Цистеамин в чем содержится

Цистеамин

Фармакологическое действие

Цистеамин — аминотиол, предотвращает накопление кристаллов цистина в организме, снижает его содержание в клетках и предназначен для предотвращения повреждения почек и глаз. Накопление цистина является причиной поражения почечных тканей и тканей роговицы при цистинозе.

Фармакокинетика

При пероральном приёме цистеамин быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте и достигает TC_max (время достижения максимальной плазменной концентрации) приблизительно 1,4 часа, с возможными вариациями в зависимости от типа препарата (лекарственная форма с немедленным или пролонгированным высвобождением). Максимальная концентрация в плазме крови (C_max) — 2,6 мкг/мл, 6,3 мкг × ч/мл

C_max после приёма в виде глазных капель неизвестна, предположительно, она будет значительно ниже, чем при пероральном приёме.

AUC_{0–12 ч} для пероральных лекарственных форм с отсроченным высвобождением составляет 99,26±44,2 мкмоль × ч/л, C_max — 27,70 ± 14,99 мкмоль / л.

AUC_{0–12 ч} для пероральных лекарственных форм немедленным высвобождением — 192,00 ± 75,62 мкмоль × ч/л, C_max — 37,72 ± 12,10 мкмоль/л.

Объём распределения (V_d) — около 129 л. V_d для пероральных лекарственных форм с отсроченным высвобождением составляет 382 л, для пероральных лекарственных форм немедленным высвобождением — 198 л. Преодолевает гематоэнцефалический барьер.

Связь с белками плазмы — 52 % (в основном с альбумином).

Подвергается значительному метаболизму при первом прохождении.

Период полувыведения (T_½) — около 3,7 часа. Плазменный клиренс — 1,2–1,4 л/мин. Элиминация: небольшое количество выводится с мочой.

Показания

Лечение нефропатического цистиноза у детей и взрослых.

Источник

Кормовая композиция, содержащая цистеамин, и ее применение для повышения яйценоскости, качества яиц, стимулирования роста самок домашних птиц или развития грудных мышц, корм для домашних птиц, способ выращивания домашних птиц

Владельцы патента RU 2311796:

Изобретение относится к кормлению домашних птиц. Композиция, содержащая цистеамин для повышения яйценоскости, качества яиц, стимулирования роста самок, развития грудных мышц. Способ выращивания кур, включающий смешивание композиции с материалом корма для кур, ее скармливание. Корм для кур, включающий композицию, содержащую цистеамин. Способ получения корма, включающий смешивание композиции и циклодекстрина, нагревание при 40°С, перемешивание, просеивание и сушку при 40-50°С, получение покрытия гранул, обработку гранул покрытием, сушку, охлаждение, смешивание с материалом базового корма. Изобретение позволяет увеличить продуктивность птицы. 14 н. и 61 з.п. ф-лы, 4 ил., 29 табл.

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к применению цистеамина и/или композиции, содержащей цистеамин, для выращивания домашних птиц или дичи, таких как куры. Изобретение также относится к способу введения цистеамина и/или композиции, содержащей цистеамин, домашним птицам.

Предпосылки создания изобретения

Цистеамин использовался как добавка в пищу для ускорения общего роста животных. Патент US No. 4711897 описывает способы кормления животных и композиции для кормления, включающие цистеамин. Однако указывалось, что цистеамин очень чувствительное и нестабильное соединение в условиях нормальной комнатной температуры. Так, например, цистеамин легко окисляется при воздействии воздуха или повышенной температуры. Цистеамин высокогигроскопическое вещество. Кроме того, цистеамин имеет неприятный вкус при непосредственном введении его в рот. Далее, непосредственное проглатывание цистеамина может вызвать нежелательные побочные эффекты со стороны желудка. По указанным причинам использование цистеамина долгое время ограничивалось непосредственной инъекцией раствора, содержащего цистеамин, животным. Недостаток прямой инъекции заключается в том, что указанный способ неизбежно более дорогой и труден для введения его условиях крупных ферм. Применение цистеамина в его немодифицированной форме на практике невозможно или, по крайней мере, его эффективность не наблюдается в случае его крупномасштабного применения.

На птицефермах, например, обычно имеются несколько разных типов кур, выращиваемых для конкретных целей. Так, например, в случае кур-несушек их использование направлено в основном на получение как можно более высокого качества яиц. В случае кур, выращиваемых для получения мясных продуктов, цель заключается в том, чтобы они быстрее росли и созревали, с тем чтобы получить от них мясо и чтобы производительность фермы повышалась. Имеется также тип кур, известных как куры-производители, которые в основном используются для целей разведения. В неопубликованной заявке на патент Китая No. 00132107.2 и в международной заявке No. PCT/EP01/14628 описывается усовершенствование композиции, содержащей цистеамин, которая может быть смешана со стандартным кормом для животных, с тем чтобы стимулировать общий рост. Однако продолжает существовать потребность в единой композиции для разных целей и/или в способе повышения не только общего роста домашних птиц, но также повышения продуктивности фермы для большинства, если не для всех, типов домашних птиц. Так, например, такая композиция для множественных целей должна, по меньшей мере, повышать выход и/или качество яиц, производимых курами. Получаемые яйца могут использоваться в пищу. Альтернативно, яйца могут использоваться для целей воспроизводства. Предпочтительно указанный способ должен легко применяться на практике и быть недорогим для его осуществления.

В случае яйцекладущих домашних птиц известно, что производство яиц подчиняется определенной периодичности, и это означает, что по мере старения таких птиц-несушек продукция яиц снижается. Исследования показали, что такой феномен является главным образом следствием изменения репродуктивной способности, связанного с возрастом.

