Цитокиновый шторм что это при коронавирусе как проявляется
Цитокиновый шторм что это при коронавирусе как проявляется
В связи с пандемией коронавируса все чаще мы стали слышать про цитокиновый шторм, который является следствием заражения вирусными инфекциями, в том числе SARS-CoV-2. Что это такое? Почему он появляется при COVID-19? Давайте разбираться вместе.
Начнем с того, что такое цитокины. Цитокины – группа информационных гормоноподобных белков и пептидов, которые выделяются клетками иммунной системы и некоторыми другими. При атаке вирусной инфекции, организм начинает усиленно вырабатывать эти молекулы. Они выполняют четыре функции:
• управляют различными иммунными реакциями (гомеостаз, восстановление);
• регулируют гемопоэз (кровотворение).
Избыточная выработка цитокиновых молекул приводит к цитокиновому шторму.
Цитокиновый шторм – агрессивная иммунная реакция организма на вирусную инфекцию и лекарственные препараты, влекущее за собой системное воспаление и нарушение правильной работы иммунитета. При цитокиновом шторме в организме нарушается функция свертываемости крови, вырабатывается избыточное количество медиаторов воспаления, а также очагов разрушения собственных клеток и тканей. При усилении этих процессов иммунная реакция становится неконтролируемой – интерфероны, хемокины, ФНО (факторы некорза опухоли) и другие молекулы из группы цитокинов начинают активно высвобождаться.
При развитии цитокинового шторма, в ответ на атаку вируса, возникает иммуно-воспалительная реакция, из-за которой уровень цитокинов резко возрастает – именно поэтому заболевание имеет в названии слово «шторм». Лимфоциты атакуют не только инфекционный возбудитель, но и жизненно важные клетки, в результате чего прекращается работа целых органов.
Главная опасность цитокинового шторма при COVID-19 – иммунная недостаточность, т.к. она облегчает присоединение бактериальных инфекций. Воспалительный процесс и системное повреждение тканей может привести к нарушению работы внутренних органов и смерти.
На данный момент механизм развития цитокинового шторма до конца не изучен, однако COVID-19 является одной из причин его возникновения. Вы можете постараться избежать заражения путем вакцинации и соблюдения всех мер предосторожности. Будьте здоровы.
Вторая онлайн-конференция «Covid-19» «Как остановить цитокиновый шторм»
Объявлены 6 победителей Премии Правительства Москвы в области медицины
Церемония вручения Премии Москвы в области медицины состоится 13 ноября в 16:00
Доступ к международным базам данных в области науки и технологий
9 апреля 2020 состоялась вторая онлайн-конференция «Covid-19» «Как остановить цитокиновый шторм».
В конференции принимали участие эксперты из Германии, США, России.
В ходе мероприятия обсуждались проблемы тяжелого течения болезни, цитокинового шторма, ингибирования IL-6, новые алгоритмы ведения больных в стационаре, проблемы выбора оптимального времени для начала патогенетической терапии.
Ниже приведены ответы экспертов на наиболее важные, сложные и актуальные вопросы, поднимаемые на конференции.
Никонов Е.Л.: С момента нашей последней телеконференции произошли достаточно значимые изменения, мы больше не ориентируемся на ПЦР диагностику COVID-19. В настоящее время диагноз коронавирусной инфекции ставится на основании КТ легких, лабораторных анализов и наличия лихорадки.
Мазус А.И: В продолжение разговора в отношении цитокинового шторма. Ведется активная работа с блокаторами IL-6 и есть интересные данные для обсуждения.
Алгоритмы лечения больных COVID-19, выбор оптимального времени для начала патогенетической терапии.
Д. С. Фомина: Презентация.
Я бы хотела обратить внимание на лечение пациентов с COVID-19 Тоцилизумабом.
Данный препарат имеется у нас в клинике (протокол одобрен Департаментом здравоохранения города Москвы)
При обследовании пациентов проводилось стандартное физикальное исследование с оценкой степени тяжести состояния. Для оценки состояния использована новейшая шкала NEWS (National Early Warning Score), рекомендованная к использованию для пациентов с COVID-19.
Выполняется компьютерная томография легких для выявления пневмонии, а также проводятся лабораторные исследования (стандартные и ПЦР) для выявления хронических патологий и оценка ЧДД, ЧСС, АД, SpO2.
