Холинергические побочные реакции что

Ганатон ® (Ganaton) инструкция по применению

Владелец регистрационного удостоверения:

Произведено:

Контакты для обращений:

Лекарственная форма

Форма выпуска, упаковка и состав препарата Ганатон ®

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, круглые, с риской на одной стороне и гравировкой «HC 803» на другой.

Фармакологическое действие

Действие препарата у пациентов с функциональной диспепсией приводит к снижению выраженности симптомов (общая оценка пациентом, постпрандиальная тяжесть в животе, раннее насыщение). Применение итоприда пациентами с диабетическим гастропарезом способствовало ускорению эвакуации из желудка жидкой и твердой пищи. У пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью (ГЭРБ) итоприд уменьшает количество преходящих расслаблений нижнего пищеводного сфинктера и уменьшает продолжительность времени с высокой кислотностью в пищеводе (pH Всасывание

Итоприда гидрохлорид быстро и практически полностью всасывается из ЖКТ. Относительная биодоступность составляет 60%, что связано с метаболизмом при «первом прохождении» через печень. Пища не оказывает влияния на биодоступность. C max в плазме крови (0.28 мкг/мл) достигается через 0.5-0.75 ч после приема 50 мг итоприда гидрохлорида.

При повторном приеме итоприда гидрохлорида внутрь в дозе 50-200 мг 3 раза/сут в течение 7 дней фармакокинетика препарата и его метаболитов была линейной, а кумуляция оказалась минимальной.

Итоприд активно распределяется в ткани (V dβ =6.1 л/кг) и обнаруживается в высоких концентрациях в почках, тонком кишечнике, печени, надпочечниках и желудке. Проникновение в головной и спинной мозг минимальное. Итоприд проникает в грудное молоко.

Итоприд подвергается активной биотрансформации в печени у человека. Идентифицированы 3 метаболита, только один из которых проявляет небольшую активность, которая не имеет фармакологического значения (примерно 2-3% от таковой итоприда). Первичным метаболитом у человека является N-оксид, который образуется в результате окисления третичной амино-N-диметильной группы.

Итоприд метаболизируется под действием флавин-зависимой монооксигеназы (FMО3). Количество и эффективность изоферментов FMO у человека может отличаться в зависимости от генетического полиморфизма, который в редких случаях приводит к развитию аутосомно-рецессивного состояния, известного под названием триметиламинурии (синдром рыбного запаха).

По данным фармакокинетических исследований CYP-опосредованных реакций in vivo итоприд не оказывает ингибирующего или индуцирующего действия на изоферменты CYP2C19 и CYP2E1. Терапия итопридом не влияет на CYP или активность уридиндифосфат-глюкуронилтрансферазы.

Итоприда гидрохлорид и его метаболиты выводятся в основном с мочой. Почечная экскреция итоприда и его N-оксида после однократного приема препарата внутрь в терапевтической дозе (50 мг) у здоровых людей составляла 3.7 и 75.4% соответственно. Т 1/2 итоприда гидрохлорида составляет около 6 ч.

Источник

Современный опыт применения антихолинэстеразных препаратов в неврологии

Антихолинэстеразные средства в неврологической практике применяются для активации процессов регенерации и реиннервации при заболеваниях периферической и центральной нервной системы

Антихолинэстеразные средства в неврологической практике применяются для активации процессов регенерации и реиннервации при заболеваниях периферической и центральной нервной системы.

Долгие годы в лечебной практике широко используется препарат «Прозерин», обладающий выраженным действием на периферические холинергические синапсы.

В конце 80-х гг. 20 века было синтезировано лекарственное средство «Амиридин» с комбинированным антихолинэстеразным эффектом. С 2002 г. препарат выпускается под торговым наименованием «Нейромидин».

Фармакологические эффекты антихолинэстеразных препаратов приводят к усилению действия ацетилхолина. Выбор препарата из группы антихолинэстеразных средств определяется его фармакологическими свойствами, длительностью действия, активностью, способностью проникать через тканевые барьеры, а также побочными эффектами.

Прозерин — N-(мета-диметилкарбамоилоксифенил)-триметиламмонийметил-сульфат обладает сильной обратимой антихолинэстеразной активностью. Основой механизма его действия является ингибирование ацетилхолинэстеразы — фермента, гидролизующего медиатор ацетилхолин, которое сопровождается замедлением скорости его разрушения, накоплением и усилением действия в области холинергических синапсов с восстановлением нервно-мышечной проводимости.

В связи с наличием в молекуле Прозерина четвертичной аммониевой группы, препарат плохо проникает через гематоэнцефалический барьер и оказывает в основном влияние на периферические холинергические структуры.

Существенным отличием Нейромидина (ипидакрина) от Прозерина является способность Нейромидина блокировать калиевую проницаемость мембраны, что приводит к продлению реполяризационной фазы потенциала ее действия и повышению активности пресинаптического аксона. Этот процесс сопровождается увеличением входа ионов кальция в пресинаптическую терминаль и, как следствие, усилением выброса медиатора ацетилхолина в синаптическую щель во всех синапсах, способствуя усилению стимуляции постсинаптической клетки.

