый коэффициент), в питании следует резко ограничить или исключить продукты, содержащие кислые валентности. Это прежде всего мучные, пряные блюда, мясо, рыба, мозги и др.

Содержание белков в диете больных холециститом должно соответствовать физиологической норме 80– 90 г в день. Богатые белком продукты — творог, молоко и сыр — вызывают сдвиг реакции желчи в щелочную сторону. Следует учитывать, что пища, бедная белками, ведет к развитию жировой дистрофии печени, нарушению процесса репарации и регенерации, нарушению синтеза многих ферментов и гормонов. Все это свидетельствует о том, что длительное ограничение потребления белка у больных хроническим холециститом не обосновано.

Жиры стимулируют желчеотделение, и основная масса больных не нуждается в их ограничении. Однако животные жиры богаты холестерином, и их следует ограниченно потреблять больным хроническим холециститом. При недостаточном поступлении желчи в кишечник жиры плохо расщепляются, что приводит к раздражению слизистой оболочки кишки и появлению диареи. Показано, что диеты с увеличенным количеством жира за счет растительного масла оказывают положительное влияние на липидный комплекс желчи, желчеобразование и желчевыделение. Рекомендуется липотропно-жировая диета с соотношением животных и растительных жиров 1:1. Следует также помнить, что растительные масла (кукурузное, подсолнечное, оливковое) благодаря содержанию в них ненасыщенных жирных кислот — арахидоновой, линолевой, линоленовой — улучшают обмен холестерина, участвуют в синтезе простагландинов (арахидоновая кислота), влияют на моторику желчного пузыря. Жиры повышают обмен жирорастворимых витаминов, особенно витамина А.

Углеводы, особенно легкоусвояемые (сахар, глюкоза, мед, варенье), которые раньше рекомендовались с целью повышения гликогенизации печени, следует ограничить, особенно при избыточной массе тела. Было доказано, что запасы гликогена уменьшаются только при массивном некрозе печени. Включение большого количества легкоусвояемых углеводов может усилить липогенез и тем самым увеличить вероятность образования желчных камней. Поэтому употребление мучных и сладких блюд следует ограничить. Диета должна быть богата растительной клетчаткой, которая устраняет запоры, а это рефлекторно улучшает опорожнение желчного пузыря. В рацион следует включить морковь, тыкву, арбузы, дыни, виноград, пшеничные и ржаные отруби. При оксалатурии и фосфатурии следует ограничить помидоры, щавель, шпинат, редиску. Содержание углеводов в первую неделю обострения холецистита должно составлять 250–300 г, со второй недели повышаться до 350 г, но доля простых сахаров должна составлять не более 50– 100 г в день.

Таким образом, при обострении хронического холецистита в первую неделю калорийность пищи составляет 2000 калорий, в дальнейшем при стихании воспалительного процесса калорийность можно повысить до 2500 калорий.

Полноценный витаминный состав пищи является необходимым условием диетотерапии хронических холециститов. Следует включать в рацион продукты, содержащие липотропные факторы: овсяную и гречневую крупы, творог, сыр, треску, соевые продукты. Большое значение имеет кулинарная обработка пищи. В период обострения назначают щадящий вариант диеты — стол № 5а, предусматривающий ограничение механических и химических раздражителей. В период ремиссии основным диетическим режимом является диета № 5, в которой исключаются продукты, богатые холестерином и экстрактивными веществами, острые закуски, соленые, копченые и жареные продукты. Общая калорийность диеты соответствует физиологической норме — 2500 калорий (90 г белка, 85 г жира, 350 г углеводов).