Для оценки поражения легких при визуализации на КТ используется 4 значимая шкала (СT-1; CT-2; CT-3; CT-4). ( Усовершенствованная 3 значимая шкала)
Для отобранных больных подбирается тактика лечения.
У пациентов со степенью поражения CT-1 без факторов риска проводится инфузионная и противовоспалительная терапия.
У пациентов с поражением легких 1 степени (CT-1) и 2 и более факторами риска, начинаем лечение с гидроксихлорохина, с возможностью дальнейшей комбинации с азитромицином.
К данной терапии можно добавить препарат Калетра (лопинавир+ритонавир). В данной ситуации мы используем азитромицин с целью иммуномодуляции, а не его бактериальных свойств.
Тактика выбранного лечения зависит от оценки состояния легких на КТ и факторов риска, согласно протоколу. Если терапия не эффективна, то стоит назначить Тоцилизумаб.
Накоплен опыт лечения 77 пациентов при помощи Тоцилизумаба.
Согласно рекомендациям, мы начинали лечение пациентов с COVID-19 Тоцилизумабом, когда они находятся на ИВЛ. Однако мы считаем, что данные сроки лечения не компетентны. Мы считаем, что данный препарат лучше использовать как можно раньше, если стандартный алгоритм лечения не эффективен. Таким образом, появляется шанс, что симптомы быстрее купируются. Преимущества раннего применения Тоцилизумаба – это снижение риска присоединения бактериальной флоры и снижение доли пациентов, которые нуждаются в ИВЛ. Необходимо проанализировать полученные результаты, мы можем набрать контроль-группу с такими же клиническими проявлениями и КТ-рисунком, но не лечившиеся Тоцилизумабом, чтобы сравнить исход.
Юрген Рокштро: у нас у всех достаточно ограниченный опыт в изучении данного вопроса, вследствие, небольшого количества пациентов.
Предвестники цитокинового шторма.
Леонид Марголис: Цитокиновый шторм это очень грозное осложнение, важно выявление его ранних предвестников, чтобы не доводить до стадии, когда необходимо серьезное медикаментозное лечение. В нашей лаборатории на протяжении многих лет изучаются цитокины и цитокиновое высвобождение следствием которого является непосредственно цитокиновый шторм.
Мы не можем не отдать должное цитокиновой сети. Мы знаем о многих цитокинах, об их способностях активировать и дезактивировать целые процессы. Мы изучали цитокиновый шторм в контексте ВИЧ-инфицированных больных и осложненной беременности. Многие цитокины взаимодействуют в первую очередь друг с другом, поэтому когда их изучат по отдельности могут быть отрицательно-положительные или отрицательно-отрицательные результаты.
При изучении преэклампсии и тяжелых родов изучались кривые цитокинового ряда, на которых отчетливо видно их взаимосвязь, а самое главное – все связи пересекались в центре (как круг). Я предлагаю выделить основные цитокины и посмотреть, может быть они и есть предвестники цитокинового шторма, чтобы начать более раннюю и адекватную лекарственную терапию.
Леонид Марголис: У нас есть мультиплекс анализов для измерения 33-36 цитокинов и небольшого количества 25 микролитров. Система действительно очень сложна, и должна быть изучена медицинскими информатиками, она может предоставить дополнительную информацию о ранних предвестниках цитокинового шторма.
Исследование предвестников цитокинового шторма.
Васильева Е.Ю.:
О значении IL-1β
Цыганова Е.В.: Презентация
О значении IL-1β, который может принимать участие в синдроме цитокинового шторма
В патогенезе гриппа IL-1β связан с цитокиновым штормом, приводящим к тяжелым осложнениям и смерти. Также этот цитокин является медиатором воспаления легких и фиброза легких.
Здесь можно увидеть потенциальные показания для блокаторов интерлейкина-1.
Вопрос: «Что вы думаете о таких препаратах, как блокаторы интерлейкина-1; Можно ли использовать их среди пациентов с COVID-19 в тяжелом состоянии?».
Майкл Ледерман: Раз уж мы не знаем, что здесь выступает движущим фактором и регулятором. Здесь перечислены на самом деле очень хорошие схемы. И при таком раскладе каждый получает что-то, и, по крайней мере, вы будете знать, какая из двух стратегий, которые вы сравниваете, более ценна.