Кроме того, Нейромидин обладает эффектом обратимого ингибирования холинэстеразы в холинергических синапсах, что дополнительно увеличивает накопление нейромедиатора в синаптической щели и соответственно усиливает функциональную активность постсинаптической клетки. Однако торможение действия ацетилхолинэстеразы у Нейромидина менее выражено по сравнению с Прозерином.

Таким образом, Нейромидин стимулирует пресинаптическое нервное волокно, увеличивает выброс нейромедиатора в синаптическую щель, уменьшает разрушение медиатора ацетилхолина ферментом, повышает активность постсинаптической клетки прямым мембранным и опосредованным медиаторным воздействием, то есть действует на все звенья проведения возбуждения, в отличие от Прозерина, который уменьшает метаболизм медиатора только в холинергических синапсах.

М-холиномиметические эффекты Прозерина и Нейромидина схожи, однако активность воздействия на М-холинорецепторы у Прозерина выше.

Нейромидин обладает следующими фармакологическими эффектами: восстанавливает и стимулирует нервно-мышечную передачу, проводит импульс в периферической нервной системе, нарушенный вследствие воздействия различных факторов. Нейромидин увеличивает сократительную активность мышц под влиянием ацетилхолина и других медиаторов: адреналина, серотонина, гистамина и окситоцина, оказывая прямое воздействие на миофибриллы, в то время как Прозерин таким свойством не обладает.

Нейромидин, в отличие от Прозерина, стимулирует проведение нервного импульса не только в нервно-мышечном синапсе, но и в ЦНС, что объясняет положительное влияние этого препарата на мнестические процессы.

Следует обратить внимание на чрезвычайно важное, хотя и умеренно выраженное свойство Нейромидина — способность блокировать натриевую проницаемость мембраны. С этим эффектом связаны его седативные и анальгетические свойства. Кроме того, препарат обладает антиаритмическим эффектом.

Прозерин и Нейромидин метаболизируются в печени, а выводятся в основном за счет почечных механизмов. В неизмененном виде выделяется 50% Прозерина и 3,7% Нейромидина, что свидетельствует об ускоренном метаболизме Нейромидина. Начальный эффект от введения Прозерина отмечается, в среднем, через 10–15 минут, а от введения Нейромидина — через 15–20 минут. Продолжительность действия Нейромидина — 3–5 часов, что связано с длительной блокадой калиевой проницаемости мембраны, а Прозерин заканчивает свое действие через 2–3 часа после его введения.

Прозерин в результате воздействия на Н-холинорецепторы приводит к значительному повышению силы сокращения скелетных мышц и благодаря этому показан к применению в первую очередь у больных с миастенией и миастеническим кризом. Также препарат используется в неврологической практике при параличах, парезах, возникающих после механических травм, остаточных явлениях перенесенного менингита, полиомиелита, энцефалита и при невропатиях.

Благодаря мускариноподобным эффектам Прозерин используется для устранения послеоперационной атонии кишечника и мочевого пузыря, изредка при слабости родовой деятельности, иногда в офтальмологической практике при открытоугольной форме глаукомы.

В связи с тем что Прозерин облегчает передачу возбуждения в вегетативных ганглиях, он показан при отравлениях ганглиоблокаторами. Кроме того, Прозерин эффективен при передозировке миорелаксантов антидеполяризующего действия (мышечная слабость, угнетение дыхания).

Показания к применению Нейромидина шире, так как в его основе лежит биологически выгодная комбинация двух молекулярных эффектов (блокада калиевой проницаемости мембраны и ингибирование холинэстеразы) и он стимулирует структурные образования ЦНС. Это не только поражения периферической нервной системы: нейропатии, полинейропатии, миелополирадикулоневриты, миастения и миастенический синдром, рассеянный склероз и другие формы демиелинизирующих заболеваний нервной системы (в комплексной терапии), но и бульбарные параличи и парезы при органических поражениях ЦНС в восстановительном периоде, а также нарушения памяти, внимания, мотивации и инициативы различного генеза, дезориентация, эмоциональная лабильность при сенильной деменции, болезнь Альцгеймера и другие формы слабоумия позднего возраста, энцефалопатии травматического, сосудистого и другого генеза, сопровождающиеся не только нарушением памяти, но и двигательных функций.

Нейромидин, также как и Прозерин, используется при атонии кишечника и интоксикации антихолинергическими средствами.

Сопоставление клинического эффекта Нейромидина и Прозерина при миастении показало, что Прозерин по своему антихолинэстеразному действию значительно превосходит Нейромидин. Добиться полной компенсации двигательных расстройств у пациентов с миастенией можно, только используя Прозерин. Однако его применение ограничивает большое число побочных эффектов.

Вместе с тем отмечена эффективность Нейромидина в комплексном лечении больных миастенией и миастеническими синдромами, так как он дополняет действие Прозерина. Оба препарата улучшают передачу возбуждения в нервно-мышечном синапсе, и хотя Нейромидин слабее по антихолестеразной активности, но выигрывает в длительности действия.

