Цистеин или ацетилцистеин что выбрать

N-ацилцистеин

В настоящее время существует база доказательств того, что при многих психических расстройствах имеют место разнообразные патологические процессы и окислительный стресс. Кроме того, тесно связанные с ними пути, включая сокращение белков, стимулирующих рост нейронов (нейротрофины) и повышенную гибель клеток (апоптоз), а также выработку энергии в органеллах, называемых митохондриями.

Существуют доказательства, подтверждающие использование N-ацетилцистеина в качестве вспомогательного средства для снижения общих и негативных симптомов шизофрении. N-ацетилцистеин также, по-видимому, эффективен в снижении тяги к расстройствам, связанным с употреблением психоактивных веществ, особенно для лечения употребления кокаина и каннабиса среди молодежи, в дополнение к предотвращению рецидивов у уже воздерживающихся от наркотиков людей. Влияние N-ацетилцистеина на обсессивно-компульсивное расстройство и связанные с ним расстройства, а также на расстройства настроения остается неясным.

N-ацетилцистеин действует по нескольким механизмам в мозге. Во-первых, как ацетилированная форма цистеина, он биодоступен и способен преодолевать гематоэнцефалический барьер. Цистеин является ограничивающим скорость компонентом в производстве антиоксиданта глутатиона. Несколько исследований на животных показали наличие повышенного уровня глутатиона в мозге после перорального приема N-ацетилцистеина. Окислительный стресс и снижение антиоксидантного статуса являются общими для многих психических расстройств, включая шизофрению, депрессию, биполярные и обсессивно-компульсивные расстройства. Увеличение выработки глутатиона способствует восстановлению окислительно-восстановительного дисбаланса в этих условиях.

N-ацетилцистеин регулирует глутамат через антипортер цистеин-глутамат (система Xc-) и глиальный транспортер глутамата (GLT1). ), оба основных компонента гомеостаза глутамата. Система Xc обменивает внеклеточный глутамат на внутриклеточный цистеин в соотношении 1: 1, способствуя активации рецепторов mGlu2 / 3 и подавляя пресинаптическое высвобождение глутамата. Снижение экспрессии системы Xc- и GLT1 связано с более высокими уровнями передачи синаптического глутамата, снижения тонуса рецепторов mGlu2 / 3, ограничения поведения, связанного с поиском наркотиков, связанного со снятием зависимости, и патологии стереотипного поведения.

Обнадеживающие результаты были получены в испытаниях, в которых тестировалось использование NAC, главным образом в качестве дополнительного лечения, при употребления каннабиса у молодых людей, депрессии, биполярном расстройстве, негативных симптомах при шизофрении.

Доклинические результаты исследований показали, что N-ацетилцистеин способен восстанавливать дисбаланс цистеин-глутаматного обмена в головном мозге и снижать поведение, связанное с поиском наркотиков, на животных моделях. Действительно, лечение наркомании и токсикомании N-ацетилцистеином является активной областью исследований. За последнее десятилетие было проведено множество клинических испытаний, результаты которых обобщены в 5 систематических обзорах, опубликованных за последние 4 года.

N-ацетилцистеин имеет хороший профиль безопасности. Пероральная доза N-ацетилцистеина, достигающая 10×2800 мг, была оценена для обеспечения безопасности в клиническом исследовании без серьезных побочных эффектов. Все основные систематические обзоры показали, что N-ацетилцистеин является хорошо переносимой пероральной терапией без каких-либо значительных побочных эффектов.

Желудочно-кишечные симптомы, включая легкий дискомфорт в животе, изжогу, метеоризм, судороги, тошноту, рвоту и диарею, были наиболее распространенными побочными эффектами, отмеченными в клинических испытаниях N-ацетилцистеина. Другими неспецифическими побочными эффектами были головные боли, кожные высыпания, повышенное кровяное давление, сухость во рту, усталость, мышечные боли, бессонница, заложенность носа, насморк, беспокойство и головокружение. Тем не менее, это единичные случаи только без последовательных сообщений о каких-либо серьезных инцидентах, вызванных лечением N-ацетилцистеином. Фактически, N-ацетилцистеин оказывает защитное действие на побочные эффекты, связанные с психотропными препаратами, когда используется в качестве дополнительной терапии.

N-ацетилцистеин потенциально может взаимодействовать с парацетамолом, глутатионом и противораковыми агентами. Это также сильно усиливает действие сосудорасширяющих нитратов и связанных с ними лекарств, что приводит к риску гипотонии. Поэтому следует с осторожностью применять N-ацетилцистеин у пациентов, принимающих эти препараты.