Майкл Ледерман: мульти-панельные выделения цитокинов в жидкостях, таких как плазма, а также влияние на иммунные клетки, моноциты, T-клетки, натуральных киллеров, возможно, другие будут очень ценными.
Майкл Ледерман: Мне нравится, предложение взять два разных препарата, сравнивать Тоцилизумаб с одним из них, потому что можно получить гораздо больше от клинического исследования.
Майкл Ледерман: мне нравится подход, когда всё делается сразу, потому что мы находимся в чрезвычайной ситуации.
Предложение взять два разных препарата, сравнивать Тоцилизумаб с одним из них, потому что таким образом вы получите гораздо больше от клинического исследования.
Фомина Д.С.: У меня есть некоторые опасения по поводу пациентов с сопутствующими заболеваниями.
Майкл Ледерман: Вы предлагаете исключить людей с определенными сопутствующими заболеваниями.
Фомина Д.С.: Нет, я думаю, что, если мы включим пациентов с определенными сопутствующими заболеваниями, в которые также вовлечены цитокины, которые мы обсуждаем, мы не раскроем истинную картину, которая имеет место быть при COVID. Это тогда уже будет некая комбинация.
Майкл Ледерман: Я думаю, что это справедливые замечание и опасения. Но я считаю, что величина воздействия, таких как сахарный диабет на цитокины, в которых мы заинтересованы довольно скромные, в сравнение со степенью влияния у больных с COVID.
Юрген Рокштро: Позвольте мне добавить, в настоящее время здесь есть преимущество, что большинство препаратов, которые есть в вашем списке, все лекарства уже лицензированы, и у нас есть огромный опыт применения при других заболеваниях.
К счастью, мы уже имеем огромный опыт назначения (в том числе в сочетании) тех препаратов, которые Вы перечислили. Все это, безусловно, большой плюс для нас.
Материал подготовлен при содействии
Международного учебно-методического центра
Медицинского института Российского университета дружбы народов
Принимайте участие в мероприятиях, событиях и акциях.
Цитокиновый шторм и другие последствия коронавируса
Доктор медицинских наук, профессор Александр Вячеславович Аверьянов, руководитель клиники пульмонологии ФГБУ ФНКЦ ФМБА выступил на втором онлайн-собрании Научного совета РАН «Науки о жизни» с темой «Лечение COVID-19: Разочарования и надежды».
Во время выступления он рассказал о существовании двух сценариев развития болезни, их особенностях и важности своевременного обращения за медицинской помощью: «Существует два варианта течения коронавирусной инфекции: у большинства пациентов, это примерно 80% больных, после внедрения репликации SARS-COV-2 в организме, иммунная система путём естественного своего действия преодолевает инфекцию и человек выздоравливает. Эта категория больных, какой бы мы препарат не назначили, всё равно выздоровеет. Именно с этим, на мой взгляд, связано то большое количество предложений по лечению новой коронавирусной инфекции от бромгексина до альфа-1-антитрипсина. Потому что эта категория пациентов выздоравливает без всякого нашего вмешательства или несмотря на него. Совсем другая ситуация развивается примерно у 20% пациентов, инфицированных SARS-COV-2. У них развивается непропорциональный иммунный ответ, который можно сравнить в определённой степени с сепсисом, когда иммунная система начинает фактически работать против своего организма. Это то, что мы называем цитокиновым штормом. Это приводит к прогрессирующему поражению лёгких, причём это, конечно, не пневмония. Это диффузное альвеолярное повреждение. Из этих больных примерно у 20% развивается острый респираторный дистресс синдром, и, к сожалению, существует такая категория пациентов, у которых болезнь несмотря ни на какие наши усилия продолжает прогрессировать и заканчивается летальностью, в среднем это в 5% случаев».
Как пояснил Александр Аверьянов, второй сценарий развития болезни может быть таким сильным, что от первых симптомов поражения лёгких до тотального могут пройти всего лишь десятки часов. Если не среагировать на эту ситуацию вовремя, врачи часто уже не могут помочь больным.
Помимо этого, он рассказал, что многие препараты, которые используются в лечении COVID-19, в том числе те, которые были предложены китайскими коллегами, на самом деле, не обладают противовирусным эффектом, к тому же, они обладают массой побочных эффектов.
Информация предоставлена Информационным агентством «Научная Россия». Свидетельство о регистрации СМИ: ИА № ФС77-62580, выдано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций 31 июля 2015 года.