Поскольку имеется ряд предположений о том, что цистеамин может применяться для стимуляции общего роста животных, тем не менее либо отсутствует вообще, либо имеется неудовлетворительное описание специфических аспектов воздействия на рост и специфических аспектов применения цистеамина.

В этой связи целью настоящего изобретения является удовлетворение одной или более указанных выше потребностей или, по меньшей мере, предложение обществу полезной альтернативы.

Краткое описание сущности изобретения

В соответствии с первым аспектом настоящего изобретения предлагается применение цистеамина или композиции, содержащей цистеамин, для повышения выхода и/или качества яиц, производимых курами. Выход яиц означает количество яиц, произведенных за фиксированный период времени, и обычно определяется термином «яйценоскость», определение которого поясняется далее в описании. Качество яиц относится к общим признанным на рынке характеристикам яиц, и этот термин понятен специалистам в данной области. Аномальные или разбитые яйца имеют, конечно, низкое качество и в этой связи не отвечают требованиям рынка. Яйца, которые имеют относительно тонкую скорлупу, могут из-за этого легко разбиться и также относятся к низкому качеству.

В соответствии со вторым аспектом настоящего изобретения в нем предлагается использование цистеамина или композиции, содержащей цистеамин, для применения предпочтительно с целью стимулирования роста самок кур, а не самцов. Термин «рост» в данном аспекте изобретения означает «общий прирост массы» или «средний показатель общего прироста массы».

В соответствии с третьим аспектом настоящего изобретения в нем предлагается применение цистеамина или композиции, содержащей цистеамин, для целей предпочтительной стимуляции развития грудных мышц домашних птиц в сравнении с иными мышцами, отличными от грудных.

Домашние птицы, к которым относится настоящее изобретение, включают, не ограничиваясь ими, кур, уток, гусей и индеек.

Как будет показано ниже, цистеамин или композиции, содержащие цистеамин, вводимые яйценесущим домашним птицам, таким как куры, проявляют активность по повышению выхода и/или качества производимых яиц. При введении домашним птицам в основном с целью получения мясной продукции цистеамин или композиции, содержащие цистеамин, проявляют активность предпочтительно по ускорению роста самок домашней птицы в сравнении с самцами. При введении домашним птицам для получения мясных продуктов композиции, содержащие цистеамин, проявляют активность по предпочтительному ускорению развития грудных мышц домашних птиц, а не других мышц, отличных от грудных. Указанное воздействие имеет важное значение, поскольку на птицефермах, где выращиваются разные типы домашних птиц, доступность одной эффективной композиции для таких разных целей означает, что смешав только один тип корма с одной композицией, можно получить корм для разных типов домашних птиц. При этом устраняются соответствующие неудобства и снижается стоимость, характерные для ситуации получения различных типов корма для птиц и/или выращивания их при введении различных композиций различным типам домашней птицы. При этом устраняется также необходимость раздельного содержания разных типов домашней птицы (например, самцов и самок) при выращивании и кормлении.

Предпочтительная композиция включает по существу от 1 до 95 мас.% цистеамина, имеющего химическую формулу NH₂-CH₂-CH₂-SH, или его солеподобных соединений. Более предпочтительная композиция включает 30 мас.% цистеамина.

Преимущественно композиция включает от 1 до 80 мас.% стабилизатора. Стабилизатор выбирают из группы, включающей циклодекстрин и/или его производные. В частности, композиция может включать по существу также 10 мас.% стабилизатора.

Композиция, кроме того, включает ингредиент(ы), выбранный(ые) из группы, включающей наполнитель, средство, способствующее дезинтеграции, покрывающий носитель. Предпочтительный носитель является твердым носителем. Носитель предпочтительно представляет собой покрытие, растворимое в кишечнике домашних птиц. Предпочтительно носитель создает многослойную структуру в композиции. Носитель адаптирован таким образом, чтобы оставаться в нерастворенном состоянии в кислом окружении при pH от примерно от 1,5 до 3,5. Носитель служит для защиты композиции до момента достижения кишечника для всасывания.

Следует также отметить, что применение может быть направлено в особенности на производство кормов (материала) для разведения домашней птицы. Предпочтительно корм включает по существу от 50 до 3000 м.д. композиции. Предпочтительно корм включает по существу от 15 до 900 м.д. цистеамина. В частности, корм может включать по существу 120 м.д. цистеамина.

Корм может включать другие пищевые компоненты, выбранные из группы, включающей кукурузу, сою, дрожжи, муку из рыбьих костей и чешуи, соли, аминокислоты, такие как метионин, и витамины.

В соответствии с четвертым аспектом настоящего изобретения в нем предлагается способ выращивания домашних птиц, включающий: i) смешивание цистеамина или композиции, содержащей цистеамин, описанных выше, с подходящим кормом для домашних птиц и ii) скармливание домашним птицам указанного корма. Смешивание на стадии (i) может включать непосредственное перемешивание композиции с кормом. Альтернативно, перемешивание может включать вначале получение предварительной смеси, премикса, включающей цистеамин или композицию, содержащую цистеамин, с последующим перемешиванием премикса с кормом. Использование премикса в качестве промежуточной смеси может быть предпочтительным, поскольку композиция, содержащая цистеамин, будет более равномерно смешана с кормом.

В соответствии с пятым аспектом настоящего изобретения в нем предлагается корм для повышения яйценоскости и/или качества яиц, производимых домашними птицами, включающий цистеамин или композицию, содержащую цистеамин.