Источник

О фармакологических свойствах и применении ацетилцистеина

Опубликовано в журнале:
«Врач» специальный выпуск, 2007, с. 1-16

В.Фисенко, академик РАМН, профессор,
ММА им. И.М.Сеченова

Ацетилцистеин (N-ацетил-L-цистеин; АЦ) является производным аминокислоты цистеина, от которой отличается тем, что один водород аминогруппы замещен остатком уксусной кислоты:

АЦ представляет собой белый или белый со слегка желтым оттенком кристаллический порошок со слабым специфическим запахом. Легко растворим в воде и спирте. АЦ является известным муколитическим средством прямого действия. Эффективность АЦ связана с наличием в структуре препарата SH-групп, которые разрывают дисульфидные связи протеогликанов, что вызывает деполимеризацию и снижение вязкости мокроты [3]. Кроме того, АЦ оказывает стимулирующее влияние на клетки, продуцирующие секрет, способный лизировать фибрин [1]. Муколитическая активность АЦ не изменяется в присутствии ДНК и увеличивается по мере возрастания значения рН. Выраженный муко-литический эффект обычно наблюдают при рН 7—9. АЦ применяют ингаляционно, внутрь, иногда парентерально для облегчения отделения мокроты при хроническом бронихите, бронхиальной астме, хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) и других заболеваниях бронхолегочной системы, сопровождающихся гиперпродукцией мокроты. АЦ из кишечника полностью всасывается, но обладает низкой биодоступностью (

10%), так как основная часть препарата мета-болизируется в печени при первом прохождении через нее [3]. Максимальная концентрация АЦ в плазме достигается через 2—3 ч после приема внутрь, а Т1/2 составляет 6,3 ч.

Минздрав России разрешил медицинское применение разных лекарственных форм АЦ (АЦЦ, «ГЕКСАЛ АГ») для приема внутрь, парентерального введения в 1999-2004 гг.

АЦ обладает свойствами прямого и непрямого антиоксиданта. АЦ за счет SH-групп связывается электрофильными участками эндогенных оксидантов (прямое действие) с последующим образованием АЦ-дисульфида. Непрямое влияние АЦ на ОС связано с тем, что АЦ является предшественником глутатиона. Известно, что глутатион образуется при участии глутаминовой кислоты, цистеина и глицина, являясь основным фактором защиты от эндогенных токсических веществ, образующихся в результате клеточного аэробного дыхания и метаболизма фагоцитов, а также экзогенных факторов (NO, окись серы и т.д.). SH-группы цистеина нейтрализуют перечисленные эндогенные и экзогенные факторы. Синтез глутатиона осуществляется в печени и легких в 2 этапа. На 1-м этапе глутаминовая кислота и цистеин взаимодействуют при участии γ-глутамилцистеинсинтетазы, а на 2-м — глутатионсинтетаза обеспечивает присоединение глицина и формирование глутатиона. Исследованиями in vitro показано, что АЦ обладает свойствами предшественника глутатиона, так как легко проникает в клетки и затем деацетилируется в цистеин. Способность аминокислот принимать участие в синтезе глутатиона является ключевым фактором его образования. Клеточное содержание глутаминовой кислоты и глицина (но не цистеина) достаточно велико. Таким образом, синтез глутатиона в основном зависит от доступности цистеина. Введение извне L-цистеина практически не приводит к накоплению этой аминокислоты в клетках из-за низкой абсорбции в кишечнике, малой гидрофильности и быстрому метаболизму в печени. В связи с этим очевидна возможность применения АЦ с целью восстановления необходимого уровня клеточного цистеина, достаточного для синтеза глутатиона. Другие производные цистеина, в частности карбоксиметилцистеин (карбоцистеин), имеющий в своей молекуле атом серы, свойствами предшественника глутатиона не обладает и применяется лишь как муколитический препарат.

Экспериментальные исследования, выполненные in vitro и in vivo, показали, что АЦ уменьшает повреждающее влияние Н2О2 на эпителиальные клетки бронхолегочной системы, ослабляет активацию ядерного фактора-кВ (NF-кB), препятствует влиянию ОС на полиморфноядерные нейтрофилы, альвеолярные макрофаги и фибробласты. АЦ предотвращает гиперплазию секреторных клеток бронхов и инактивацию ингибитора a1-протеиназы, нормализует синтез эластина и коллагена, уменьшает формирование провоспалительных цитокинов. Отмечена способность АЦ ослаблять формирование эндогенных веществ, вызывающих ОС, при инфицировании экспериментальных животных вирусом гриппа и риновирусами.

