Хромогранин а повышен что это значит

Хромогранин А в Таганроге

Лабораторное исследование для определения Хромогранина А в крови человека. Хромогранин А — маркер опухолей нейроэндокринной системы.

Приём и исследование биоматериала

Когда нужно сдавать анализ Хромогранин А?

Подробное описание исследования

Нейроэндокринная система представлена множеством рассеянных по всему организму клеток-апудоцитов, синтезирующих гормоны и другие биологически активные вещества.

Хромогранин А(ХгА) также синтезируется апудоцитами. Он относится к большому семейству растворимых белков (гранинов).

Роль гранинов состоит в регуляции молекул, передающих сигналы между клетками. Они также действуют как предшественники гормонов.

Хромогранин А — один из маркеров злокачественных опухолей нейроэндокринной системы. Он характеризуется высокой диагностической чувствительностью (до 100%) в зависимости от вида нейроэндокринной опухоли и ее стадии.

Нейроэндокринные опухоли (НЭО) — группа злокачественных образований, которые развиваются из клеток диффузной нейроэндокринной системы (APUD). Чаще всего эти опухоли выявляются в пищеварительной системе (примерно в 65% случаев) и в легких (до 30%). В желудочно-кишечном тракте их локализация — обычно подвздошная кишка и аппендикс, реже — прямая кишка. Другое название данных опухолей — карциноид.

НЭО могут также появляться в надпочечниках (феохромацитомы), щитовидной железе (медуллярные карциномы), в гипофизе, поджелудочной железе (часто инсулиномы) и других органах.

Часто НЭО гормонально активны. Так, клетки карциноида выделяют избыток серотонина, что вызывает характерные симптомы: наличие «приливов», то есть покраснения кожи лица и шеи, хроническая диарея и боли в животе.

Хромогранин А используется для диагностики НЭО из-за его повсеместного распространения в нейроэндокринных тканях. Кроме того, его уровень может быть диагностически значимым для выявления ряда опухолей, которые не происходят из эндокринных или нейроэндокринных клеток, но содержат похожие на них клетки (с частичной нейроэндокринной дифференцировкой), такие как мелкоклеточная карцинома легкого.

Исследование уровня хромогранина А позволяет не только идентифицировать опухоли нейроэндокринного происхождения, но и оценить эффективность проводимой терапии.

В результате исследования можно определить: природу НЭО, возможный рецидив, эффективность терапии, прогноз развития заболевания.
На увеличение концентрации хромогранина А в крови может также влиять ряд причин, не связанных с развитием нейроэндокринных опухолей. Например, воспалительные заболевания почек, желудка, ревматоидный артрит и др.

Исследование проводится методом иммуноферментного анализа (ИФА). Комплексы хромогранин А-антитело окрашиваются особыми ферментами. Интенсивность окраски комплекса отражает концентрацию хромогранина А.

Источник

Хромогранин А в Москве

Лабораторное исследование для определения Хромогранина А в крови человека. Хромогранин А — маркер опухолей нейроэндокринной системы.

Приём и исследование биоматериала

Когда нужно сдавать анализ Хромогранин А?

Подробное описание исследования

Нейроэндокринная система представлена множеством рассеянных по всему организму клеток-апудоцитов, синтезирующих гормоны и другие биологически активные вещества.

Хромогранин А(ХгА) также синтезируется апудоцитами. Он относится к большому семейству растворимых белков (гранинов).

Роль гранинов состоит в регуляции молекул, передающих сигналы между клетками. Они также действуют как предшественники гормонов.

Хромогранин А — один из маркеров злокачественных опухолей нейроэндокринной системы. Он характеризуется высокой диагностической чувствительностью (до 100%) в зависимости от вида нейроэндокринной опухоли и ее стадии.

Нейроэндокринные опухоли (НЭО) — группа злокачественных образований, которые развиваются из клеток диффузной нейроэндокринной системы (APUD). Чаще всего эти опухоли выявляются в пищеварительной системе (примерно в 65% случаев) и в легких (до 30%). В желудочно-кишечном тракте их локализация — обычно подвздошная кишка и аппендикс, реже — прямая кишка. Другое название данных опухолей — карциноид.

НЭО могут также появляться в надпочечниках (феохромацитомы), щитовидной железе (медуллярные карциномы), в гипофизе, поджелудочной железе (часто инсулиномы) и других органах.

Часто НЭО гормонально активны. Так, клетки карциноида выделяют избыток серотонина, что вызывает характерные симптомы: наличие «приливов», то есть покраснения кожи лица и шеи, хроническая диарея и боли в животе.

Хромогранин А используется для диагностики НЭО из-за его повсеместного распространения в нейроэндокринных тканях. Кроме того, его уровень может быть диагностически значимым для выявления ряда опухолей, которые не происходят из эндокринных или нейроэндокринных клеток, но содержат похожие на них клетки (с частичной нейроэндокринной дифференцировкой), такие как мелкоклеточная карцинома легкого.