Основой медикаментозного лечения хронических холециститов является противовоспалительная терапия. Для подавления инфекции в желчных путях широко используются антибиотики. Выбор антибактериального препарата зависит от индивидуальной переносимости и от чувствительности к антибиотику микрофлоры желчи. Наиболее эффективными являются антимикробные препараты группы фторхинолонов — норфлоксацин (нолицин, норбактин, гираблок) по 0,4 г 2 раза в сутки, офлоксацин (таривид, заноцин) по 0,2 г 2 раза в сутки, ципрофлоксацин (ципробай, ципролет, цифран) по 0,5 г 2 раза в сутки, левофлоксацин (таваник, лефокцин) по 0,5 г 2 раза в сутки; макролиды — эритромицин по 0,25 г 4 раза в сутки, азитромицин (сумамед, азитрокс, азитрал) по 0,5 г 1 раз в сутки, кларитромицин (клацид, клабакс, клеримед) по 0,5 г 2 раза в сутки, рокситромицин (рулид, роксид, роксолид) по 0,1 г 2 раза в сутки, мидекамицин (макропен) по 0,4 г 2 раза в сутки и полусинтетические тетрациклины — доксациклин (вибрамицин, юнидокс солютаб, медомицин) по 0,1 г 2 раза в сутки, метациклин по 0,15 г 4 раза в сутки. Можно применять полусинтетические пенициллины: ампициллин по 0,5 г 4 раза в сутки, оксациллин по 0,5 г 4 раза в сутки, ампиокс по 0,5 г 4 раза в сутки — хотя они менее активны. В тяжелых случаях — цефалоспорины (кетоцеф, цефобид, клафоран, цефепим, роцефин). Предпочтительнее пероральный путь приема антибиотика, дозы обычные терапевтические, курс лечения — 7–8 дней, возможно повторение курса с другими антибиотиками через 3–4 дня. Коррекция антибактериальной терапии проводится после получения посева желчи на микрофлору и определения ее чувствительности к антибиотику.

При отсутствии чувствительности микрофлоры желчи к антибиотикам или наличии аллергии к ним рекомендуется ко-тримаксозол (бисептол, бактрим) по 2 таблетки 2 раза в сутки, хотя его эффективность значительно ниже, чем у антибиотиков, а неблагоприятное влияние на печень — выше. Хороший эффект дает применение нитрофурановых препаратов — фуразолидона, фурадонина, а также метронидозола (по 0,5 г 3 раза в сутки в течение 7–10 дней).

При выраженном болевом синдроме с целью уменьшения спазма сфинктера Одди и сфинктера Люткенса, при дисфункциях желчного пузыря по гипермоторному типу показаны спазмолитические средства. Существует несколько групп спазмолитиков, различающихся по механизму действия.

В качестве спазмолитиков используют как селективные (метацин, гастроцепин), так и неселективные М-холиноблокаторы (бускопан, платифиллин). Однако при приеме данной группы препаратов может наблюдаться ряд побочных эффектов (сухость во рту, задержка мочеиспускания, нарушения зрения, тахикардия, запоры). Сочетание довольно низкой эффективности данной группы препаратов с широким спектром побочных эффектов ограничивает применение этой группы лекарственных средств.

Спазмолитики прямого действия, такие как папаверин, дротаверин (но-шпа), эффективны для купирования спазмов. Однако для них не характерна избирательность действия, так как они влияют на все ткани, где присутствуют гладкие мышцы, в том числе на сосудистую стенку, и вызывают вазодилатацию.

Значительно более выраженной антиспастической активностью обладает мебеверина гидрохлорид (дюспаталин), который также оказывает прямое миотропное действие, однако он имеет ряд преимуществ перед другими спазмолитическими средствами. Он почти селективно расслабляет гладкие мышцы пищеварительного тракта, не влияет на гладкомышечную стенку сосудов и не имеет системных эффектов, свойственных холинолитикам. По механизму действия дюспаталин является блокатором натриевых каналов. Препарат обладает пролонгированным действием, и принимать его следует не чаще 2 раз в сутки в виде капсул по 200 мг.

К миотропным спазмолитикам относится пинаверия бромид (дицетел). Основной механизм его действия заключается в селективной блокаде кальциевых каналов, расположенных в клетках гладкой мускулатуры кишечника, желчевыводящих путей и в периферических нервных окончаниях. Дицетел назначают по 100 мг 3 раза в сутки при болевом синдроме.

Препаратом, оказывающим избирательное спазмолитическое действие на сфинктер Одди и сфинктер желчного пузыря, является гимекромон (одестон). Данный препарат сочетает в себе спазмолитические и желчегонные свойства, обеспечивает гармоничное опорожнение внутри- и внепеченочных желчных путей. Одестон не обладает прямым желчегонным действием, но облегчает приток желчи в пищеварительный тракт, тем самым усиливает энтерогепатическую рециркуляцию желчных кислот. Преимущество одестона заключается в том, что он практически не оказывает влияния на другие гладкие мышцы, в частности кровеносной системы и кишечной мускулатуры. Применяется одестон по 200–400 мг 3 раза в день за 30 мин до еды.