В последние 10—12 лет активно изучается влияние ОС на состояние эндотелия кровеносных сосудов. Показано, что разные причины (гиперхолестеринемия, курение табака, гипергликемия) обусловливают ускоренное образование супероксида, что вызывает дисфункцию эндотелия, потерю способности гладкомышечных элементов к релаксации, экспрессии молекул адгезии-1 и, как следствие, ведет к ускорению развития атеросклеоза сосудов. Кроме того, отмечены повышение скорости образования пероксинитрита и ускорение апоптоза эндотелиальных клеток. Многочисленные исследования показали, что АЦ способен блокировать указанные процессы за счет выраженного тормозящего влияния на них [11].

Известно, что ОС может возникать при проведении реперфузионной терапии по поводу инфаркта миокарда [10]; в этом случае его обычно связывают с влиянием свободных радикалов на клеточные фосфолипиды, что, в свою очередь, обусловливает нарушение деятельности лизофосфатидилацетилтрансферазы (SH-зависимый фермент) и последующие изменения системы глутатиона, ответственной за выведение веществ, вызывающих ОС. Результатом этих процессов могут стать геморрагия, микрососудистые повреждения и некроз клеток. При хронической сердечной недостаточности также отмечаются дефицит SH-групп и ускорение апоптоза. В связи с этим роль антиоксидантной терапии при указанных процессах невозможно переоценить. В экспериментах на собаках показано, что АЦ, введенный через 2 ч после ишемии и последующей 2-часовой реперфузии, ослаблял структурные изменения миокарда и выраженность аритмии [10]. Установлено, что АЦ способен уменьшать выраженность толерантности к нитроглицерину; в сочетании с последним АЦ уменьшает уровень атериального натрийуретического пептида и ингибирует «слипание» тромбоцитов. У больных, перенесших инфаркт миокарда, АЦ способствовал нормализации деятельности левого желудочка. Последующие наблюдения позволили сформулировать принципы действия АЦ при неотложных состояних в кардиологии. АЦ обладает эффективностью в отношении соединений, вызывающих ОС, влияет на функции тромбоцитов, ингибирует ангиотензинпревращающий фермент (АПФ), оказывает модулирующее влияние на процессы коагуляции и адгезии, а также антиаритмическое действие [10]. Высказано предположение о возможности применения АЦ при остром коронарном синдроме [10]. Таким образом, АЦ может применяться в качестве лекарственного средства, устраняющего явления ОС в кардиологии.

Существуют четкие доказательства того, что радиоконтрастное исследование почек может сопровождаться развитием нефропатии (НП), которая проявляется нарушением выделительной функции почек. Выделяют [8] несколько причин развития радиоконтрастной НП: 1) ишемическое повреждение за счет изменений почечного кровотока, угнетения функции эндотелиальных клеток, деформации эритроцитов; 2) токсическое повреждение тубулярного эпителия и ускорение апоптоза; 3) интратубулярная обструкция; 4) иммунологические повреждения.

Исследования, в которых участвовали 805 пациентов, показали, что в большинстве случаев АЦ, назначаемый внутрь или внутривенно, предотвращает развитие НП у больных из группы риска [5, 8]. Профилактическое применение АЦ в этих случаях, по-видимому, сопровождается сосудорасширяющим действием АЦ, которое связано с тем, что этот препарат за счет SH-групп способствует превращению NO в S-нитрозотиол — соединение, характеризующееся значительной стабильностью и выраженным активирующим влиянием на гуанилатциклазу. Предположено, что позитивное влияние АЦ на тонус сосудов почек связано с NO-ергическим действием препарата. Фактом, подтверждающим данное предположение, явилось подтверждение того, что АЦ способен устранять сужение сосудов почек, вызываемое ингибитором NO — нитро-L-аргинином [8]. Кроме того, не исключена возможность изменения вазорегуляторного баланса в почках, вызванного АЦ за счет его угнетающего влияния на АПФ. Существует также точка зрения, согласно которой профилактический эффект АЦ может быть связан не только с влиянием на тонус сосудов почек, но и выраженным воздействием на свободные радикалы, образующиеся в почках при НП [6].

В течение многих лет АЦ применяют в качестве лекарственного средства, устраняющего токсическое влияние парацетамола на печень. Более того, АЦ остается средством выбора при токсическом поражении печени, вызванном парацетамолом. Этот факт вызывает особый интерес, так как в Российской Федерации, подобно странам ЕС и США, парацетамол является безрецептурным препаратом и применяется в суточной дозе 4 г. Между тем превышение этой дозы в 2,5—3 раза, сочетание парацетамола с этиловым спиртом могут обусловить быстрое развитие гепатотоксического эффекта. Как известно, в процессе метаболизма парацетамол связывается с остатками глюкуроновой и серной кислот (эти метаболиты токсичностью не обладают), а также за счет системы цитохрома Р-450 превращается в N-ацетил-п-бензохинонимин, для которого характерно гепато- и нефротоксическое действие. В обычных условиях токсичный метаболит связывается глутатионом печени, образуя нетоксичное соединение. Превышение дозы парацетамола, сочетание этого препарата с гепатотоксичными соединениями могут обусловить некроз печеночных клеток и почечных канальцев. Лечение острых отравлений парацетамолом требует проведения обычных мероприятий (промывание желудка, применение активированного угля), а также назначения АЦ, который повышает образование глутатиона в печени. АЦ эффективен в первые 12 ч после отравления парацетамолом, в более поздние сроки развиваются необратимые изменения клеток [3].