В соответствии с шестым аспектом настоящего изобретения в нем предлагается корм для предпочтительной стимуляции роста самок птиц, а не самцов птиц, включающий композицию, содержащую цистеамин.

В соответствии с седьмым аспектом настоящего изобретения в нем предлагается корм для предпочтительной стимуляции развития грудных мышц птиц, а не для развития мышц, отличных от грудных мышц, включающий композицию, содержащую цистеамин.

Предпочтительно корм включает по существу от 50 до 3000 м.д. композиции, содержащей цистеамин. Корм может содержать от 15 до 900 м.д. цистеамина. В частности, корм может включать по существу 120 м.д. цистеамина. Корм может содержать другие пищевые компоненты, выбранные из группы, включающей кукурузу, сою, дрожжи, муку из рыбьих костей и чешуи, соли, аминокислоты, такие как метионин, и витамины.

В соответствии с восьмым аспектом настоящего изобретения в нем предлагается способ получения корма, описанного выше, который включает стадии смешивания цистеамина или композиции, содержащей цистеамин, с подходящим базовым материалом для корма.

Краткое описание чертежей

Далее настоящее изобретение описывается с помощью неограничивающих примеров и со ссылкой на сопровождающие его чертежи, в которых:

Фиг. 1 представляет собой график, показывающий уровень кладки яиц двух групп несушек в эксперименте;

Фиг. 2 представляет собой график, показывающий процент аномальных яиц и процент разбитых яиц в двух группах кур в эксперименте;

Фиг. 3 представляет собой график, показывающий эффективность превращения корма в двух группах кур в эксперименте; и

Фиг. 4 представляет собой график, показывающий процент высиженных яиц в двух группах кур в эксперименте.

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение основано на демонстрации того факта, что единая композиция, содержащая цистеамин, имеет разное применение при разведении разных типов домашних птиц на ферме. Так, например, при введении яйценесущим домашним птицам, таким как куры, композиции, содержащей цистеамин, указанная композиция проявляет активность по повышению яйценоскости и качества производимых яиц. До обнаружения указанного факта не было предпосылок или достаточно обоснованных указаний на то, что цистеамин или его варианты или производные могут проявлять такую активность. Настоящее изобретение также предлагает способ выращивания яйценесущих домашних птиц, в частности кур, путем введения, в частности путем кормления, корма (материала), смешанного с композицией, содержащей цистеамин, с целью повышения яйценоскости и качества производимых яиц. Использование настоящего изобретения также пролонгирует и повышает яйценоскость на более поздних стадиях развития домашних птиц. При введении самцам и самкам домашних птиц в группах в основном для производства мясных продуктов композиция, содержащая цистеамин, проявляет активность по предпочтительному стимулированию роста самок, а не самцов. При введении домашним птицам также для получения мясных продуктов композиция, содержащая цистеамин, проявляет активность по предпочтительному стимулированию развития грудных мышц птицы в сравнении с развитием мышц, отличных от грудных. Указанное явление устраняет соответствующие неудобства и снижает стоимость приготовления различных типов кормов для птицы и/или введения различных композиций различным типам домашних птиц. При этом устраняется также необходимость разделения различных типов домашней птицы (например, самцов и самок домашних птиц) при выращивании и кормлении.

Изобретение может осуществляться практически при непосредственном перемешивании композиции, содержащей цистеамин, со стандартным базовым кормом подходящего типа. Альтернативно, изобретение может быть осуществлено при смешивании вначале премикса, полученного из композиции, содержащей цистеамин, и других ингредиентов, и затем премикса со стандартным кормом.

Эффект композиции, содержащей цистеамин, как описано в заявке на патент PRC No. 001321072, в международной заявке No. PCT/EP01/14628 и заявке на патент UK No. 01179027, содержание которых включено в настоящее описание, на домашних птиц объясняется следующим образом. Считается, что цистеамин, обладающий физиологической активностью, действует как стимулятор роста. Природный цистеамин является составной частью коэнзима А (также известный как CoA-SH, или CoA, который является моделью коэнзима пантотеновой кислоты. В процессе метаболизма коэнзим А действует как носитель дигидросульфурила или вариантов гидросульфурила, связанный с гидросульфурилом коэнзима А. Эксперименты, проведенные на других животных, таких как свиньи, домашние птицы, крупный рогатый скот, козы, кролики и рыбы, показали, что цистеамин может снижать уровень соматостатина (СС). В этом случае повышается плазменный уровень гормона роста, который, в свою очередь, повышает уровень инсулиноподобного фактора роста I (IGF-I). Кроме того, указанное явление сопровождается повышением уровней других метаболических гормонов, таких как инсулин, трийодтиронин (Т3), тритироксин (Т4) и бета-эндорфин (beta-END). Считается, что гормон роста непосредственно стимулирует функцию яичников, включая стероидогенез и гаметогенез, и овуляцию. Куриная овариальная и, в особенности, скорлуповая железа является сайтом их действия. Следует также отметить, что рецептор гормона роста экспрессируется в высокой степени в яичниках кур.