Все спазмолитики назначаются курсом 2–3 нед.

В дальнейшем они могут использоваться при необходимости или повторными курсами. При остром болевом синдроме препараты могут применяться разово или короткими курсами.

В купировании болевого синдрома особая роль отводится препаратам, влияющим на висцеральную чувствительность и ноцицептивные механизмы. В настоящее время обсуждается возможность назначения при болях подобного генеза антидепрессантов, антагонистов 5-НТ3-рецепторов, агонистов k-опиоидных рецепторов, аналогов соматостатина.

Антидепрессанты (амитриптилин, миансерин и др.) применяются в средних дозах, продолжительность их приема должна составлять не менее 4–6 нед.

При дисфункции желчного пузыря, обусловленной гипомоторной дискинезией, для повышения сократительной функции применяют прокинетики в течение 10–14 дней: домперидон (мотилиум, мотониум, мотилак) или метоклопрамид (церукал) 10 мг 3 раза в день за 20 мин до еды.

Назначение желчегонных средств требует дифференцированного подхода в зависимости от наличия воспаления и типа дисфункции. Они показаны только после стихания воспалительного процесса. Все желчегонные препараты делят на две большие группы: холеретики — средства, стимулирующие желчеобразование, и холагога — средства, стимулирующие желчевыделение.

К холеретикам относятся препараты, увеличивающие секрецию желчи и стимулирующие образование желчных кислот (истинные холеретики), которые подразделяются:

Ко второй группе препаратов, стимулирующих желчевыделение, относятся:

Препараты указанных групп следует назначать дифференцированно, в зависимости от вида дискинезии, сопровождающей хронический холецистит.

В период обострения хронического бескаменного холецистита показаны физиотерапевтические процедуры: электрофорез со спазмолитиками при дисфункциях по гипермоторному типу и с сернокислой магнезией при гипомоторной дисфункции. Назначаются диатермия, индуктотермия, парафин, озокерит, УВЧ-терапия на область желчного пузыря. В последнее время появились работы, посвященные эффективности лазерной терапии хронического бескаменного холецистита. В период начала ремиссии можно использовать лечебную физкультуру, способствующую опорожнению желчного пузыря.

В терапии хронических бескаменных холециститов все большее значение приобретает лечение лекарственными травами — фитотерапия, которая позволяет пролонгировать лечебный эффект медикаментозных препаратов. Лекарственные растения также делят на две группы: холеретики и холекинетики, хотя многие из них обладают и тем и другим действием. К первой группе относятся: цветы бессмертника песчаного (фламин), кукурузные рыльца, мята перечная, пижма, плоды барбариса обыкновенного, корень девясила высокого, трава золототысячника, корень одуванчика, тысячелистник обыкновенный, сок черной редьки.

Во вторую группу входят: цветы боярышника, корень валерианы, корень одуванчика, плоды и кора барбариса обыкновенного, трава дымянки аптечной, цветы василька синего, календула, корень цикория дикого, плоды шиповника, семя тмина, семя укропа, пижма, бессмертник песчаный, лаванда, мелисса лекарственная. Лекарственные растения применяют в виде настоев и отваров. Широко применяются сборы из желчегонных трав, обладающих различным механизмом действия.

Настои и отвары из трав применяют по полстакана за 30 мин до еды 2–3 раза в день, длительно, в течение нескольких месяцев (2–3 мес). Целесообразно их готовить ежедневно или на 2 дня. Необходимо соблюдать принцип постепенного расширения спектра и добавления трав в сборы (но не более 5 трав), с учетом индивидуальной переносимости отдельных трав и сопутствующих заболеваний. Курсы фитотерапии необходимо повторять 3–4 раза в год.