В последние 3—5 лет интенсивно изучается возможность применения АЦ при ОС, вызванном токсическим влиянием глюкозы на В-клетки поджелудочной железы при диабете [9]. Много внимания уделяется экспериментальной оценке влияния АЦ на канцерогенез, фиброз печени, проявления ревматоидного артрита, атеросклероз [11]. Однако полученные данные весьма разноречивы и не позволяют достоверно трактовать перспективные возможности клинического использования АЦ при указанных патологических состояниях.

Необходимо отметить, что АЦ не свободен от нежелательных эффектов (может вызывать стоматит, тошноту, рвоту, лихорадку, бронхоспазм). У беременных АЦ применяют, тщательно проанализировав соотношение польза/риск.

Таким образом, приведенные данные свидетельствуют о том, что АЦ обладает определенным спектром фармакологической активности. Влияние препарата на причины, вызывающие ОС, позволяет применять его при ХОБЛ, некоторых нарушениях деятельности сердечно-сосудистой системы, а также при нефропатии, обусловленной радиоконтрастным изучением почек. АЦ обладает способностью устранять токсическое действие парацетамола на печень и почки.

Источник

Ацетилцистеин (Acetylcysteine)

Владелец регистрационного удостоверения:

Лекарственная форма

Форма выпуска, упаковка и состав препарата Ацетилцистеин

Фармакологическое действие

Муколитическое средство, является производным аминокислоты цистеина. Оказывает муколитическое действие, увеличивает объем мокроты, облегчает ее отхождение за счет прямого воздействия на реологические свойства мокроты. Действие ацетилцистеина связано со способностью его сульфгидрильных групп разрывать внутри- и межмолекулярные дисульфидные связи кислых мукополисахаридов мокроты, что приводит к деполяризации мукопротеидов и уменьшению вязкости мокроты.

Снижает индуцированную гиперплазию мукоидных клеток, усиливает выработку поверхностно-активных соединений путем стимуляции пневмоцитов II типа, стимулирует мукоцилиарную активность, что приводит к улучшению мукоцилиарного клиренса.

Сохраняет активность при наличии гнойной, слизисто-гнойной и слизистой мокроты.

Увеличивает секрецию менее вязких сиаломуцинов бокаловидными клетками, снижает адгезию бактерий на эпителиальных клетках слизистой оболочки бронхов. Стимулирует мукозные клетки бронхов, секрет которых лизирует фибрин. Аналогичное действие оказывает на секрет, образующийся при воспалительных заболеваниях ЛОР-органов.

Оказывает антиоксидантное действие, обусловленное способностью его реактивных сульфгидрильных групп (SH-группы) связываться с окислительными радикалами и, таким образом, нейтрализовать их.

Фармакокинетика

Почечный клиренс составляет 30% от общего клиренса.

Показания активных веществ препарата Ацетилцистеин

Заболевания органов дыхания и состояния, сопровождающиеся образованием вязкой и слизисто-гнойной мокроты: острый и хронический бронхит, трахеит вследствие бактериальной и/или вирусной инфекции, пневмония, бронхоэктатическая болезнь, бронхиальная астма, ателектаз вследствие закупорки бронхов слизистой пробкой, синусит (для облегчения отхождения секрета), муковисцидоз (в составе комбинированной терапии).

Подготовка к бронхоскопии, бронхографии, аспирационному дренированию.

Удаление вязкого секрета из дыхательных путей при посттравматических и послеоперационных состояниях.

Для промывания абсцессов, носовых ходов, гайморовых пазух, среднего уха, обработки свищей, операционного поля при операциях на полости носа и сосцевидном отростке.

Открыть список кодов МКБ-10

Режим дозирования

При ингаляционном и интратрахеальном применении дозу, частоту применения и длительность курса устанавливают индивидуально.

Побочное действие

Аллергические реакции: крапивница, сыпь, зуд, ангионевротический отек, анафилактические реакции, отек лица.

Со стороны нервной системы: головная боль.

Со стороны органа слуха и равновесия: шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, понижение АД, кровотечение.

Со стороны дыхательной системы: бронхоспазм, диспноэ.

Со стороны пищеварительной системы: рвота, диарея, стоматит, боли в животе, тошнота, диспепсия.