При повышении содержания указанных выше различных ростстимулирующих факторов соответственно повышается метаболическая скорость пищеварения у животных. Из этого очевидно, что также улучшается коэффициент превращения корма. Кроме того, соответственно повышается общий уровень синтеза белка у животных. Считается также, что сокращается цикл клеточного деления. С другой стороны, активность синтеза жировой ткани и транспорта снижается. Указанные эффекты вместе повышают уровень овуляции у домашних птиц, и в этой связи повышается яйценоскость (и уровень кладки). В контексте стимуляции роста и в особенности повышения веса мышечной массы у домашних птиц также было обнаружено, что цистеамин или соединение, содержащее цистеамин, оказывают больший эффект на самок, чем на самцов домашних птиц. Было также обнаружено, что цистеамин или соединение, содержащее цистеамин, оказывают большее воздействие на развитие грудных мышц, чем других групп мышц у домашних птиц. Указанный факт имеет большое значение, поскольку грудные мышцы являются основным источником мяса у домашних птиц.

Потребность в цистеамине или композиции, содержащей цистеамин, является очевидной. Следует также отметить, что цистеамин используется предпочтительно в стабилизированном виде путем использования стабилизатора, такого как циклодекстрин, с тем, чтобы защитить его от окисления до всасывания. Если цистеамин непосредственно смешивать с основным кормом, то цистеамин может быстро окислиться еще до всасывания и поступления в кровоток кур. Хотя использованная в приведенных ниже экспериментах 1 и 2 опытная партия кормового материала содержит примерно 120 м.д. цистеамина, эксперименты показали, что содержание цистеамина может варьироваться от 15 м.д. до 900 м.д. на курицу. В случае домашних птиц разного возраста и размера вводится разное количество цистеамина или композиции, содержащей цистеамин, в основном в соответствии с весом тела и типом домашней птицы. Так, например, в случае использования для повышения продукции яиц у уток, имеющих больший вес тела, требуется, чтобы используемый корм имел более высокое содержание стабилизированного цистеамина.

Композиция, содержащая цистеамин, включает два основных ингредиента: цистеамин в количестве от 1 до 95 мас.% (или его солей, например гидрохлорида цистеамина или других его фармацевтически приемлемых аддитивных солей кислоты) и носитель в количестве от 1 до 80 мас.%, такой как включаемое соединение из материала организма хозяина. Химическая формула цистеамина HSCH₂CH₂NH₂. Термин «цистеамин», используемый в описании далее, обозначает цистеамин и/или его солеподобные соединения. Цистеамин и его соли хорошо известны в химической литературе.

Общая химическая формула соли цистеамина C₂H₇NS·X, где X может представлять собой HCl, H₃PO₄, битартрат, салицилат и т.п. Цистеамин используется предпочтительно в виде фармацевтически приемлемого стандарта и содержание углерода, водорода, азота и серы в нем составляет по существу 31,14 мас.%, 9,15 мас.%, 18,16 мас.% и 41,56 мас.% соответственно. В связи с тем, что рабочее содержание цистеамина в композиции, содержащей цистеамин, варьируется от 1 до 95 мас.%, может использоваться предпочтительный диапазон цистеамина от 1 до 75 мас.% и более предпочтительный диапазон от 1 до 40 мас.% цистеамина. Цистеамин представляет собой один из основных активных ингредиентов в композиции, содержащей цистеамин. Однако было определено, что если содержание цистеамина в композиции, содержащей цистеамин, превышает 95 мас.%, перемешивание композиции с основным кормом будет затруднено и эффект композиции по регуляции роста животных будет нивелирован.

Включаемое соединение из материала организма хозяина представляет собой преимущественно циклодекстрин и/или его производные, которые выбирают из группы, включающей метил-β-циклодекстрин (M-β-ЦД), гидропропил-β-циклодекстрин (ГП-β-ЦД), гидроэтил-β-циклодекстрин (ГЭ-β-ЦД), поли-циклодекстрин, этил-β-циклодекстрин (Э-β-ЦД) и разветвленный циклодекстрин. Общая химическая формула циклодекстрина (C₆O₅H₉)_n-(C₆O₅H₉)_n и структурная формула выглядит следующим образом:

где для α-ЦД n=4, для β-ЦД n=5 и для γЦД n=6.

(Циклодекстрин представляет собой циклический олигомер альфа-D-глюкопиранозы).

Следует отметить, что β-ЦД-форма циклодекстрина используется предпочтительно, поскольку внутренний диаметр ее молекулы составляет примерно 6-8Е, что делает ее особенно подходящим кандидатом в качестве включаемого соединения из материала организма хозяина в процессе получения композиции, содержащей цистеамин, который использует применение процесса включения. Термин «циклодекстрин», используемый в описании далее, обозначает циклодекстрин и/или его производные. Любое производное циклодекстрина, которое обладает свойством стабилизирования и защиты цистеамина от деградации, может использоваться. Так, например, любой представитель группы циклодекстринов или его производных, указанный выше, может быть использован.

Поскольку рабочее содержание включаемого соединения из материала организма хозяина в композиции, содержащей цистеамин, варьируется от 1 до 80 мас.%, может использоваться предпочтительный рабочий диапазон от 1 до 60 мас.% и более предпочтительный рабочий диапазон, который составляет от 10 до 40 мас.% включаемого соединения из материала организма хозяина. Фактическое количество включаемого соединения из материала организма хозяина зависит от фактического содержания цистеамина, используемого при изготовлении композиции, содержащей цистеамин.

Композиция, содержащая цистеамин, также включает от 1 до 90 мас.% наполнителей, хотя предпочтительный рабочий диапазон наполнителей, используемых в композиции, составляет от 1 до 60 мас.% и более предпочтительный рабочий диапазон составляет от 1 до 40 мас.%. Фактическое содержание зависит от фактического количества цистеамина и используемого включаемого соединения из материала организма хозяина. Наполнители предпочтительно выбирают из группы, включающей порошкообразную целлюлозу, крахмал и сульфат кальция (например, CaSO₄ x 2H₂O). Следует отметить, что если содержание носителя в композиции, содержащей цистеамин, превышает 90 мас.%, то содержание основных активных ингредиентов будет при этом снижено, и композиция, содержащая цистеамин, станет неэффективной в стимулировании роста животных, которые получают смешанный с нею корм.