Нейромидин приводит к урежению миастенических кризов, более быстрому наступлению и увеличению длительности ремиссий, повышению сократительной активности мышц, улучшению общего состояния больных.

По данным Российского миастенического центра Нейромидин продемонстрировал максимальную эффективность у пациентов с миастеническим синдромом Ламберта–Итона в отличие от Прозерина, при этом отмечено относительное снижение выраженности вегетативно-трофических нарушений.

И все же достоверным дифференциально-диагностическим тестом в диагностике острых состояний при миастении, а именно миастенических и холинергических кризах, является введение Прозерина. Проба с Прозерином при миастеническом кризе позитивная и проявляется в увеличении силы мышцы или ее полном восстановлении, а при холинергическом кризе — негативная.

Клинические исследования показали преимущества Нейромидина по сравнению с Прозерином в комплексной терапии нейропатии лицевого нерва, травматических невропатий и плексопатий. Лечение Нейромидином можно начать в дебюте заболевания, а Прозерин назначается спустя 10 дней, учитывая риск постпаралитической контрактуры. Восстановление функции мышц происходит быстрее при использовании Нейромидина. Отчетливый положительный эффект достигнут у 89,5% больных с поражением лицевой мускулатуры, у 80% пациентов с травматическими невропатиями и плексопатиями. Полное восстановление утраченной функции конечностей зарегистрировано у 40% больных. Причем активизация реиннервации больных подтверждается положительной динамикой показателей электромиографии (ЭМГ). Следует подчеркнуть, что признаков контрактуры конечностей или мимической мускулатуры ни у одного из наблюдаемых пациентов не отмечено. Несмотря на позднее назначение Прозерина, у нескольких пациентов все же наблюдалось появление патологических синкинезий на 16–22 день заболевания.

Нейромидин в лечении больных демиелинизирующими заболеваниями нервной системы (рассеянный склероз, боковой амиотрофический склероз) продемонстрировал положительный эффект на ранних стадиях заболевания у 40% больных. Конечно, лечебный эффект Нейромидина менее выражен, но он более длительный, чем у Прозерина. Под влиянием Нейромидина происходит восстановление проведения возбуждения в спинном мозге и периферической нервной системе, что проявляется уменьшением выраженности парезов и параличей, расстройств чувствительности, повышением силы в пораженных группах мышц.

Эффективное лечение сенсорных симптомов не зависимо от патогенеза поражения периферических нервов, обусловлено блокированием ионных каналов аксолеммы и нейрональных мембран, в основном калиевых и частично натриевых, что выгодно отличает Нейромидин от Прозерина.

Анальгетическое действие Нейромидина, блокирующего ионные каналы, достигается торможением эктопических разрядов и эфаптической передачи возбуждения в поврежденном нерве, в регенерирующих аксональных ветвлениях в результате коллатерального спраутинга, а также снижением возбудимости центральных нейронов.

Нейромидин входит в группу препаратов, используемых в качестве патогенетического лечения диабетической хронической дистальной симметричной сенсомоторной полинейропатии. Патогенетические механизмы диабетической полинейропатии приводят к прогрессивной потере миелинизированных волокон, в результате чего проведение нервного импульса замедляется, а во вновь образующихся в результате регенеративного спраутинга «новых» синапсах нервно-мышечная передача не эффективна. Исследование Нейромидина в лечении диабетической полинейропатии продемонстрировало уменьшение выраженности сенсорных симптомов, особенно парестезий, крампи, стреляющей боли с подтверждением результатами ЭМГ (увеличение амплитуды М-ответа).

Нейромидин в отличие от Прозерина, который фактически не проникает через гематоэнцефалический барьер, имеет способность стимулировать структурные образования ЦНС, в частности когнитивные процессы.

Когнитивные расстройства являются ведущими клиническими проявлениями хронической недостаточности мозгового кровообращения. Существует мнение, что мнестические расстройства связаны с центральным холинергическим дефицитом, а глютаматная экзайтотоксичность, возникающая при этом, является вторичной.

У пожилых людей нарушаются как пресинаптический, так и постсинаптический компоненты центральных холинергических синапсов, расположенных в коре больших полушарий и в гиппокампе, в результате чего уменьшается высвобождение ацетилхолина и снижается чувствительность к нему в пожилом возрасте.

После курса Нейромидина у пациентов с прогрессирующей сосудистой лейкоэнцефалопатией улучшалась кратковременная память, уменьшались проявления астенического синдрома, улучшались показатели когнитивных функций.

У больных сенильной деменцией альцгеймеровского типа и мультиинфарктной деменции, получавших Нейромидин, было выявлено уменьшение поведенческих нарушений, улучшение когнитивных функций, речи и социальной адаптации.

Независимым фактором нарушения когнитивных функций и развития деменций является сахарный диабет. Проведенные клинические исследования позволяют рассматривать Нейромидин как препарат первой линии лечения больных сахарным диабетом с умеренными когнитивными нарушениями и деменцией.