Исследование уровня хромогранина А позволяет не только идентифицировать опухоли нейроэндокринного происхождения, но и оценить эффективность проводимой терапии.

В результате исследования можно определить: природу НЭО, возможный рецидив, эффективность терапии, прогноз развития заболевания.
На увеличение концентрации хромогранина А в крови может также влиять ряд причин, не связанных с развитием нейроэндокринных опухолей. Например, воспалительные заболевания почек, желудка, ревматоидный артрит и др.

Исследование проводится методом иммуноферментного анализа (ИФА). Комплексы хромогранин А-антитело окрашиваются особыми ферментами. Интенсивность окраски комплекса отражает концентрацию хромогранина А.

Источник

Согласование результатов определения уровня хромогранина А различными тест-системами

Журнал «Экспериментальная и клиническая урология» Выпуск №1 за 2015 год

Сивков А.В., Кешишев Н.Г., Кривенко М.П., Ковченко Г.А., Рабинович Э.З., Никонова Л.М., Ромих Ф.Д.

Хромогранин (Хг) представляет собой кислый гликопротеин, состоящий из 439 аминокислот. Данный гликопротеин присутствует в ядрах большинства нейроэндокринных клеток [1]. Семейство хромогранинов состоит из трех различных водорастворимых кислых гликопротеинов – хромогранин А (ХгА), хромогранин B (ХгB), секретогранин II или хромогранин C (ХгС). По всей длине молекулы Хг распределены основные аминокислотные остатки, особенно ими богат С-конец молекулы. По этим аминокислотным остаткам происходит расщепление молекулы, в результате чего образуются вазостатин и хромостатин. ХгВ сходен по химической структуре с ХгА, но распространен менее широко [2, 3].

ХгА широко используется в качестве иммуногистохимического маркера нейроэндокринной дифференцировки (НЭД). При наличии стимулирующих факторов происходит высвобождение ХгА, других пептидных гормонов и нейропептидов. В панели маркеров НЭД ХгА обладает наибольшей диагностической ценностью.

ХгА экспрессируется опухолями, имеющими нейроэндокринное происхождение, из различных эмбриональных отделов первичной кишки – верхнего (foregut), из которого дифференцируются бронхи, легкие, желудок, проксимальный отдел двенадцатиперстной кишки, поджелудочная железа; среднего (midgut), предшественника дистального отдела двенадцатиперстной кишки, тощей, подвздошной, слепой и восходящей ободочной кишки, а также аппендикса; нижнего (hindgut), из которого развиваются дистальные отделы толстой кишки и прямая кишка [4, 5].

ХгА может повышаться при гастро-энтеро-панкреатических опухолях, нейроэндокринных опухолях (НЭО) поджелудочной железы, синдроме множественной эндокринной неоплазии 1 типа, опухолях мозгового слоя надпочечников, опухоли паращитовидных желез, феохромоцитомах, нейробластомах, некоторых гипофизарных опухолях и др. [6].

Специфичность ХгА в диагностике НЭО зависит от природы и локализации образования, в некоторых случаях она достигает 100%, например, при метастатическом раке истинно нейроэндокринных опухолей [7, 8, 9, 10].

В соответствии с рекомендациями Европейского общества по нейроэндокринным опухолям ХгА является обязательным маркером биохимического обследования для диагностики, мониторинга и прогноза НЭО [11]. ХгА характеризуется высокой диагностической чувствительностью при НЭО желудка (95%), подвздошной кишки (80%), бронхолегочной системы (70%), синдроме множественных эндокринных неоплазий (78%). При этом, в различных исследованиях была выявлена зависимость ХгА от распространенности процесса [4].

Среди факторов, вызывающих ложноположительное повышение ХгА крови, можно выделить:

Чувствительность и специфичность определения плазматических уровней ХгА при различных нейроэндокринных заболеваниях варьирует от 70% до 95%. Наиболее высокие показатели ХгА наблюдают в случае опухолей с выраженной секреторной активностью [18].

Не существует единого международного стандартизированного подхода к определению ХгА. Коммерческие наборы для определения ХгА отличаются типом используемых антител (моноклональное и поликлональные), а также методом анализа (иммуноферментный и радиоиммунный). Подобные различия в методах неизбежно приводят к неоднородности результатов [19, 20].

В России официально зарегистрированы две тест-системы определения ХгА: тест-система компании DAKO (Дания) и компании Euro-Diagnostica (ED Швеция).

Оба метода проводятся путем иммуноферментного анализа, представляют собой количественное определение ХгА крови. В наборах DAKO и ED используются плазма крови (сыворотка крови), этилендиаминтетрауксусная кислота (ЭДТА) или гепариновая плазма. Для определения ХгА в наборах ED и DAKO применяются разные единицы измерения: нмоль/л и Ед/л соответственно. Согласно данным компаний производителей референсные значения для ED и DAKO составляют 0-3 нмоль/л и 2-18 Ед/л соответственно [21, 22].