Общие реакции: пирексия.

Противопоказания к применению

Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в фазе обострения, кровохарканье, легочное кровотечение, период лактации (грудного вскармливания), детский возраст до 2 лет, повышенная чувствительность к ацетилцистеину.

Противопоказания для применения у детей в возрасте до 14 лет зависят от лекарственной формы и указаны в инструкции по применению используемого лекарственного препарата.

Применение при беременности и кормлении грудью

При необходимости применения при беременности следует тщательно взвесить ожидаемую пользу терапии для матери и возможный риск для плода.

Противопоказано применение в период лактации (грудного вскармливания).

Применение при нарушениях функции печени

Применение при нарушениях функции почек

Применение у детей

При использовании ацетилцистеина у пациентов с бронхиальной астмой необходимо обеспечить дренаж мокроты. У новорожденных применяют только по жизненным показаниям в дозе 10 мг/кг под строгим контролем врача.

Особые указания

С осторожностью применять при следующих заболеваниях и состояниях: язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в анамнезе; бронхиальная астма, печеночная и/или почечная недостаточность; непереносимость гистамина (следует избегать длительного применения, т.к. ацетилцистеин влияет на метаболизм гистамина и может привести к возникновению признаков непереносимости, таких как головная боль, вазомоторный ринит, зуд); варикозное расширение вен пищевода; заболевания надпочечников; артериальная гипертензия.

При использовании ацетилцистеина у пациентов с бронхиальной астмой необходимо обеспечить дренаж мокроты.

Между приемом ацетилцистеина и антибиотиков следует соблюдать 1-2 часовой интервал.

Следует строго соблюдать соответствие пути введения и применяемой лекарственной формы.

Лекарственное взаимодействие

Одновременное применение ацетилцистеина с противокашлевыми средствами может усилить застой мокроты из-за подавления кашлевого рефлекса.

При одновременном применении с антибиотиками (в т.ч. тетрациклином, ампициллином, амфотерицином B) возможно их взаимодействие с тиоловой группой ацетилцистеина.

Одновременный прием ацетилцистеина и нитроглицерин может вызвать выраженное снижение АД и головную боль.

Одновременное применение ацетилцистеина и карбамазепина может сопровождаться снижением концентрации карбамазепина до субтерапевтического уровня.

Ацетилцистеин устраняет токсические эффекты парацетамола.

Ацетилцистеин может влиять на результаты колориметрического определения салицилатов.

Ацетилцистеин может влиять на результаты анализа кетонов в моче.

Источник

Ацетилцистеин

Ацетилцистеин (N-ацетил-L-цистеин, NAC) — производное аминокислоты цистеина. Относится к муколитическим средствам, изменяет структуру секрета бронхов (разжижает мокроту). Представляет собой белый (иногда желтоватый) кристаллический порошок, который легко растворяется в воде.

Первооткрывателем муколитических свойств ацетилцистеина считается профессор Витторио Феррари, который в 50-х годах 20-го века обнаружил способность вещества разрывать дисульфидные связи кислых мукополисахаридов в слизи, тормозить полимеризацию мукопротеидов и уменьшать вязкость.

Полезные действия ацетилцистеина:

Ацетилцистеин применяется при проблемах с отхождением мокроты во время респираторных заболеваний верхних и нижних дыхательных путей у взрослых и детей. Также в качестве профилактического средства используется при хронических проблемах с бронхами, сопровождающихся образованием вязкой трудноотделяемой мокроты, для снижения частоты и тяжести обострений. Способствует удалению вязкого секрета из дыхательных путей при посттравматических реакциях, а также в послеоперационный период.

После приема (в дозировке, назначенной врачом) слизь в дыхательных путях становится жидкой и легко отделяется от стенок бронхов и бронхиол, откашливается. Эффект наступает довольно скоро, вещество быстро и хорошо всасывается в кровь (максимальная концентрация — через 2,5 часа), выводится преимущественно почками.

Вещество также способствует подавлению образования свободных радикалов и реактивных кислородных метаболитов, предотвращая развитие острого и хронического воспаления в легочной ткани и дыхательных путях.

Ацетилцистеин относится к препаратам с хорошим уровнем безопасности (редкие побочные эффекты), однако применять средство рекомендуется только после консультации с лечащим врачом.

Наиболее популярная и безопасная с точки зрения воздействия на слизистую желудка форма — растворимые шипучие таблетки.

Важно знать, что препарат противопоказан детям до 2-х лет. Его также категорически не рекомендуется принимать перед сном.