Композиция, содержащая цистеамин, включает также от 5 до 50 мас.% средств, способствующих дезинтеграции, и связующих веществ, при этом предпочтительный рабочий диапазон составляет от 10 до 40 мас.%, но может быть использован более предпочтительный рабочий диапазон от 15 до 35 мас.%. Фактическое содержание зависит от фактического количества цистеамина, включаемого соединения из материала организма хозяина и других используемых ингредиентов. Связующие вещества и средства, способствующие дезинтеграции, могут быть выбраны из группы, включающей гидропропил-крахмал, альгинат из микробных клеток, микрокристаллическую целлюлозу и крахмал. Было также определено, что если содержание средств, способствующих дезинтеграции, и связующих веществ в композиции составит менее 5 мас.%, то гранулы получаемой композиции потеряют необходимую твердость. Кроме того, может быть затруднено изготовление такой композиции. Однако, если содержание средств, способствующих дезинтеграции, и связующих веществ будет более 50 мас.%, то полученная композиция будет обладать излишней твердостью, что особенно справедливо для случая, когда содержание связующих веществ составляет большую часть смеси, включающей средства, способствующие дезинтеграции, и связующие вещества. При этом будет затруднено всасывание композиций в кишечнике животных.

Композиция, содержащая цистеамин, также включает от 0,05 до 0,3 мас.% вкусовых веществ и веществ, придающих запах, которые используются в качестве вкусовой эссенции.

Композиция, содержащая цистеамин, также включает от 1 до 20 мас.% материала покрывающей оболочки, тогда как предпочтительный рабочий диапазон составляет от 1 до 15 мас.% и более предпочтительный рабочий диапазон составляет от 2 до 10 мас.%. Фактическое содержание зависит от фактического содержания цистеамина, включаемого соединения из материала организма хозяина и других используемых ингредиентов. Материал покрывающей оболочки предпочтительно представляет собой энтеросолюбильный материал, благодаря которому происходит растворение в щелочном окружении, таком, какое имеется в кишечнике. Материал покрывающий оболочки может быть выбран из группы, включающей ацетатфталат целлюлозы, ацетатфталат крахмала, метилфталат целлюлозы, производные глюкозы или фруктозы с фталевой кислотой, сополимеры акриловой и метакриловой кислоты, полиметилвиниловый эфир, частично этерифицированный продукт сополимеров малеинового ангидрида, тах (takh) и форможелатин. Было также определено, что если содержание материала покрывающей оболочки менее чем 1 мас.%, то гранулы композиции не будут полностью покрыты материалом покрывающей оболочки, который действует как защитный слой. В этой связи композиция, содержащая цистеамин, может подвергнуться разложению еще до всасывания в кишечнике и поступления в кровоток животных. С другой стороны, если содержание материала покрывающей оболочки превышает 15 мас.%, то может снизиться эффективность высвобождения активных ингредиентов из композиции. Таким образом, целевая регуляция роста не будет достигнута. В любом случае, было показано, что корм для животных, включающий от 250 до 700 мг композиции/кг эффективен при введении в корм для животных с точки зрения повышения веса тела.

Композиция, содержащая цистеамин, имеет предпочтительно вид небольших гранул, каждая из которых имеет предпочтительный диаметр от 0,28 до 0,90 мм. Указанные гранулы получают с помощью способа микроинкапсулирования. Данный способ включает использование макромолекулярного вещества, имеющего инклюзивные свойства. Одно вещество, которое может использоваться в качестве включаемого соединения из материала организма хозяина (который включает преимущественно циклодекстрин), описано далее. Включаемое соединение из материала организма хозяина представляет собой макромолекулярное вещество, которое действует как молекулярная капсула, поглощающая молекулы цистеамина, и при этом цистеамин в композиции защищается и изолируется от света, тепла, воздуха и влаги окружающей среды. Таким образом, сохраняется стабильность цистеамина. Используемое в способе микроинкапсулирования включаемое соединение из материала организма хозяина представляет собой предпочтительно циклическое полисахаридное соединение, содержащее от 6 до 12 молекул глюкозы, которое получают в ходе реакции гликозидтрансферазы циклодекстрина и крахмала в присутствии палочковой бактерии. Различные исследования с использованием модели острой, подострой и хронической токсичности показали, что макромолекулярное вещество нетоксично. Получаемая после процесса микроинкапсулирования каждая гранула может быть покрыта, по меньшей мере, одним и предпочтительно множеством слоев материала покрывающей оболочки из числа описанных выше. Далее приводится более подробное описание одного варианта реализации способа получения композиции, содержащей цистеамин, по настоящему изобретению.

В смеситель типа чана добавляют под защитой сухого окружения 4200 г (по сухому весу) цистеамина, который был подвергнут процессу включения, описанному выше, 2600 г наполнителей и 1200 г средств, способствующих дезинтеграции, а также 1700 г связующих веществ. Затем указанные ингредиенты тщательно перемешивают и подходящее количество безводного этанола также может быть добавлено и смешано с ними. Полученная смесь представляет собой мягкий материал с умеренной твердостью, так что она может быть сформирована в шарик легкими прикосновениями ладоней. Полученная смесь в виде шариков может быть затем раздроблена легким прикосновением. После размягчения смеси на гранулы в грануляторе под защитой азота полученные небольшие гранулы вводят в сушилку с псевдоожиженным слоем и затем сушат при температуре 40-50°С по существу в атмосфере вакуума.