Референсные значения для ED рассчитывались на основе 97,5 процентиля для образцов, собранных у 120 доноров крови (60 мужчин и 60 женщин в возрасте 20-65 лет). Ожидаемый диапазон референсных значений ХгА составил 0-3 нмоль/л. Расчеты были выполнены в соответствии с правилами Consensus Standards for Medical Testing: NCCLS EP17 – A [23]. К сожалению, мы не смогли получить данные о методиках расчета референсных диапазонов для ХгА компании DAKO.

В урологии ХгА применяется для определения НЭД, главным образом, при раке предстательной железы (РПЖ). Повышенные значения данного маркера могут свидетельствовать о присутствии нейроэндокринных клеток в ткани ПЖ [24, 25]. Обнаружение НЭД диктует необходимость назначения патогенетической терапии, включая аналоги соматостатина [26]. В ходе наших предыдущих исследований возникла проблема интерпретации (согласования) значений ХгА, определенных разными тест-системами, что вело к диагностическим ошибкам. [27]. Поэтому, целью нашей работы стало сравнение показателей ХгА, определенных тест-системами DAKO и ED при различных заболеваниях предстательной железы.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Всего в исследование было включено 304 мужчин с доброкачественной гиперплазией предстательной железы (ДГПЖ), хроническим простатитом, простатической интраэпителиальной неоплазией (ПИН) низкой степени, ПИН высокой степени, локализованным РПЖ (ЛРПЖ), местнорапрострененным РПЖ (МРРПЖ), кастрационно-резистентным РПЖ (КРРПЖ). Также была набрана контрольная группа здоровых мужчин. У 113 пациентов мы смогли определить ХгА двумя тест-системами. Кроме того, всем пациентам были выполнены клинический и биохимический анализы крови для выявления сопутствующих патологических процессов, а также определен уровень простатспецифического антигена (ПСА) сыворотки крови. С учетом анамнеза у пациентов исключали заболевания желудочно-кишечного тракта, эндокринной системы, онкологические процессы, неконтролируемую артериальную гипертензию, предшествующие хирургические манипуляции на органах мочевой системы. При обнаружении указанных заболеваний пациенты в исследование не включались.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

По результатам исследования мы получили явно завышенные показатели при различных заболеваниях ПЖ при использовании тестсистемы DAKO по сравнению с ED (табл. 1).

В группе больных, где уровень ХгА определялся с помощью ED, повышенный ХгА (ХгА≥ 3 нмоль/л) был выявлен у 5 пациентов КРРПЖ и у 1 – с ЛРПЖ, тогда как в группе, где использовалась тест-система DAKO превышение верхней границы нормы (18 Ед/л) было определено 34 пациента, в том числе у 6 мужчин контрольной группы.

С чем связанно такое несоответствие? Первый возможный ответ – это погрешности технологий определения ХгА. Второй причиной может быть несоответствие референсных значений той или иной тест-системы. Таким образом, мы столкнулись со сложностями интерпретации значений сывороточного ХгА, определенного тест-системами DAKO и Euro-Diagnostica.

Таблица 1. Число больных с повышенным уровнем ХгА, определенного тест-системами DAKO и Euro-Diagnostica при заболеваниях предстательной железы

Для определения диагностической ценности двух тест-систем нами был проведен сравнительный многофакторный математический анализ показателей ХгА при различных заболеваниях ПЖ. Были приняты следующие обозначения: ХгА D – для измерений в тест-системе компании DAKO, ХгА E – для EuroDiagnostica. Все пациенты были разделены на следующие группы: контрольную, в которую вошли здоровые мужчины и еще 7 групп с различными заболеваниями ПЖ. Всего были проанализированы данные 113 мужчин, из которых 29 – составили контрольную группу.

С целью формирования статистических моделей для имеющихся данных был проведен их предварительный анализ. В первую очередь это касалось контрольной группы, которую можно рассматривать как однородную совокупность наблюдений. В таблице 2 представлены оценки первых моментов (среднего μ и стандарта σ) и коэффициента вариации σ/μ, а также результаты проверки гипотезы о том, что для имеющихся данных применимо нормальное распределение. В последнем случае использовались критерий асимметрии (равенство нулю нормированного 3-го центрального момента) и критерий эксцесса (равенство определенному значению нормированного 4-го центрального момента) и 1% значение уровня значимости.

Из этого можно сделать вывод о том, что:

1. Измерения маркеров XгA E и XгA D осуществляются в пропорциональных единицах (похожие значения коэффициента вариации σ/μ), т.е. ни одно из этих измерений не имеет явных преимуществ с точки зрения точности.