Источник

Перспективные направления клинического применения N-ацетилцистеина

Опубликовано в журнале:
«Фарматека», 2008, № 4, с. 48-52

В клинической практике N-ацетилцистеин (N-АЦ) традиционно применяют в качестве отхаркивающего и противовоспалительного препарата. В последние годы выявлены новые механизмы антиоксидантного, глутатион-заместительного, детоксицирующего действия N-АЦ. Это позволило использовать его для лечения интоксикаций (ацетаминофеном, свинцом и т. д.), профилактики и терапии артериальной гипертензии, атеросклероза, токсических реакций на введение рентгеноконтрастных веществ и химиотерапию. В созданном ВОЗ реестре клинических испытаний эффективность N-АЦ изучают преимущественно при контраст-индуцированной нефропатии, кардиохирургических вмешательствах, лечении хронической обструктивной болезни легких, интоксикаций, онкологических заболеваний, сахарного диабета.

N-ацетилцистеин (N-АЦ) используют в клинической практике уже несколько десятков лет, причем в последние годы спектр показаний к его примененению расширяется и помимо традиционных – в качестве отхаркивающего и противовоспалительного препарата – включает новые направления, связанные с антиоксидантным и детоксицирующим действиями.

Среди клинических испытаний N-АЦ, зарегистрированных в реестре ВОЗ [1], почти треть посвящена применению препарата для профилактики контраст-индуцированной нефропатии – КИН (см. таблицу), в основном при различных кардиохирургических вмешательствах и манипуляциях на периферических артериях, проводимых в т. ч. и на фоне почечной недостаточности. Препарат применяют также при лечении собственно почечной недостаточности (10 % исследований), причем как на додиализной стадии, так и при диализе. В целом нефрологические аспекты выявлены почти в половине всех исследований. Использованию N-АЦ в пульмонологии посвящена только восьмая часть зарегистрированных в реестре исследований, в основном – его традиционному применению при бронхитах; препарат испытывают также при фиброзирующем альвеолите и для лечения ночного апноэ. Кроме того, активно изучают возможность использования N-АЦ при широком спектре интоксикаций (суммарно 16 % исследований), в онкологии, эндокринологии, психиатрии, акушерстве, при инфекциях.

Таблица Направления клинических испытаний N-АЦ

Столь широкий диапазон применения N-АЦ обоснован новыми патофизиологическими данными о механизмах действия этого препарата.

Новые механизмы действия N-АЦ

N-АЦ – производное незаменимой серосодержащей аминокислоты метионина, входящей в состав ряда пищевых продуктов (например, животного белка и бобовых). Главная функция метионина в организме – служить основным источником сульфгидрильных групп, входящих в состав цистеина. Эти группы разрушают активные формы кислорода (АФК), вызывающие большое количество повреждений. Цистеин поступает в клетки с помощью нескольких высокоактивных АТФ-зависимых переносчиков; особенно много их в клетках печени, кишечника, канальцев почек (поэтому при снижении содержания цистеина эти органы страдают в первую очередь).

Потребность организма здорового взрослого человека в метионине составляет 1,1 г/сут [2], она повышена у детей и, как предполагают, у пожилых. Однако одно из производных метио-нина – гомоцистеин – способствует развитию атеросклероза, поэтому увеличение суточного потребления метионина у пожилых может оказаться нежелательным [3].

В то же время N-АЦ хорошо всасывается и легко проникает в клетки (после приема внутрь в клетках оказывается практически 90 % вещества [4]). Терапевтический диапазон N-АЦ достаточно широк: в эксперименте на крысах токсического действия не вызывало назначение даже 1000 мг/кг препарата (что соответствует дозе 70 г/сут для человека весом 70 кг) [5]. Внутривенное введение N-АЦ здоровым добровольцам в дозе 160 мг/кг (11 г/сут для человека весом 70 кг) несколько снижало содержание витамин К-зависимых факторов свертывания, однако свертывание крови при этом не нарушалось [6]. Тем не менее при кровотечениях N-АЦ назначать не рекомендуют. В клинических условиях прием высоких доз препарата приводил в основном к желудочно-кишечным расстройствам, в редких случаях — к появлению высыпаний; внутривенное введение (в дозах до 150 мг/кг в течение 15 минут) сопровождалось появлением отеков и тахикардии [7]. В одном наблюдении при ошибочном введении препарата в дозе 2450 мг/кг развился эпилептический припадок и пациент погиб [8].

В цитоплазме клеток из цистеина (или N-АЦ), глутамата и глицина син-теризуется трипептид глутатион, причем скорость этого процесса зависит именно от поступления цистеина. Содержание глутатиона в клетке в сотни раз выше, чем цистеина; наиболее высоко оно в клетках печени и кишечника. Глутатион синтезируется в цитоплазме, и для его переноса в органеллы с наиболее активным уровнем окислительных процессов (а значит, и образования АФК) – митохондрии – также требуется переносчик и расходуется АТФ (рис. 1). N-АЦ проникает в митохондрии легче, поэтому его преимущества наиболее ярко проявляются в клетках, где транспортные системы работают с высокой нагрузкой и в первую очередь страдают при патологических процессах, например в клетках канальцев почек.