Минеральные воды издавна широко применялись в лечении хронических холециститов, так как большинство из них обладают холеретическим и холекинетическим действием, влияют на химизм желчи, повышая холато-холестериновый коэффициент. Пероральное применение минеральных вод можно сочетать с интрадуоденальным промыванием, а также слепым зондированием (тюбаж без зонда). Тюбаж проводится утром натощак. Больной выпивает глотками в течение 40–50 мин 0,5 л дегазированной теплой минеральной воды (ессентуки, смирновская, славяновская) с добавлением 15– 20 г ксилита или 1/3 чайной ложки карловарской соли. При холецистите с гипомоторной дисфункцией желчного пузыря больному рекомендуется умеренная физическая активность за 1–1,5 ч до приема пищи. Широко используются бутилированные минеральные воды. Показано также пребывание на курортах: Ессентуки, Железноводск, Краинка, Монино, Дорохово, Карловы Вары и др. При назначении минеральных вод учитывается состояние секреторной функции желудка. Кроме того, бальнеологические факторы благоприятно влияют и на состояние нервной системы и нервно-гуморальные регуляторные механизмы желчеотделения.

Наличие билиарного сладжа в желчном пузыре как предкаменной стадии желчнокаменной болезни требует коррекции в лечении больных хроническим холециститом. Назначаются лекарственные средства, усиливающие холерез, холецистокинетики, а также препараты урсодезоксихолевой и хенодезоксихолевой кислот: урсофальк, урсосан — из расчета 10 мг/кг массы тела однократно на ночь или хенофальк, литофальк из расчета 15 мг/кг веса однократно на ночь. Длительность литолитической терапии составляет 3 мес, после чего проводят ультразвуковое исследование (УЗИ).

Лечение желчнокаменной болезни на стадии сформировавшихся камней требует различного подхода к ведению больных. Единственным неинвазивным методом лечения является пероральная литолитическая терапия препаратами желчных кислот.

Литолитическая терапия проводится при противопоказаниях к оперативному лечению и при отказе больного от операции. Однако имеются определенные противопоказания к назначению литолитической терапии: пигментные и смешанные камни, диаметр камней больше 10–15 мм, количество камней, занимающих более 1/3 желчного пузыря, нарушение сократительной функции желчного пузыря, наличие активного гепатита, билиарного цирроза и язвенной болезни в стадии обострения. Урсодезоксихолевую или хенодезоксихолевую кислоту назначают в дозе 15 мг/кг массы тела больного на два приема (утром и на ночь). Возможно сочетание этих препаратов в половинной дозе каждая (8 мг/кг веса). Терапия проводится длительно — в течение 1 года и дольше. УЗИ проводится каждые 3 мес. При отсутствии эффекта через 6 мес лечение прекращается, о чем заранее должен быть предупрежден больной. Возможны побочные эффекты терапии в виде диареи и транзиторного повышения аминотрансфераз, в связи с чем необходим контроль биохимического профиля крови каждые 3 мес.

При успешной терапии в дальнейшем назначаются препараты, усиливающие холерез и нормализующие моторно-эвакуаторную функцию желчного пузыря и желчевыводящих путей. С целью профилактики рецидивов холелитиаза через 1,5–2 года рекомендуются повторные курсы препаратов желчных кислот в половинных дозах в течение 2–3 мес.

К другим методам неоперативного лечения относится экстракорпоральная ударноволновая литотрипсия и контактная эндоскопическая литотрипсия.

Таким образом, исключив факторы, вызывающие развитие хронических холециститов, и взяв на вооружение принцип лечебного рационального питания, фармакологические средства, фитотерапию, санаторно-курортное лечение, можно воздействовать на сложные патогенетические механизмы развития хронического бескаменного холецистита и предотвратить развитие желчнокаменной болезни. Санация хронических очагов инфекции, лечение основных заболеваний являются обязательными компонентами терапии и позволяют предотвратить развитие хронического холецистита или его обострение. Однако, учитывая многообразие факторов и сложные механизмы развития патологии желчевыводящих путей, лечение, требующее терпения как от врача, так и от больного, должно быть длительным, пролонгированным (медикаментозная терапия, фитотерапия, минеральные воды) и проводиться последовательно.

Литература

И. Д. Лоранская, доктор медицинских наук, профессор
Л. Г. Ракитская, кандидат медицинских наук, доцент
Е. В. Малахова, кандидат медицинских наук
Л. Д. Мамедова, кандидат медицинских наук, доцент
РМАПО, Москва

Источник