2. Для измерений XгA E и XгA D нет предпосылок принять гипотезу о нормальном распределении, поэтому требуется осторожность при использовании методов, ориентированных на эту модель данных.

Несмотря на то, что в обеих тест-системах анализируется одна и та же характеристика, сомнения относительно согласованности формируемых измерений привели к желанию исследовать статистическую зависимость значений ХгА. В соответствии со сделанным замечанием об осторожности использования нормального распределения для исследования зависимости использовался критерий хи-квадрат для таблицы сопряженности 5×5 [26]. Получившиеся статистические значения приведены в таблице 3, где для 1% уровня значимости указан результат принятия гипотезы о независимости измерений XгA E и XгA D.

Из данной таблицы следует, что между маркерами XгA E и XгA D есть ярко выраженная связь и она не маскируется ошибками измерений. Интересно, что аналогичный анализ для ПСА и XгA E, а также для ПСА и XгA D показал, что гипотеза о независимости может быть принята (табл. 3), что свидетельствует о том, что XгA E и XгA D являются иными, специфическими характеристиками процессов, протекающих в организме пациентов, нежели чем ПСА.

Таблица 2. Статистический анализ (μ, σ, σ/μ) значений ХгА мужчин контрольной группы

Таблица 3. Статистическая зависимость значений ХгА (DAKO и Euro-Diagnostica) и ПСА

Рис. 1. Линейная зависимость значений XrA (DAKO и Euro-Diagnostica)

Для нашего исследования более важным, чем установление наличия зависимости, является описание закона этой зависимости. Визуальный анализ рисунка 1 позволяет выдвинуть предположение о том, что связь значений измерений маркеров, как для контрольной группы, так и в остальных случаях можно описать как линейную.

Таким образом, приходим к задаче линейного регрессионного анализа [28], решение которой дает следующую модель зависимости:

XгA D=3,73243 + 8,03766•XгA E + εD. (уравнение 1).

Понятно, что совершенно аналогично можно построить регрессию XгA E по XгA D, а именно:

XгA E= – 0,25827 + 0,11287•XгA D + εE. (уравнение 2).

Оценки для квадратичного отклонения ошибки ε принимают соответственно значения 4,66641 для εD и 0,55298 для εE. О степени адекватности построенных регрессионных моделей можно судить по значению так называемого коэффициента детерминации R2 – доли дисперсии прогнозируемой переменной (например, в уравнении 1 – это ХгА D), объясняемой рассматриваемой моделью зависимости (в уравнении 1 – это формула 3,73243+8,03766•ХгА E). Значения R2 обычно представляются в процентах и считается, что для подходящих, хорошо подобранных моделей R2 >50%. Оценка R2 строится с помощью выборочной дисперсии прогнозируемой переменной (в уравнении 1 – это ХгА D) и выборочной дисперсии ошибки представления (в уравнении 1 – это оценка дисперсии εD). При анализе зависимости результатов измерений различными тест-системами получаем значение R2=91%, что говорит о приемлемости выбранной модели линейной зависимости. Заметим, что для рассматриваемой линейной регрессии коэффициент детерминации равен квадрату обычного коэффициента корреляции ρ для ХгА E и ХгА D, т.е. ϱ=√R2=0.95.

Воспользуемся установленной связью между двумя способами измерения ХгА и согласуем результаты по референсным значениям. Имеющаяся контрольная выборка позволяет оценить процентили распределения значений маркера. Соответствующие значения даны в таблице 4.

Строки таблицы привязаны к элементам вариационного ряда для контрольной выборки, по этой причине значения процентов не кратны 10 и имеют не совсем привычный вид. Значение ХгА E =2,99 для 97% (в последней строке таблицы) не противоречит референсным значениям 0-3, поэтому может быть принято за базовое.

Таблица 4. Пороговые значения ХгА для тест-систем DAKO и Euro-Diagnostica

Таблица 5. Число больных с повышенным уровнем ХгА, определенного тест-системами DAKO и Euro-Diagnostica согласно регламентным и согласованным значениям

На основании соотношений в уравнениях 1 и 2 получаем, что средние значения ХгА D и ХгА E при заданных параметрах ХгА E и ХгА D можно вычислить по следующим формулам:

XгA D=3,73243 + 8,03766•XгA E, ХгA E= – 0,25827 + 0,11287•XrA D, из которых видно, что значению ХгA E=3,00 соответствует ХгА D=27.84≈28, а не регламентированное значение 18. Обратно, если бы мы взяли ХгА D=18, то должны были получить ХгA E=1,77.

При согласовании референсных значений (0-3 нмоль/л – для ХгA E и 0-28 Ед/л – для ХгA D) получаем данные, представленные в таблице 5.

Сравнение пары столбцов (ED: 0-3) и (DAKO:2-18) с парой (ED:0-3) и (DAKO:0-28) в этой таблице показывает, что несогласованность значений ХгА, определенных с помощью тест-систем DAKO и EuroDiagnostica, практически исчезла.