У больных с последствиями умеренного или легкого мозгового инсульта на фоне лечения Нейромидином возрастала физическая активность, интеллектуальные функции, увеличивался объем памяти. В восстановительном периоде ишемического инсульта средней тяжести у пациентов наблюдалось значительное уменьшение степени пареза конечностей без нарастания мышечного тонуса, бульбарных параличей и парезов, регресс расстройств чувствительности, вегетативно-трофических нарушений. У 70–80% больных с сосудистыми и другими органическими поражениями головного мозга в остром и отдаленном периодах отмечался быстрый регресс нарушений памяти, внимания, праксиса, шаткости при ходьбе, уменьшение астенических явлений, улучшение сна, повышение интеллектуальных возможностей больного и его работоспособности. Почти у всех больных с афазией отмечено улучшение речевых функций.

Оба препарата производятся в таблетированной (Прозерин по 15 мг, Нейромидин по 20 мг) и ампулированной форме по 1 мл (Прозерин 0,05%, в глазной практике используется 0,5% раствор, Нейромидин 1,5% и 0,5% раствор). Прозерин выпускается также в форме порошка, гранулах (для детей). Его применяют внутрь и подкожно. Взрослым Прозерин назначают внутрь за 30 мин до еды в порошках или таблетках по 10–15 мг 2–3 раза в день, подкожно вводят по 0,5 мг (1 мл 0,05% раствора) 1–2 раза в день, в глаза по 1–2 капли 0,5 % раствора 1–4 раза в сутки.

При развитии миастенического криза у взрослых Прозерин вводят внутривенно — 0,5–1 мл 0,05% раствора, затем подкожно в дозе 1,5–2,5 мл в зависимости от веса больного. Лечение миастении Прозерином проводят длительно. При других заболеваниях курс лечения продолжается 25–30 дней; при необходимости его повторяют после 3–4-недельного перерыва.

Нейромидин используют внутрь независимо от приема пищи, подкожно и внутримышечно. При поражениях периферической нервной системы — по 20 мг 2–3 раза в день в течение 30–40 дней. Курсы лечения повторяют с перерывом 1–2 месяца. При острых невритах используют по 10–20 мг в день в течение 10–15 дней, при хронических невропатиях длительность лечения увеличивают до 20–30 дней. При необходимости курсы повторяют 2–3 раза с интервалом 2–4 недели до достижения максимального эффекта.

При миастении, миастенических синдромах, демиелинизирующих поражениях нервной системы дозу Нейромидина можно увеличить до 20–40 мг 5–6 раз в сутки. Максимальная суточная доза — 180–200 мг. Купирование миастенического криза — по 5–15 мг 1–2 раза в сутки подкожно или внутримышечно.

Наибольший эффект для стимулирования когнитивных процессов получен при использовании средних (50–60 мг/сут) и высоких доз (80–120 мг/сут) Нейромидина.

При болезни Альцгеймера и других формах слабоумия требуется индивидуальный подбор режима дозирования Нейромидина. Максимальная суточная доза может достигать 200 мг; длительность курса терапии — от 4 месяцев до 1 года. При необходимости применения высоких доз целесообразно применение 4–5 раз в сутки с интервалом 2–3 ч.

В восстановительном периоде ишемического инсульта легкой и средней тяжести используют 1,5% раствор Нейромидина внутримышечно в течение 14 дней по 1 мл в день.

При черепно-мозговой травме Нейромидин назначают от 40 мг до 120–160 мг в сутки. Курс лечения составляет 30–40 дней, 4 раза в год с интервалом месяц.

Для лечения и профилактики атонии кишечника — по 15–20 мг 2–3 раза в сутки в течение 1–2 нед.

Противопоказаниями к применению Прозерина и Нейромидина являются: гиперчувствительность, эпилепсия, экстрапирамидные нарушения с гиперкинезами, бронхиальная астма, стенокардия, выраженная брадикардия, беременность и период лактации.

Число противопоказаний и побочных эффектов у Прозерина больше по сравнению с Нейромидином, что связано с его сильной антихолинэстеразной активностью. Прозерин нельзя использовать при выраженном атеросклерозе, органических заболеваниях сердца и сосудов, тиреотоксикозе, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, перитоните, воспалительных процессах в брюшной полости, механической обструкции желудочно-кишечного тракта и мочевыводящих путей, аденоме предстательной железы, периоде острого заболевания, интоксикации.

Следует соблюдать осторожность при использовании нейромидина у пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы, тиреотоксикозом, язвенной болезнью желудка, однако эти состояния не являются противопоказаниями к его применению.