Цитокиновый шторм при различных вариантах течения COVID-19
В декабре 2019 года в городе Ухань, Китай, был обнаружен новый штамм коронавируса, вызывающий тяжелый острый респираторный синдром — коронавирус 2 (SARS-CoV-2). Наряду с SARS-CoV и коронавирусом, ассоциированным с ближневосточным респираторным синдромом — (MERS-CoV), SARS-CoV-2 является третьим коронавирусом, вызывающим тяжелые респираторные заболевания у людей, объединенных под названием «коронавирусная болезнь 2019 года» (COVID-19). Эта вспышка была признана Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) в марте 2020 года пандемией и оказала значительное влияние на экономику и здравоохранение во всем в мире.
Хотя ситуация развивается стремительно, тяжелое течение заболевания, проявляющееся лихорадкой и пневмонией, приводящее к острому респираторному дистресс-синдрому (ОРДС), было описано в 20 % случаев COVID-19. Это напоминает течение ОРДС, вызванного синдромом выброса цитокинов (цитокиновый шторм), и вторичный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз, наблюдаемый у пациентов с SARS-CoV и MERS-CoV, а также у пациентов с лейкемией, получающих Т-клеточную терапию. Учитывая этот опыт, необходимо создание терапевтических средств, основанных на подавлении синдрома выброса цитокинов, таких как тоцилизумаб, которые прошли клинические испытания для лечения COVID-19.
SARS-CoV-2 — это бета-коронавирус, который наиболее тесно связан с SARS-CoV. Оба вируса используют рецептор ангиотензинпревращающего фермента, связанный с карбоксипептидазой (ACE2), чтобы проникнуть в клетки. Этот рецептор повсеместно экспрессируется в сердечной и легочной ткани, а также в некоторых кроветворных клетках, включая моноциты и макрофаги. Ключевой особенностью инфекции COVID-19 является лимфопения (низкий уровень лимфоцитов в крови), которая коррелирует с клинической тяжестью процесса. При SARS-CoV инфицируются моноциты и дендритные клетки, тогда как при MERS-CoV инфицируются моноциты и Т-клетки через дипептидилпептидазу 4 (DPP4). Возможно, что SARS-CoV-2 также поражает дендритные клетки. Апоптоз и истощение пула Т-клеток в результате нарушения процессов активации из-за дисфункции дендритных клеток может способствовать патологии иммунной системы при COVID-19. Однако лимфопения не является специфическим биомаркером неблагоприятного прогноза при COVID-19, поскольку она также является биомаркером, который коррелирует с летальным исходом в пандемии гриппа A (H1N1) 2009 года.
Было установлено, что цитокиновый шторм является основным фактором тяжелого течения SARS-CoV и MERS-CoV у пациентов. Повышенные сывороточные концентрации интерлейкина-6 (IL-6) и других провоспалительных цитокинов являются признаками тяжелого течения инфекции MERS-CoV. Синдром высвобождения цитокинов часто встречается у пациентов с COVID-19, а повышенный уровень IL-6 в сыворотке коррелирует с дыхательной недостаточностью, ОРДС и неблагоприятными клиническими исходами. Повышенный уровень C-реактивного белка (CРБ),экспрессия которого стимулируется IL-6, также является биомаркером тяжелой бета-коронавирусной инфекции.
Инфицирование бета-коронавирусом моноцитов, макрофагов и дендритных клеток приводит к их активации и секреции IL-6 и других провоспалительных цитокинов. IL-6 обладает выраженными провоспалительными свойствами (см. рис. 1). IL-6 может передавать сигналы по двум основным путям, которые называются классической цис-передачей или транс-передачей. При передаче цис-сигналов IL-6 связывается с мембраносвязанным рецептором IL-6 (mIL-6R) в комплексе с gp130; нисходящая сигнальная трансдукция опосредуется, в свою очередь, JAKs (Janus kinases) и STAT3 (сигнальный преобразователь и активатор транскрипции-3). Связанный с мембраной комплекс gp130 экспрессируется повсеместно, в отличие от mIL-6R, экспрессия которого ограничена в основном иммунными клетками. Активация передачи сигналов в рамках цис-передачи приводит к плейотропным эффектам на приобретенный иммунитет (В- и Т-клетки), а также врожденную иммунную систему [нейтрофилы, макрофаги и естественные клетки-киллеры (NK)], которые могут вносить вклад в возникновение цитокинового шторма.