ВЫВОДЫ

Исходя из полученных данных, следует отметить:

Источник

Хромогранин а повышен что это значит

Дзеранова Л.К., Парамонов В.М., Пигарова Е.А.

В последние несколько десятилетий проблеме нейроэндокринных опухолей (НЭО) уделяется повышенное внимание. Несмотря на значительное улучшение понимания биологической сущности НЭО, подробное изучение их молекулярных особенностей, разработку современной номенклатуры, в настоящее время все же отсутствуют методы точной и, что не менее важно, ранней диагностики этих тяжелых заболеваний. В отсутствие своевременной диагностики НЭО у большей части пациентов выявляются на поздних стадиях, зачастую уже при наличии отдаленных метастазов, что делает радикальное оперативное излечение практически невозможным и существенно ограничивает эффективность консервативной терапии.

Одна из главных проблем диагностики НЭО – отсутствие чувствительного и специфичного биомаркера, который позволял бы выявлять различные типы опухолей этой крайне гетерогенной группы, а также мог бы использоваться для динамического наблюдения и оценки эффективности проводимой терапии. До последнего времени единственными доступными биомаркерами НЭО были серотонин и его метаболит – 5-гидрокиуксусная кислота (5-ГИУК). Однако определение концентрации серотонина в плазме является сложной и малодоступной методикой, а анализ на суточную экскрецию 5-ГИУК с мочой не обладает необходимой чувствительностью и неудобен в практическом применении. Кроме того, уровень экскреции метаболитов серотонина с мочой существенно изменяется при употреблении различных продуктов питания и многих лекарственных средств.

С появлением такого биомаркера, как хромогранин А (ХГА), ситуация в сфере лабораторной диагностики НЭО существенным образом изменилась. На сегодняшний день ХГА является оптимальным биомаркером, характеризующимся наилучшим сочетанием чувствительности и специфичности при НЭО; кроме того, ХГА можно использовать для оценки отдаленных исходов и эффективности противоопухолевой терапии. К сожалению, многие врачи не обладают достаточной информацией о возможности определения ХГА в Российской Федерации. Цель настоящего обзора – ознакомить работников практического здравоохранения с различными аспектами применения ХГА.

Семейство гранинов

В лабораторной диагностике НЭО среди всех представителей рассматриваемого семейства в настоящее время используются ХГА, ХГС и NESP55. Однако, поскольку роль ХГС и NESP55 при НЭО все еще недостаточно изучена, а реальная возможность определения этих пептидов имеется только лишь в единичных научно-исследовательских центрах, в дальнейшем будут обсуждаться только аспекты применения ХГА.

Хромогранин А

ХГА – состоящий из приблизительно 460 аминокислот термостабильный гидрофильный кислый гликопротеин с молекулярной массой 70–85 кДа [1]. ХГА, как и все другие гранины, по существу является молекулой-предшественником. В результате посттрансляционных изменений (расщепление специфическими эндогенными протеазами) его молекула распадается на несколько более мелких пептидов, среди которых панкреастатин, катестатин и вазостатины I и II. Определено, что многие биологические эффекты, которые раньше связывались непосредственно с ХГА, например регуляция секреции других гормонов и обмена веществ, вазодвигательные реакции, влияние на репродуктивную ось, на самом деле обусловлены биологической активностью продуктов его энзиматического расщепления.

Как у здоровых людей, так и у пациентов с НЭО скорость секреции ХГА достаточно непостоянна и ежедневно варьируется: например, по данным одной из работ, средняя амплитуда колебаний рассматриваемого показателя при сравнении результатов измерений за несколько дней составила 25 % [2]. Кроме того, уровни ХГА могут зависеть от еды. Согласно результатам Granberg D. и соавт., концентрация ХГА спустя 30–60 минут после приема стандартизированной порции пищи у здоровых добровольцев и пациентов с синдромом МЭН (множественная эндокринная неоплазия) 1-го типа увеличилась на 16 и 20–31 % от исходной соответственно [2]. По сообщениям других авторов, уровень ХГА после еды может возрастать до двух-трех раз [3]. Следовательно, для того чтобы нивелировать влияние пищи, забор образцов для анализа на ХГА рекомендуется проводить строго
натощак.

Было выполнено несколько работ по оценке влияния физической нагрузки на концентрацию ХГА, но полученные результаты противоречивы; более определенные выводы о воздействии физической нагрузки на уровень ХГА могут быть сделаны только после проведения дополнительных исследований.

ХГА – один из самых чувствительных маркеров НЭО. Повышенные концентрации ХГА могут обнаруживаться при гастроэнтеропанкреатических НЭО, опухолях хромафинной ткани (феохромоцитомы, нейробластомы), бронхопульмональных НЭО, медуллярном раке щитовидной железы, а также раке кожи из клеток Меркеля [4–6].