При применении Прозерина возможно появление гиперсаливации, обильного потоотделения, спастического сокращения и усиления перистальтики кишечника, тошноты, рвоты, метеоризма, диареи, учащенного мочеиспускания. Кроме того, могут развиться головная боль, головокружение, слабость, потеря сознания, сонливость, миоз, нарушения зрения, артралгии, аллергические реакции вплоть до анафилаксии. Со стороны сердечно-сосудистой системы: замедление сердечного ритма, аритмии, AV-блокада, неспецифические изменения на ЭКГ, снижение артериального давления, остановка сердца. Со стороны дыхательной системы: одышка, бронхоспазм, угнетение дыхания до остановки. Благодаря никотиноподобным эффектам Прозерин может вызвать тремор, спазмы и подергивание скелетной мускулатуры, включая фасцикуляции мышц языка, дизартрию, судороги.

Для снятия побочных явлений уменьшают дозу Прозерина или прекращают его прием, при необходимости вводят холинолитические препараты.

При парентеральном введении больших доз Прозерина необходимо предварительное или одновременное назначение атропина для нивелирования побочных мускариновых эффектов. При развившихся судорогах используют Сибазон.

Нейромидин, в сравнении с Прозерином, хорошо переносим, побочные эффекты возникают редко, слабо выражены и, как правило, не требуют отмены препарата, в связи со слабой антихолестеразной активностью и быстрым выведением, что препятствует кумуляции и возникновению побочных эффектов.

Кроме того, при приеме Нейромидина, в отличие от Прозерина, не наблюдается побочных эффектов, обусловленных действием на Н-холинергические синапсы, — фасцикуляции, крампи. Побочные эффекты Нейромидина связаны с активацией М-холинергических синапсов. В основном это диспептические явления (тошнота, усиление перистальтики, учащение частоты стула без диареи), которые самостоятельно регрессируют и не требуют прекращения лечения.

Появление других побочных явлений, таких как головокружение, гиперсаливация и брадикардия, кожно-аллергические реакции, требует коррекции дозы или короткого 1–2-дневного перерыва в лечении.

Для предотвращения побочных нежелательных явлений необходимо титровать препарат до лечебной дозы, чтобы организм адаптировался к усилению холинергической активности.

В связи с тем что Нейромидин может оказывать седативное действие, во время лечения необходимо воздерживаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания, в том числе и вождения автотранспорта. На время лечения следует исключить прием этанола, так как возможно усиление неблагоприятных побочных действий.

Нейромидин и прозерин, несмотря на общее антихолинэстеразное действие, являются препаратами, обладающими неоднородными фармакологическими свойствами, что обуславливает их круг применения. В связи с высокой антихолинэстеразной активностью, Прозерин обладает рядом выраженных побочных эффектов и остается препаратом выбора при миастении, миастенических кризах и демиелинизирующих заболеваниях. Нейромидин обладает более широким спектром фармакологической активности, в том числе и стимулирующим действием на структурные образования ЦНС, поэтому с успехом применяется как при лечении заболеваний периферической нервной системы, так и при органических поражениях ЦНС. Несомненным достоинством является хорошая переносимость и отсутствие выраженных побочных эффектов, что позволяет его длительно применять у пожилого контингента пациентов, страдающих многочисленными сопутствующими заболеваниями.

По вопросам литературы обращайтесь в редакцию.

З. А. Суслина, доктор медицинских наук, профессор, академик РАМН
М. Н. Шаров, доктор медицинских наук, профессор
О. А. Степанченко, кандидат медицинских наук
МГМСУ, Москва

Источник

Холинергические побочные реакции что

Центр теоретических проблем физико-химической фармакологии РАН

Центр теоретических проблем физико-химической фармакологии РАН

К вопросу о хронической крапивнице

Журнал: Клиническая дерматология и венерология. 2020;19(3): 413-418

Дворянкова Е.В., Корсунская И.М. К вопросу о хронической крапивнице. Клиническая дерматология и венерология. 2020;19(3):413-418.
Dvoryankova EV, Korsunskaya IM. Revisiting the chronic urticaria. Klinicheskaya Dermatologiya i Venerologiya. 2020;19(3):413-418.
https://doi.org/10.17116/klinderma202019031413

Центр теоретических проблем физико-химической фармакологии РАН

Крапивница представляет собой группу заболеваний, сопровождаемых появлением на коже преходящих уртикарных высыпаний и/или развитием ангионевротических отеков. Принято разделять крапивницу на острую и хроническую в зависимости от длительности клинических проявлений. Различают также спонтанную и индуцированную крапивницу, последнюю принято разделять на формы, исходя из физических причин возникновения высыпаний. В среднем в популяции крапивница встречается у 1% людей, женщины страдают в 2 раза чаще мужчин. Заболевание обычно длится от 2 до 5 лет. Спонтанная ремиссия наступает в течение 1-го года в 30—50% случаев. Хроническая крапивница, хоть и не несет угрозу жизни пациента, значительно ухудшает ее качество. Многие пациенты как худшие симптомы заболевания отмечают отечность и зуд. У 34,5% пациентов выявляют психические расстройства, в основном тревожного и депрессивного характера. Основу терапии крапивницы составляют антигистаминные препараты. Собственные наблюдения показывают высокую эффективность эбастина в терапии хронической крапивницы, что соответствует многолетним клиническим исследованиям данного препарата. Так, по собственным данным, частота возникновения уртикарных высыпаний уменьшается в 3 раза уже через 2 нед терапии эбастином более чем у 1 /₂ пациентов.