Полученные гранулы композиции, содержащей цистеамин, затем полностью высушивают в сушилке по существу в вакууме при температуре от 40 до 50°С. Затем удаляют все растворители. Полученные гранулы затем охлаждают до комнатной температуры, микрокапсулы перемешивают с соответствующим количеством вкусовых веществ и веществ, придающих запах, с помощью смесителя с двойной спиралью. Полученная композиция, содержащая цистеамин, представляет собой микрокапсулу, внутреннее содержимое которой включает гидрохлорид цистеамина и циклодекстрин, а сверху она покрыта материалом энтеросолюбильной оболочки.

Полученная композиция имеет вид небольших гранул (или микрочастиц) с гладкой поверхностью, с хорошими свойствами текучести, и она легко смешивается с различными кормами для животных. Диаметр каждой гранулы композиции составляет предпочтительно от 0,28 до 0,90 мм. Композиция также обладает прекрасной стабильностью. Было обнаружено, что после упаковки композиции в герметичные пластиковые пакеты и выдерживания в течение одного года в холодном, темном и сухом месте свойства ее остаются неизмененными. В этой связи она может удовлетворять требованиям, предъявляемым к пищевым добавкам.

Описанная выше композиция, имеющая форму частиц, обладает множеством функциональных преимуществ над цистеамином, как таковым. Во-первых, активность цистеамина, содержащегося в такой композиции, сохраняется после ее изготовления. Это важно, поскольку пищевые добавки, такие как указанная композиция, могут храниться в течение относительно длительного периода времени до использования. Во-вторых, композиция не вызывает каких-либо заметных побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта у животных, принимающих ее в пищу. В-третьих, активность композиции сохраняется не только во время хранения, но, что более важно, до момента достижения кишечника животного. В-четвертых, композиция может быть легко введена животным на крупномасштабной ферме и она рентабельна, поскольку может быть легко смешана с основным кормом. Никакой отдельной процедуры или инъекции не требуется.

Были проведены различные эксперименты для подтверждения того, что введение цистеамина или композиции, содержащей цистеамин (например, путем кормления), обеспечивает достижение эффекта у домашних птиц, как описано выше, при этом ряд экспериментов описан далее подробно.

Общая информация об уровне исследований в данной области

Был проведен эксперимент на ферме по промышленному разведению кур на ферме, расположенной в Шенгбао (Shengbao, Shanghai, Китай) в феврале и марте 2001 года. Были использованы куры Хайлан (Hailan) в возрасте 305 дней. Во время эксперимента исследуемых кур держали в клетках на стандартных полуоткрытых птицеводческих фермах для кур, оборудованных автоматическим устройством для кормления и поения. Исследуемые куры включали в целом 2042 курицы-несушки, 1200 из которых использовали в качестве контроля, а остальных использовали для испытаний (с экспериментальной целью). Базовый рацион, используемый для кормления кур, включал в основном кукурузу и сою. Ниже описан подробно базовый рацион.

Изготавливают две партии корма, причем испытуемая партия включает композицию, содержащую цистеамин, а контрольная партия включает базовый рацион, не содержащий такой композиции. Композиция, содержащая цистеамин в виде минигранул, включает примерно 30 мас.% цистеамина в сочетании с другими ингредиентами, включая циклодекстрин, который служит в качестве стабилизатора. Содержание циклодекстрина составляет 10 мас.%. Композицию готовят на заводах компании Walcom Bio-Chemicals Industry Limited. Для испытуемой партии корма композицию вначале перемешивают с различными ингредиентами премикса, включающими аминокислоты, соли, фосфор, кальций и неочищенные белки с получением премикса. Затем премикс смешивают с соответствующим базовым кормом, как было указано выше. Примерная рецептура базового корма приведена ниже в таблице 1. Концентрация композиции в базовом корме составляет по существу 400 м.д. Другими словами, эффективная концентрация цистеамина в материале корма составляет примерно 120 м.д.

На практике композиция, содержащая цистеамин, может фактически включать от 1 до 95 мас.% цистеамина. Однако предпочтительно, чтобы корм в любом случае доводили до содержания примерно 50-3000 м.д. композиции. Альтернативно, материал испытуемой партии может иметь на практике эффективное содержание от примерно 15 до 900 м.д. цистеамина. Как указывалось выше, используемые в эксперименте композиции включают примерно 10 мас.% циклодекстрина. Однако в зависимости от фактического количества цистеамина, используемого для приготовления композиции, композиция может содержать от 1 до 80 мас.% стабилизатора (например, циклодекстрина), а также других ингредиентов, которые могут включать наполнители, средства, способствующие дезинтеграции, и твердый носитель покрытия. Композиция предпочтительно имеет вид минигранул с многослойной структурой. Таким образом, композиция остается относительно стабильной в условиях комнатной температуры и не растворяется при таком низком значении pH, как 1,5-3,5 (таком, который имеется в желудочной среде) после проглатывания животным. Носитель предпочтительно выполнен из материала покрывающей оболочки, который растворяется только в условиях высокого pH, такого как имеется в кишечнике.

При изготовлении контрольной партии корма используют премикс, который не содержит композицию, включающую цистеамин.