Рис. 1. Роль N-ацетилцистеина в синтезе глутатиона (GSH)

Основная функция глутатиона – инактивировать АФК в реакции восстановления, и при ее нарушении развивается повреждающий клетку оксидантный стресс. Процессы восстановления/окисления глутатиона являются ферментативными, причем на них оказывают влияние АФК, многие токсические вещества, дефицит селена (необходимого для функционирования фермента глутатионпероксидазы). N-АЦ также содержит SH-группу и способен инактивировать АФК, поэтому его применение обеспечивает помимо восполнения дефицита глутатиона и непосредственное антиоксидантное действие (рис. 2).

Рис. 2. Механизмы оксидантного стресса и протективные эффекты N-ацетилцистеина

Нарушение инактивации АФК приводит к разнообразным последствиям.

В частности, оно вызывает перекисное окисление липидов мембран, в результате чего эти мембраны разрушаются (при этом образуется малоновый диальдегид, содержание которого можно определить в плазме и моче) и клетки погибают. Наиболее значимы эти процессы для тканей с высоким содержанием липидов, например тканей головного мозга и печени; в то же время показано, что введение N-АЦ снижает образование малонового диальдегида и клетки живут дольше [9].

Неблагоприятное действие АФК усиливается, если они действуют сочетанно с другими повреждающими факторами, как происходит при многих интоксикациях, например тяжелыми металлами (свинцом, кадмием, мышьяком) [10, 12]. Все эти металлы вызывают оксидантный стресс, а их длительное воздействие приводит к образованию опухолей кожи, легких, почек. Показано, что терапия N-АЦ способствует их более активному выведению, причем при острой интоксикации кадмием N-АЦ в сочетании со специфическим антидотом действовал статистически значимо активнее, чем цистеин [11].

Под влиянием АФК липопротеины низкой плотности (ЛПНП) окисляются и связываются с гликопротеином апо (а), образуя липопротеин (а); макрофаги сосудистой стенки поглощают окисленные ЛПНП и липопротеин (а), в результате чего формируются атеросклеротические бляшки. Показано, что N-АЦ предотвращает окисление ЛПНП, разрывает дисульфидные связи в молекуле липопротеина (а) и тем самым расщепляет и инактивирует его. Более того, из всех пищевых веществ именно N-АЦ наиболее активно способствует снижению уровня липопротеина (а), уменьшая его почти на 70 % [13]. Следует отметить, что введение N-АЦ способствует повышению уровня NO. Все эти факты стали одной из причин активного изучения N-АЦ в кардиологии в последние годы.

Клинические испытания и применение N-АЦ

КИН считается третьей по частоте причиной острой почечной недостаточности у госпитализированных пациентов, причем механизм ее развития включает как непосредственное токсическое повреждение клеток канальцев почек, так и преходящую вазоконстрикцию. Особенно часто это поражение развивается при чрескожных коронарных вмешательствах при остром инфаркте миокарда. Это делает вполне обоснованным проведение в данной ситуации клинических испытаний N-АЦ. В проспективном исследовании препарата у 354 больных в первые 12 часов развития инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST (средний возраст – 62 ± 12 лет; 80 % мужчины) N-АЦ назначали в стандартной (600 мг внутривенно струйно перед вмешательством и по 600 мг внутрь 2 раза в сутки в течение 48 часов, общая доза – 3000 мг; n = 115) или высокой дозе (1200 мг внутривенно струйно, затем внутрь по 1200 мг 2 раза в сутки в те же сроки, общая доза – 6000 мг; n = 118). Пациентам контрольной группы (n = 119) рандомизированно назначали плацебо [14].