Центр теоретических проблем физико-химической фармакологии РАН

Центр теоретических проблем физико-химической фармакологии РАН

Даты принятия в печать:

В настоящее время под термином «крапивница» подразумевают внезапное появление на коже волдырей, развитие ангионевротического отека либо оба эти явления одновременно [1]. При этом волдыри, основное клиническое проявление крапивницы, представляют собой ограниченный поверхностный отек кожи, развивающийся, как правило, на фоне выраженной эритемы и сопровождающийся сильным зудом или жжением. Волдыри при крапивнице обычно возникают в течение нескольких минут, носят преходящий характер и разрешаются не позднее чем через 1–24 ч.

Ангионевротический отек представляет собой четко ограниченный отек глубоких слоев дермы, подкожно-жировой клетчатки или слизистых оболочек и сопровождается болезненностью или жжением, но не зудом. Обычно ангионевротический отек проявляется в виде медленно развивающейся припухлости кожи, не отличающейся цветом от окружающих кожных покровов либо слегка красноватой. Этот симптом крапивницы может сохраняться в течение нескольких дней [1]. Помимо кожи, при ангионевротическом отеке могут поражаться прилегающие слизистые оболочки, например слизистая оболочка глотки, гортани, кишечника, что может стать причиной развития угрожающих жизни состояний.

Классификация

Современные варианты классификации крапивницы основаны на продолжительности симптомов заболевания, причинах его развития и учитывают влияние триггерных факторов [1, 2]. Так, острая крапивница определяется как повторяющееся появление волдырей с ангионевротическим отеком или без него в течение не более 6 нед. Хроническая крапивница рецидивирует на протяжении более 6 нед. При этом примерно в 10–20% случаев ангионевротический отек может быть первым и единственным проявлением крапивницы. Около 60% больных хронической спонтанной крапивницей сообщают об эпизодах ангионевротического отека [3]. Кроме проявлений на коже, крапивница может сопровождаться болью, отечностью суставов (55,3%), головной болью/общим недомоганием (47,6%), ощущением жара (42,7%), хрипами или одышкой (30,1%), желудочно-кишечными расстройствами (26,2%), учащенным сердцебиением (9,7%) [4].

Крапивницу подразделяют на спонтанную или хроническую индуцированную. В группе индуцированной крапивницы выделяют формы заболевания, развившиеся под воздействием физических факторов (дермографическая, тепловая, холодовая, солнечная, вибрационная), а также нефизических триггеров (холинергическая, контактная и аквагенная) [2].

Эпидемиология

Данные по распространенности хронической спонтанной крапивницы несколько разнятся. Считается, что риск развития эпизода крапивницы в течение жизни с среднем в популяции составляет от 20 до 25%. При этом поиск потенциального аллергена, послужившего причиной развития крапивницы, является непростой задачей, несмотря на значительные успехи в развитии современной лабораторной диагностики. Так, в 20% случаев развитие острой крапивницы связано с воздействием потенциальных экзогенных аллергенов, таких как продукты питания или лекарственные средства. В 30% случаев возникновение крапивницы обусловлено инфекционными агентами, особенно инфекциями дыхательных путей. Однако причины оставшихся 50% случаев крапивницы остаются невыясненными [5].

В среднем в популяции хроническая крапивница регистрируется приблизительно у 1% лиц [6]. Причем женщины болеют почти в 2 раза чаще, чем мужчины, а дебют заболевания наиболее часто приходится на 3–5-е десятилетия жизни [6]. Среди главных факторов риска развития хронической крапивницы отмечают ожирение, тревожные, диссоциативные и соматоформные расстройства, злокачественные новообразования [7].

Клиника

Хроническая крапивница представляет собой заболевание, клиническое течение которого плохо поддается прогнозированию. В ряде случаев хроническая крапивница может самопроизвольно разрешиться. Средняя продолжительность заболевания составляет от 2 до 5 лет. В течение 1 года спонтанная ремиссия наступает приблизительно у 30–50% больных, у которых не определена причина возникновения крапивницы. Симптомы заболевания сохраняются в течение 5 лет и более примерно у 1 /₅ больных [8].

Рассмотрим клинические проявления различных форм хронической крапивницы.

Дермографическая крапивница — наиболее частая форма крапивницы, симптомы которой развиваются под воздействием физических факторов, и наблюдается примерно у 5% лиц в общей популяции [9]. Стойкий дермографизм при этом может развиваться на фоне относительно легких давления, трения или даже поглаживания, например вызванных трением или прилеганием к коже брюк, манжет, воротника. Как правило, при этой форме заболевания волдыри исчезают самопроизвольно в течение нескольких минут после прекращения воздействия причинного фактора.