Вначале в эксперименте используют 2042 курицы. Указанных кур случайным образом разделяют на контрольную группу из 1200 кур и испытуемую (экспериментальную) из 842 кур. Всех 2042 кур выдерживают в одинаковых условиях, за исключением того, что контрольной группе скармливают контрольную порцию корма без композиции, содержащей цистеамин, а испытуемой группе скармливают корм, включающий композицию, содержащую цистеамин. В течение первых четырех дней и последующего 25-дневного периода отмечают выход и качество производимых яиц. Записывают также количество корма, используемого для обеих групп. Яйценоскость вычисляют по следующей формуле:

Кроме того, записывают данные для расчета уровня яиц для воспроизводства, уровня фертильности и вылупляемости яиц, уровня производства кур и эффективности конверсии корма у двух групп кур.

Количество яиц для воспроизводства (для разведения) вычисляют по следующей формуле:

Аномальные яйца включают те яйца, у которых отсутствует типичная овальная форма яйца и которые по этой причине не выпускаются на рынок.

Уровень яиц для воспроизводства представляет собой количество яиц для воспроизводства, продуцируемых курами, представляющее собой процент общего числа производимых яиц, который выражается следующей формулой:

Уровень фертильности яиц определяется как число оплодотворенных яиц, производимых курами, которое представляет собой процент общего числа яиц для воспроизводства и которое определяется по следующей формуле:

Уровень вылупляемости яиц представляет собой процент яиц для воспроизводства, которые в итоге вылупились. Уровень воспроизводства кур представляет собой процент яиц для воспроизводства, вылупившихся в здоровых кур, пригодных для дальнейших коммерческих целей.

После первоначального четырехдневного периода испытуемую группу кур продолжают кормить исследуемой партией корма, включающего композицию, содержащую цистеамин, тогда как контрольной группе кур продолжают давать контрольную партию корма в течение 25 дней. Отслеживают выход и качество производимых яиц, а также количество корма, используемого для двух групп. Аналогично записывают данные для вычисления уровня яиц для воспроизводства, уровня фертильности и вылупляемости яиц, производимых обеими группами кур, уровень воспроизводства кур и уровень конверсии корма (УКК или эффективность конверсии). УКК вычисляют с использованием следующей формулы:

К возрасту 325 дней случайным образом отбирают 30 кур в каждой из двух групп кур. В течение пятидневного периода собирают их фекалии и анализируют на содержание воды и основных пищевых компонентов, включая органический материал, неочищенные белки, неочищенную золу, кальций и фосфор. Органический материал включает неочищенный белок. Неочищенная зола включает все неорганические компоненты, такие кальций и фосфор. Затем вычисляют процент метаболизированных пищевых компонентов (т.е. уровень метаболизации корма).

Эксперимент длится в течение 29 дней в целом, включая исходный 4-дневный период подготовки к эксперименту.

Результаты и обсуждение

Собранные исходные данные используют для получения информации, приведенной ниже в таблице 2, которая указывает яйценоскость, уровень аномальных яиц, уровень разбитых яиц и уровень конверсии корма (УКК) для двух групп кур.

Таким образом показано, что использование корма, смешанного с цистеамином или с композицией, содержащей цистеамин, повышает яйценоскость и уровень яиц для воспроизводства у кур. Также показано, что при использовании такого корма куры продуцируют меньшее количество аномальных яиц и разбитых яиц. Другими словами, качество яиц улучшается. Далее фертильность, уровень вылупляемости и уровень воспроизводства кур из таких яиц не зависит от введения цистеамина или композиции, содержащей цистеамин.

Общая информация об уровне исследований в данной области

Эксперимент проводят на ферме по промышленному разведению кур, расположенной в Нанжинге (Nanjing, КНР) в течение шестидесятитрехдневного периода с 18 октября 2001 до 25 декабря 2001 года. С фермы были получены 1000 здоровых кур-несушек в возрасте 445 дней. До покупки куры не имели никаких аномалий с точки зрения производства яиц. Кур распределили случайным образом на испытуемую и контрольную группы. Кур в испытуемой и контрольной группах далее разделили на подгруппы по 100 птиц. Кур выращивали в полуоткрытых фермах в клетках, расположенных уступами. Фермы освещаются естественным солнечным светом с добавкой искусственного освещения в течение, по меньше мере, шестнадцати часов в день.

Кур в каждой группе кормили один раз в 7 часов утра 60 кг корма (то есть примерно 120 г на курицу) и затем еще раз позже днем 12 кг базового корма. Базовый корм включает 61,5 мас.% кукурузы, 23 мас.% бобов, 2 мас.% овсяной муки, 8,5 мас.% муки из яичной скорлупы и 5 мас.% материала премикса. Пищевая ценность корма составляет примерно 11,55 МДж/кг, при этом в нем содержится примерно 16,5 мас.% белков, 0,4 мас.% фосфора и 3,63 мас.% кальция. Курам и в испытуемой группе, и в контрольной группе скармливают одинаковый базовый корм, за исключением того, что в случае кур из испытуемой группы используют также 5 мас.% премикса с добавкой 400 мг/кг композиции, содержащей цистеамин, как в эксперименте 1. Способ получения композиции, содержащей цистеамин, более детально приведен далее в описании.

Яйца, отложенные курами, собирают каждый день в 2 часа дня. Отслеживают значение комнатной температуры на ферме и записывают полученные показания в 8 часов утра и 3 часа дня. Регистрируют также общие условия содержания кур и характеристики производимых яиц в 3 часа каждый день в ходе эксперимента. Эксперименту предшествует недельный период стандартизации, после которого в течение 9-недельного периода эксперимента проводят наблюдения. В ходе пятой и девятой недель случайным образом отбирают шесть яиц из яиц, произведенных в каждой группе кур. Характеристики каждого из шести яиц, включая толщину яичной скорлупы в различных местах яйца, измеряют и записывают.