Некоторые опухоли из бронхолегочного эпителия, в т. ч. мелкоклеточный рак легких, также могут сопровождаться повышением уровня ХГА. Относительно опухолей гипоталамо-гипофизарной области, то при их диагностике ХГА имеет вспомогательное значение, поскольку основная роль отводится определению тропных гормонов гипофиза и соответствующих рилизинг-факторов.

Исходя из имеющихся данных, ХГА можно рассматривать как ранний маркер НЭО из производных переднего и среднего отделов первичной кишки, который в целом превосходит анализы на 5-ГИУК в суточной моче и уровень серотонина в тромбоцитах. Например, в исследовании с участием 127 пациентов с различными НЭО ХГА обладал большей чувствительностью, чем 5-ГИУК, нейрон-специфическая енолаза и раковоэмбриональный антиген [7]. В работе других авторов 5-ГИУК и нейрон-специфическая енолаза характеризовались высокой специфичностью, но низкой чувствительностью (100 %/100 % и 35 %/33 % соответственно), при этом аналогичные показатели для ХГА составили 86 и 68 %. Необходимо помнить, что ХГА, возможно, является наиболее чувствительным маркером для выявления пациентов с распространенными опухолями (отдаленные метастазы), однако в случае наличия у пациентов карциноидного синдрома ХГА все же будет уступать 5-ГИУК по чувствительности.

Ранее предполагалось, что уровень ХГА у пациентов с НЭО, не получавших лечения, коррелирует с результатами анализа на 5-ГИУК и данными сцинтиграфии соматостатиновых рецепторов, однако в ряде последних исследований показано, что сцинтиграфия превосходит указанные маркеры по чувствительности. При сочетании сцинтиграфии с определением ХГА удалось выявить опухоль у 93 % пациентов, однако специфичность диагностики при этом снизилась до 81 % [8]. Согласно результатам Panzuto F. и соавт., при одновременном определении в крови ХГА и панкреатического полипептида удалось выявить свыше 95 % всех НЭО желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) [9]. По сравнению с
ХГА, ХГВ и ХГС обладают значимо меньшей чувствительностью в отношении диагностики НЭО [10].

По результатам анализа данныхнескольких исследований была обнаружена связь между уровнем ХГА и локализацией опухоли или степенью ее дифференцировки. Наиболее высокие концентрации ХГА в крови (в 200 раз выше верхней границы нормы) обнаружились при НЭО подвздошной кишки и гастроэнтеропанкреатических НЭО в сочетании с синдромом МЭН-1 (в 150 раз выше верхней границы нормы). При НЭО желудка I типа и НЭО околощитовидных желез, аденомах гипофиза ХГА повышался в значительно меньшей степени (в 2–4 раза > верхней границы нормы). Уровни ХГА при гормонально-активных и “немых” НЭО поджелудочной железы, синдроме Золлингера–Эллисона в контексте МЭН-2, ECL-омах желудка типов II и III в 80–100 раз превышали верхнюю границу нормы для данного показателя. К настоящему моменту известно, что ХГА при высокодифференцированных опухолях
повышается чаще, чем при низкодифференцированных НЭО из производных среднего отдела первичной кишки [10].

Анализ на ХГА также может помочь определить причины гиперкортицизма: значимо повышенный уровень ХГА при синдроме Кушинга скорее будет указывать на наличие у пациента АКТГ- или КРГ-эктопированной продукции, а не кортикотропиномы гипофиза [11].

Большинство высокодифференцированных НЭО, как и нормальные нейроэндокринные клетки, из которых они произошли, продолжают интенсивно экспрессировать ХГА. Однако при микроскопическом изучении препаратов низкодифференцированных НЭО положительная реакция на ХГА бнаруживается очень редко, поскольку эти опухоли, как правило, содержат совсем незначительное количество крупных оптически плотных везикул, в которых обычно накапливается ХГА. Именно поэтому при низкодифференцированных НЭО концентрация ХГА в плазме часто может укладываться в диапазон нормальных значений [12]. Описанный феномен потери экспрессии ХГА в низкодифференцированных НЭО объясняется нарушением их эндокринной дифференцировки, что может сопровождаться прекращением экспрессии гена ХГА (т. н. феномен “включения/выключения экспрессии гена”) [13].

Концентрация ХГА в крови у пациентов с НЭО, как правило, отражает степень дифференцировки имеющейся НЭО и ее распространенность, а подинамике данного показателя обычно можно косвенно судить об эффективности проводящегося лечения.