Холодовая крапивница — второй по частоте встречаемости тип физической крапивницы, характеризуется возникновением на коже больных уртикарий под воздействием холодного воздуха, жидкостей, твердых тел и чаще развивается у женщин. Следует отметить, что контакт с холодной средой обширных участков кожного покрова, например при купании в холодной воде, может провоцировать у больных этим типом крапивницы развитие системных симптомов, таких как одышка, гипотензия, потеря сознания, что в ряде случаев может привести и к летальному исходу.

Проведение ретроспективных исследований показало, что средний температурный порог для развития симптомов холодовой крапивницы составляет 13,7±6,0 °C [10]. Отмечено, что развитие этого типа крапивницы может быть связано с наличием сопутствующих вирусных, бактериальных и паразитарных инфекций, криоглобулинемией IgG или криоглобулинемией смешанного типа IgG/IgM и IgG/IgA, укусами перепончатокрылых насекомых, непереносимостью некоторых продуктов питания и лекарственных средств, низким уровнем ингибиторов С1 и С4, а также изменением уровней ряда хемокинов в периферической крови [11].

Тепловая крапивница является очень редким вариантом физической крапивницы и проявляется в виде ограниченной эритемы и волдырей, которые обычно сохраняются в течение 1–3 ч сразу после локального теплового воздействия на кожу.

Крапивница, развившаяся под воздействием давления, представляет собой ангионевротический отек на участках кожи и слизистой оболочки, подвергшихся сдавливанию. При этом болезненные припухлости кожи, зуд или жжение возникают через несколько часов после механического воздействия на кожу и могут сохраняться от нескольких часов до 1 сут и более. Как правило, данный вид крапивницы возникает на фоне ношения узкой, облегающей одежды и обуви, тяжелых рюкзаков или сумок с плечевыми ремнями, сидения или лежания на жесткой поверхности. Крапивница, развившаяся под воздействием давления, нередко сосуществует с другими типами хронической крапивницы. В то же время этот вариант заболевания следует отличать от симптоматического дермографизма, при котором могут возникать припухлости, локальный отек на коже, например, при ношении ремней. Однако данные симптомы присутствуют на коже непродолжительное время и, как правило, не сопровождаются субъективными ощущениями.

Солнечная крапивница в большинстве случаев развивается на фоне воздействия на кожу солнечных лучей, но не УФО от искусственного источника. Этот вид крапивницы встречается относительно редко, на его долю приходится 0,08% среди всех больных крапивницей и 2,3% среди пациентов с фотодерматозами. При этом чаще болеют женщины и лица с сопутствующими заболеваниями атопической природы [12].

Холинергическая крапивница развивается на фоне повышения температуры тела, например вызванного физической нагрузкой, лихорадкой, горячей ванной, психоэмоциональным стрессом, приемом горячей или острой пищи и напитков. Наиболее часто этот вид крапивницы наблюдается у молодых больных и в холодное время года. Обнаружена связь холинергической крапивницы с атопией и гиперреактивностью бронхов [13].

Отличительным признаком холинергической крапивницы является появление на коже мелких (диаметр до 5–6 мм), зудящих, быстро исчезающих волдырей. Эти симптомы связывают с отсутствием ацетилхолинэстеразы в эпителиальных клетках эккриновых желез и снижением экспрессии холинергических рецепторов М3 (CHRM3), вероятно, в результате развития аутоиммунных реакций на эккриновые потовые железы и/или ацетилхолиновые рецепторы, приводящих к повышению в тканях уровня ацетилхолина, стимулирующего дегрануляцию тучных клеток [14]. Кроме того, причиной развития данного варианта хронической крапивницы считают повышение уровня гистамина, развитие аллергической реакции на компоненты пота, сывороточные факторы, поральную окклюзию эккриновых потовых желез и ангидроз.

Вибрационная крапивница — весьма редкий вариант физической крапивницы, представляющий собой ангионевротический отек, развивающийся на фоне воздействия локальной вибрации. Вибрационный ангионевротический отек может быть индуцирован храпом или зубоврачебными процедурами [15].

Контактная крапивница развивается при непосредственном контакте с провоцирующим веществом и проявляется немедленным возникновением волдырей в области воздействия причинного фактора, которые исчезают в течение нескольких часов. В ряде случаев высыпания на коже могут распространяться и вызывать системные реакции, сопряженные с риском для жизни больного. Повторный контакт с этиологическим фактором может привести к развитию дерматита/экземы.

Наиболее часто контактную крапивницу провоцируют продукты питания, растительные компоненты (особенно сок, листья растений), латекс, компоненты косметических средств, промышленные химикаты, изделия из натуральных волокон животного происхождения. Таким образом, контактная крапивница является распространенной патологией в общей клинической практике, а также в ряде случаев может быть признана профессиональным заболеванием кожи, например в пищевой промышленности, здравоохранении и пр.

Аквагенная крапивница — редкий вариант заболевания и своеобразный симбиоз физической и контактной крапивницы. При этом типе заболевания у пациентов возникают на коже фолликулоцентрические пузыри диаметром до 1–3 мм, склонные к слиянию, в течение 20–30 мин после контакта кожи с водой, потом или слезами [16]. Излюбленными местами локализации высыпаний являются туловище и плечи, в то время как ладони и подошвы обычно свободны от высыпаний.