Результаты и обсуждение

Полученные в эксперименте данные вводят в компьютер для обработки с использованием программного компьютерного обеспечения, называемого «статистика» (Statistica TM ).

Ниже приведена таблица 5, в которой суммированы данные по количеству яиц, производимых курами в контрольной и испытуемой группах.

Как видно из данных таблицы 7, средний вес яиц, производимых курами в испытуемой группе, примерно такой же, как и в случае кур в контрольной группе (P>0,05).

В приведенной ниже таблице 8 суммированы данные по производству яиц с разбитой скорлупой в двух группах кур.

Как видно из данных таблицы 10, в испытуемой группе кур отмечается уровень смертности 2,20%, который выше, чем в контрольной группе кур. Указанное различие относительно небольшое и незначительное в контексте фермерского выращивания кур.

Результаты, полученные в экспериментах 1 и 2, в основном совпадают.

Общая информация об уровне исследований в данной области

Был проведен эксперимент с целью определения влияния композиции, содержащей цистеамин, на рост домашних птиц, таких как куры. В настоящее время отсутствует или имеется лишь недостаточная информация относительно конкретных аспектов роста, которая свидетельствовала бы о том, что цистеамин может быть эффективен по выращиванию домашних птиц.

В данном эксперименте использовали 300 бройлеров обоих полов, имеющих средний возраст один день. Каждый бройлер имел записанный на крыле номер для идентификации. 240 бройлеров случайным образом выбирают в испытуемую группу бройлеров и равномерно разделяют на 6 групп. В каждой группе по 40 бройлеров проводят дополнительное разделение случайным образом на подгруппы по 10 птиц. Всех бройлеров выдерживают на ферме с кондиционированным воздухом, с инфракрасным и световым освещением, с неограниченным доступом к воде и пище. Эксперимент проводят в течение 6 недель. Температуру на ферме поддерживают на уровне примерно 35°С в течение первой недели и снижают ступенчато до 21°С к концу четвертой недели. Температуру поддерживают на уровне от 20°С до 21°С далее после четвертой недели эксперимента. Бройлеров иммунизируют вакцинами, указанными в приведенной ниже таблице 11.

Данные по ингредиентам и питательной ценности базового корма, использованного для кормления бройлеров, приведены ниже в таблицах 12 и 13 соответственно.

Следовое количество меди, марганца, железа, цинка, селена, йода и витаминов, удовлетворяющих пищевым потребностям бройлеров АА, добавляют к базовому корму.

Бройлеров в шести группах кормят базовым кормом, но в ходе эксперимента добавляют разное количество композиции, содержащей цистеамин. Состав композиции, содержащей цистеамин, тот же, что и в экспериментах 1 и 2. Состав композиции и способ ее получения описаны далее более подробно. В таблице 14 суммированы данные по концентрации композиции, содержащей цистеамин, в базовом корме, используемом в эксперименте.

В конце эксперимента бройлеров забивают после выдерживания в течение двенадцати часов без пищи и взвешивают различные части бройлеров. В частности, измеряют вес следующих частей:

(a) общий вес тела перед забоем;

(b) общий вес тела после забоя и чистки;

(d) вес целой грудки;

(g) вес грудной мышцы.

Результаты и обсуждение

В приведенных ниже таблицах 15-17 показаны данные по средней величине общего веса тела всех бройлеров, а также для самцов и самок бройлеров соответственно после проведенного эксперимента.

Как видно из данных таблицы 15, бройлеры в группах Е4 и Е5 значительно тяжелее, чем бройлеры в других группах. Это указывает на то, что при введении цистеаминсодержащего рациона в эффективной дозе на соответствующей фазе развития указанный цистеаминсодержащий рацион эффективен в стимулировании роста, выражающегося в повышении общего веса тела.

В приведенной ниже таблице 18 суммированы вариации по весу тела самцов и самок бройлеров.

Совместное рассмотрение результатов таблиц 16-18 показывает, что эффект цистеаминсодержащего рациона в стимулировании повышения веса более значителен у самок бройлеров. Так, например, отмечается повышение прибавки веса на 14,8% в группе Е5 самок бройлеров (таблица 17), тогда как в группе Е5 самцов бройлеров повышение составляет лишь 3,95% (таблица 16). Таким образом, приведенные данные показывают, что цистеамин предпочтительно ускоряет рост самок домашних птиц, а не самцов.

В приведенной ниже таблице 19 суммированы данные по уровню конверсии корма (УКК) в группах бройлеров.

Как показано в данных таблицы 19, все бройлеры в испытуемых группах (например, в группе 5), которым вводили цистеаминсодержащую диету, имеют существенно более низкий уровень УКК, это означает, что они более эффективно превращают корм в вес тела.

В приведенной ниже таблице 20 суммированы данные по весу различных частей тела бройлеров обоих полов, которые представлены в виде процента от общего веса тела в конце эксперимента после чистки.

Используют ту же цистеаминсодержащую композицию, что и в эксперименте 3.

В приведенной ниже таблице 24 суммированы данные по концентрации цистеаминсодержащей композиции в базовом корме, используемом в эксперименте.

В остальном эксперимент проводят аналогично эксперименту 3.

Результаты и обсуждение

В приведенных ниже таблицах 25-28 суммированы данные по среднему значению общего веса тела, коэффициенту вариации веса тела, потреблению корма и коэффициенту конверсии корма (УКК) бройлеров соответственно.

Источник