Уровень ХГА и оценка распространенности (совокупный объем опухолевой ткани в организме) НЭО

ХГА является ценным маркером НЭО ЖКТ вне зависимости от точного места их локализации. Обычно наиболее высокие уровни ХГА обнаруживаются у пациентов с карциноидным синдромом, который чаще возникает при НЭО тонкого кишечника. Концентрация ХГА при наличии обширного метастазирования зачастую выше, чем при местнораспространенных опухолях или умеренном метастатическом поражении печени. У всех пациентов с гормонально-неактивными НЭО поджелудочной железы и наличием метастазов в печень на момент установления диагноза уровни ХГА были значительно или умеренно повышены (> 60 % пациентов). Вместе с тем концентрация ХГА не только отражает распространенность НЭО, но и указывает на прогрессирование заболевания [14]. Сampana D. и соавт. изучили концентрации ХГА у 238 пациентов с НЭО и пришли к выводу, что уровень ХГА возрастает по мере прогрессирования опухоли [6].

В исследовании по оценке НЭО из производных среднего отдела первичной кишки уровень ХГА хорошо коррелировал с объемом опухолевой ткани, при этом концентрация ХГА у пациентов с множественными метастазами в печени была значительно выше, чем у больных с единичными метастазами в печени [15]. Следует отметить, что гастринпродуцирующие НЭО могут не соответствовать описанной тенденции, поскольку при гастриномах высокие уровни ХГА обычно начинают обнаруживаться еще до метастазирования опухоли в печень [4].

Уровень ХГА и оценка эффективности лечения

По данным многочисленных работ, динамику концентрации ХГА в сыворотке или плазме крови можно использовать для оценки эффективности различных подходов к лечению НЭО (в т. ч. оперативного лечения, трансплантации печени, био- и химиотерапии, химиоэмболизации, радиочастотной абляции, радионуклидной терапии), при этом снижение уровня ХГА на 50 % и более по сравнению с исходным следует считать значимым. Однако необходимо отметить, что лечение аналогами соматостатина не только приводит к снижению пролиферативной активности нейроэндокринных клеток, но и способно непосредственно угнетать синтез и секрецию ХГА, что может затруднять интерпретацию имеющихся данных.

Снижение уровня ХГА более чем на 80 % после циторедуктивной операции по поводу метастазов НЭО в печень является предиктором значимого уменьшения клинической симптоматики и улучшения контроля заболевания, ассоциировано с более благоприятным исходом даже в случае неполной циторедукции. Исходно высокий уровень ХГА на момент установления диагноза ассоциирован с неблагоприятным исходом.

В работе Korse C.M. и соавт. по результатам регрессионного анализа по Сох была обнаружена связь (р = 0,02) между уровнями ХГА и выживаемостью пациентов с метастатическими НЭО ЖКТ, получавших терапию Сандостатином ЛАР. Еще в одном исследовании, в ходе которого 37 пациентов с распространенными НЭО получали терапию эверолимусом и Сандостатином ЛАР, снижение уровня ХГА коррелировало с регрессом или стабилизацией опухоли [17]. Вместе с тем ввиду отсутствия необходимой доказательной базы в настоящее время невозможно четко спрогнозировать выживаемость, исходя только из уровня ХГА.

ХГА – не только хороший маркер опухолевого ответа на терапию, он также позволяет оценивать риск нарушения функции желудочков сердца при его карциноидном поражении. Для этой цели также используется N-терминальный мозговой натрийуретический пропептид; оба указанных маркера в ряде уни- и мультивариантных моделей были связаны с выживаемостью пациентов с карциноидным сердцем [18].

ХГА как предиктор прогрессирования НЭО

По результатам ретроспективного анализа данных по 56 пациентам ХГА оказался самым ранним индикатором рецидива после радикального удаления НЭО производных среднего отдела первичной кишки. Таким образом, после радикальных операций по поводу НЭО ЖКТ биохимический мониторинг может превосходить методы визуализации по чувствительности [19].

При выявлении микрометастазов НЭО ЖКТ в образцах ткани определение мРНК ХГА по чувствительности превосходит традиционные гистохимические и иммуногистохимические исследования. В связи с этим выявление мРНК ХГА при помощи полимеразной цепной реакции может оказаться целесообразным в диагностически сложных случаях [20].

Ограничения методики оценки ХГА

В настоящее время хорошо известно, что причиной некоторого повышения уровня ХГА помимо НЭО могут быть заболевания ЖКТ: хронический атрофический гастрит, панкреатит, воспалительные энтеропатии, синдром раздраженного кишечника, цирроз печени.

Уровень ХГА также может повышаться при приеме некоторых антисекреторных препаратов (ингибиторов протонного насоса и блокаторов Н2-рецепторов).

Скорость продукции ХГА обычно нормализуется спустя 1–2 недели после их отмены; перед проведением анализа на ХГА рекомендуется воздерживаться от приема ингибиторов протонной помпы и Н2-блокаторов в течение по меньшей мере 14 дней.