Аквагенная крапивница сильно негативно влияет на качество жизни, поскольку в современном мире невозможно исключить контакт с водой и ограничить выполнение простых гигиенических процедур.

Качество жизни больных с хронической крапивницей

Больным хронической крапивницей в ходе одного из клинических исследований задали вопрос: что является худшим симптомом вашего заболевания [17]? Большинство пациентов дали более одного ответа на поставленный вопрос, из них 59% отметили в качестве худшего симптома крапивницы наличие отечности, 42% — зуда, 22% — боли. Кроме того, 22% больных отметили такие симптомы заболевания, как чувство усталости, раздражительности, слабости или чувство потери контроля над своей жизнью. В 20% случаев пациентов весьма беспокоила непредсказуемость развития очередного обострения крапивницы, в 18% случаев проблемами для больных были социальные ограничения, в 13% — чувство неловкости, в 7% — затруднения в выполнении работы, в 7% — ограничение потребления еды или ношения одежды, в 5% — нежелательные побочные эффекты лекарственных средств, в 3,6% — невозможность расслабиться и отдохнуть.

Больные с хронической крапивницей испытывают широкий спектр негативных эмоций. Так, большинство из них страдают от неспецифической тревоги и испытывают опасения, что в их случае крапивница вызвана другим, более серьезным заболеванием. Помимо тревоги, больные крапивницей страдают от гневливости и депрессии. Им трудно бывает справиться с эмоциями, в связи с тем, что они не смогли должным образом определить, выразить и передать свои чувства, т.е. страдали алекситимией [18]. При этом выраженность указанных симптомов напрямую коррелирует с выраженностью зуда.

Следует также отметить, что больные хронической крапивницей часто страдают сопутствующей психиатрической патологией — коморбидные психические заболевания выявлены у 34,5% больных крапивницей: в общей популяции у 25%, среди больных псориазом у 26% [18]. Чаще всего у больных хронической крапивницей наблюдались сопутствующие тревожные (30%), а также депрессивные (17%) и соматоформные (17%) расстройства. Агорафобия является наиболее частым (15%) проявлением тревоги [19].

Терапия

Пошаговая схема лечения хронической крапивницы рекомендует начинать с неседативных антигистаминных препаратов второго поколения в обычных дозах. Важно учитывать, что согласно Клиническим рекомендациям по лечению крапивницы [20] не следует комбинировать разные антигистаминные препараты.

Второй шаг — увеличение дозы антигистаминных препаратов без седации до 4 раз. При отсутствии улучшения рекомендуется лечение анти-IgE-препаратами (300 мг омализумаба, вводимого подкожно каждые 4 нед, или циклоспорин) [21]. Если клинического улучшения не наблюдается, можно начать применение иммунодепрессантов. В конечном счете биологический иммуномодулятор и внутривенный иммуноглобулин или плазмаферез могут рассматриваться в качестве альтернативных методов лечения, когда омализумаб и циклоспорин недоступны, неэффективны или вызывают непереносимые побочные эффекты [22—25]. Наш опыт терапии хронической крапивницы антигистаминными препаратами, в частности эбастином, был эффективным в большинстве случаев.

Особенностью фармакокинетики эбастина (Кестина) является быстрая метаболизация в фармакологически активный метаболит — каребастин. Выраженное противоаллергическое действие препарата начинается через 1 ч после однократного приема эбастина (Кестина) 10 или 20 мг. Эбастин обладает высокой биодоступностью. Максимальная концентрация каребастина в плазме крови возрастает в зависимости от принятой дозы эбастина, но время достижения максимальной концентрации и конечный период полувыведения остаются стабильными как у молодых, так и у пожилых лиц, что позволяет принимать этот препарат всем пациентам без коррекции дозы вне зависимости от возраста. В дозах, в 3–6 раз превышающих терапевтические (60 мг/сут), эбастин не оказывает заметного действия на интервал QT, о чем свидетельствовало отсутствие разницы с данными, полученными при испытании плацебо, в то время как терфенадин при 3-кратном превышении терапевтической дозы оказывал выраженное нежелательное действие, существенно удлиняя интервал QT. Не обнаружено взаимодействия каребастина с этанолом и диазепамом, что избавляет от необходимости менять образ жизни или принимаемое по поводу других заболеваний лечение. Эффективность препарата сохраняется и увеличивается даже после 1 года применения. Эбастин (Кестин) не оказывает воздействия на сердечно-сосудистую систему [26].

В международной литературе доступны данные эффективности и безопасности применения Кестина (эбастина) для лечения хронической крапивницы в исследованиях продолжительностью 12 мес (см. таблицу) [27, 28].

Эффективность Кестина (эбастина) в лечении хронической крапивницы: данные многоцентровых исследований

The effectiveness of Kestin (ebastin) in the treatment of chronic urticaria: data from multicenter studies

Источник