Частота развития КИН составила в целом 19 %; независимыми факторами ее риска были исходные скорость клубочковой фильтрации почек ≤ 60 мл/мин и фракция выброса сердца ≤ 40 %. Отношение шансов развития КИН в контрольной группе по сравнению с группами N-АЦ составило: 2,60 – для стандартной (р = 0,007) и 5,78 – для высокой доз препарата (р Среди традиционных областей клинического применения N-АЦ остается хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ). В 1997–2005 гг. в Европе было проведено крупное исследование BRONCUS с участием 523 пациентов с ХОБЛ, связанным с курением [15]. Больным рандомизированно назначали N-АЦ по 600 мг/сут (n = 256) или плацебо (n = 267). Определяли динамику снижения объема форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1) и частоту обострений заболевания, дополнительно оценивали качество жизни. Большинство больных выбыли из исследования преждевременно, причинами отказа от терапии были несоблюдение режима приема препарата и развитие побочных эффектов (чаще – в группе плацебо). В целом длительный прием N-АЦ в дозе по 600 мг/сут не изменял динамики снижения ОФВ1 и жизненной емкости легких, не влиял на частоту обострения ХОБЛ и качество жизни больных. Отмечены тенденции к терапевтическому эффекту терапии препаратом у пациентов, не принимавших ингаляционные стероиды, а также к уменьшению выраженности эмфиземы легких. В более ранних работах не было продемонстрировано положительного влияния N-АЦ при лечении обострений ХОБЛ (добавление к терапии стероидами и бронходилаторами) [16]. Следует, однако, отметить, что препарат применяли в невысоких дозах, а в недавно вышедшей Стратегии диагностики, лечения и профилактики ХОБЛ (GOLD, 2006) данные об эффективности N-АЦ отнесены к группе доказательности В и подчеркивается его эффективность у пациентов, не получавших ингаляционные стероиды.

При идиопатическом фиброзирующем альвеолите, сопровождавшемся активным воспалением в интерстиции легких с активацией выработки АФК, приводящим к фиброзу, применение N-АЦ изучали в крупном рандомизированном многоцентровом исследовании IFIGENIA (Idiopathic Pulmonary Fibrosis International Group Exploring N-Acetylcysteine I Annual) [17]. В исследовании участвовали 182 больных, получавших стандартную терапию преднизолоном и азатиоприном, которым рандомизированно назначали N-АЦ по 600 мг 3 раза в сутки (n = 92) или плацебо (n = 90). Через 12 месяцев лечения N-АЦ отмечено достоверное повышение жизненной емкости легких на 0,18 л (при 95 % доверительном интервале от 0,03 до 0,32), или на 9 % (p = 0,02), а также диффузионной способности легких на 0,75 ммоль/мин/кПа (при 95 % доверительном интервале от 0,27 до 1,23; p = 0,0003) по сравнению с плацебо. За время наблюдения исследователи не отметили различий между группами по смертности.

В отношении развития нежелательных эффектов значимых различий также не отмечено, за исключением миелотоксического действия высоких доз N-АЦ (p = 0,03). При этом авторы подчеркивают, что статистическая мощность исследования для оценки влияния N-АЦ на клинические конечные точки была недостаточной, а обнаруженное влияние на показатели прогрессирования заболевания позволяет рекомендовать его применение в составе комбинированной терапии идиопатического фиброзирующего альвеолита. Клинически сходно с идиопатическим фиброзирующим альвеолитом протекает редкий наследственный синдром Хермански–Пудлака (Hermansky–Pudlak); для его лечения N-АЦ предложено применять не в качестве монотерапии (оказавшейся малоэффективной), а в составе комбинированного лечения. В настоящее время начато исследование сочетания терапии N-АЦ с правастатином, лозартаном, зилеутоном, эритромицином [18]. Авторы исследования предлагают проводить терапию фиброзирующего альвеолита с применением многокомпонентных лекарственных схем, аналогично тому, как это делается при лечении онкологических заболеваний.

N-АЦ применяют также при интоксикации различными веществами: парацетамолом, паракватом, четырех-хлористым углеродом, хлороформом, моноксидом углерода, этиловым спиртом; а также для уменьшения побочных эффектов ряда лекарственных препаратов (доксорубицина, вальпро-евой кислоты, ифосфамида, цисплатина). Наиболее убедительные данные об эффективности N-АЦ, подтвержденные в клинических испытаниях, получены в отношении терапии отравления парацетамолом. При интоксикации парацетамол на 90 % метаболизируется в печени системой цитохрома Р450, функционирование которой сопровождается образованием большого количества АФК. Активация этой системы приводит к быстрому истощению в печени запасов глутатиона, что вызывает цитолиз гепатоцитов. N-АЦ инактивирует АФК, стимулирует образование глутатиона, а возможно, и непосредственно метаболизирует парацетамол. Этим может объясняться наибольшая эффективность препарата при введении в первые 8 часов после отравления. Препарат рекомендуют вводить в дозе 140 мг/кг внутрь однократно, затем по 70 мг/кг внутрь каждые 4 часа до 17 раз либо внутривенно до 2400 мг/сут. В США N-АЦ внутривенно вводить не принято, хотя это безопасно и эффективно [19].

В целом при мета-анализе 46 плацебо-контролируемых клинических испытаний N-АЦ при приеме внутрь выявлено, что он оказывал положительное действие в отношении конечных критериев оценки и/или качества жизни пациента в двух третях исследований [20]. Это позволяет надеяться, что в ближайшие годы спектр областей клинического применения N-ацетилцистеина значительно расширится.

Источник