Заключение

Таким образом, ХГА, хотя и не лишен ряда недостатков, в настоящее время является лучшим биомаркером для диагностики НЭО. Внедрение методик определения ХГА в биологических жидкостях (сыворотка, плазма) и тканях в широкую клиническую практику должно заложить основу для улучшения оказания медицинской помощи больным с НЭО в Российской Федерации. Уровень ХГА при НЭО рекомендуется определять один раз в три месяца на фоне терапии Сандостатином ЛАР.

Литература

1. Konecki DS, Benedum UM, Gerdes HH, Huttner WB. The primary structure of human chromogranin A and pancreastatin. J Biol Chem 1987;262:17026–30.
2. Granberg D, Stridsberg M, Seensalu R et al. Plasma chromogranin A in patients with multiple endocrine neoplasia type 1. J Clin Endocrinol Metab 1999;84:2712–17.
3. Fossmark R, Jianu CS, Martinsen TC, et al. Serum gastrin and chromogranin A levels in patients with fundic gland polyps caused by long-term proton-pump inhibition. Scand J Gastroenterol 2008;43:20–4.
4. Tomasseti P, Migliori M, Simoni P, et al. Diagnostic value of plasma chromogranin A in neuroendocrine tumors. Eur J Gastroenterol Hepatol 2001;13:55–8.
5. Stivanello M, Berruti A, Torta M, et al. Circulating chromogranin A in the assesment of patients with neuroendocrine tumors. A single institution experience. Ann Oncol 2001;12(Suppl 2):S73–77.
6. Campana D, Nori F, Piscitelli L, et al. Chromogranin A: is it a usefuk marker of neuroendocrine tumors? J Clin Oncol 2007;25:967–73.
7. Bajetta E, Ferrari L, Martinetti A, et al. Chromogranin A, neuron specific enolase, carcinoembryonic sntigen, and hydroxyindole acetic acid evaluation in patients with neuroendocrine tumors. Cancer 1999; 86:858–65.
8. Kalkner KM, Janson ET, Nilsson S, et al. Somatostatin receptor scintigraphy in patients with carcinoid tumors: comparison between radioligand uptake and tumor markers. Cancer Res 1995;55(23 Suppl):5801s–4s.
9. Panzuto F, Severi C, Cannizzaro R, et al. Utility of combined use of plasma levels of chromogranin A and pancreatic polypeptide in the diagnosis of gastrointestinal and pancreatic endocrine tumors. J Endocrinol Invest 2004;27:6–11.
10. Stridsberg M, Oberg K, Li Q, et al. Measurment of chromogranin A, chromogranin B (secretogranin I), chromogranin C (secretogranin II) and pancreastatin in plasma and urine from patients with carcinoid tumors and endocrine pancreatic tumors. J Endocrinol 1995;144: 49–59.
11. Nobels FR, de Herder WW, Kwekkeboom DJ, et al. Serum chromogranin A in the differential diagnosis of Cushings syndrome. Eur J Endocrinol. 1994; 131: 589–93.
12. Cimitan M, Buonadonna A, Cannizzaro R, et al. Somatostatin receptor scintigraphy versus chromogranin A assay in the management of patients with neuroendocrine tumors of different types: clinical role. Ann Oncol. 2003;14:1135–41.
13. Kim T, Tao-Cheng JH, Eiden LE, Loh YP. Chromogranin A, an “on/off” switch controlling dense core secretory granule biogenesis. Cell. 2001;106:499–509.
14. Nikou GC, Marinou K, Thomakos P, et al. Chromogranin A levels in diagnosis, treatment and follow-up of 42 patients with nonfunctioning pancreatic endocrine tumors. Pancreatology. 2008;8:510–19.
15. Janson ET, Holmberg L, Stridsberg M et al. Carcinoid tumors: analysis of prognostic factors and survival in 301 patients from a referral center. Ann Oncol. 1997; 8:685–90.
16. Korse CM, Bonfrer JM, Aaronson NK, Haart AA et al. Chromogranin A as an alternative to 5-hydroxyindoleacetic acid in the evaluation of symptoms during treatment of patients with neuroendocrine tumors. Neuroendocrinology 2009;89:296–301.
17. Yao JC, Phan AT, Chang DZ et al. Efficacy of RAD001 (everolimus) and octreotide LAR in advanced low- to intermediate-grade neuroendocrine tumors: results of phase II study. J Clin Oncol 2008;26:4311–18.
18. Korse CM, Taal BG, de Groot CA et al. Chromogranin A and N-terminal probrain natriuretic peptide: an excellent pair of biomarkers for diagnostics in patients with neuroendocrine tumor. J Clin Oncol 2009;27:4293–99.
19. Welin S, Stridsberg M et al. Elevated plasma chromogranin A is the first indication of reccurence in radically operated midgut carcinoid tumors. Neuroendocrinology 2009; 89:302–07.
20. Kidd M, Moldlin IM, Mane SM et al. QRT-PCR detection of chromogranin A: a new standart in the identification of neuroendocrine tumor disease. Ann Surg 2006;243:273–80.

Источник