При передаче сигналов высокие концентрации циркулирующих IL-6 связываются с растворимой формой IL-6R (sIL-6R), образуя комплекс с димером gp130 на всех клеточных поверхностях. В результате сигнальный каскад IL-6-sIL-6R-JAK-STAT-3 активируется в клетках, которые не экспрессируют mIL-6R, таких как эндотелиальные клетки. Это приводит к системному «цитокиновому шторму», включающему секрецию сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF), хемоаттрактантного белка моноцитов–1 (МСР-1), IL-8 и дополнительного IL-6, а также снижение экспрессии E-кадгерина на эндотелиальные клетки. VEGF и пониженная экспрессия E-кадгерина способствуют проницаемости сосудов, которые участвуют в патофизиологии гипотонии и легочной дисфункции при ОРДС.
Вторичный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз — это гипервоспалительный синдром, характеризующийся высвобождением цитокинов, цитопенией (низкое количество клеток крови) и полиорганной недостаточностью (включая печеночную). У взрослых вторичный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз чаще всего связан с тяжелыми вирусными инфекциями, но также встречается у пациентов с лейкемией, получающих специальную Т-клеточную терапию. В дополнение к повышенным уровням цитокинов для вторичного гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза характерны высокие уровни ферритина в сыворотке крови. Экспрессирующие CD163 макрофаги выступают в качестве источника ферритина. Учитывая их роль в передаче сигналов ретикулоэндотелиального железа, вторичный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз известен также как синдром активации макрофагов. Ретроспективное исследование пациентов с COVID-19 показало, что повышение сывороточного ферритина и IL-6 коррелировало с уровнем выживаемости и наблюдалось у погибших.
У пациентов, получающих CART-терапию (лечение Т-клетками химерного рецептора антигена (chimeric antigen receptor — CAR)), также могут развиться как цитокиновый шторм, так и вторичный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз. CART-терапия включает перепрограммирование Т-лимфоцитов пациента с целью повышения экспрессии на них молекул CAR, которые распознают антигены на опухолевых клетках. При переливании этих перепрограммированных клеток обратно пациенту они нацеливаются на опухолевые клетки, тем самым активируя противоопухолевый иммунный ответ. Эмили Уайтхед, первый пациент, получивший CD19-нацеленные Т-клетки CAR-19 с целью лечения острого лимфобластного лейкоза в 2012 году, побочным эффектом получила тяжелую форму цитокинового шторма и вторичного гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза, что привело к развитию ОРДС, полиорганной недостаточности и гипотонии, которая была невосприимчива к стандартному лечению стероидами. Из-за значительного повышения сывороточного IL-6 у этой пациентки эмпирически было принято решение о начале терапии тоцилизумабом, антагонистом IL-6R, одобренным в то время для лечения ревматических состояний, таких как ювенильный идиопатический артрит. Она получала однократную дозу тоцилизумаба на 7-й день после введения CARТ-лимфоцитов. Спустя несколько часов у пациентки снизилась температура, после чего было принято решение об отмене лечения гипотонии и отказ от поддержки ИВЛ после разрешения ОРДС. В настоящее время тоцилизумаб с подтвержденной эффективностью и минимальными побочными эффектами у сотен пациентов одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) для лечения заболеваний, протекающих с синдромом цитокинового шторма, вызванного CARТ-терапией.
Эффективность антагонистов IL-6-IL-6R для лечения цитокинового шторма и вторичного гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза подчеркивает центральную роль передачи сигналов IL-6 в патофизиологии цитокин-управляемых гипервоспалительных синдромов. Тяжелые случаи COVID-19 можно лечить как раз путем ингибирования пути IL-6, учитывая связанные с цитокиновым штормом и подобным вторичному гемофагоцитарному лимфогистиоцитозу повышения цитокинов в сыворотке крови. Действительно, предварительные результаты исследования 21 пациента с COVID-19, получавшего тоцилизумаб в Китае, обнадеживают: лихорадка спадала у всех пациентов в течение первого же дня приема тоцилизумаба. Потребность в кислороде была снижена у 75 % пациентов.
Во всем мире проводятся контролируемые клинические испытания с целью тестирования эффективности антагонистов IL-6 и IL-6R для лечения пациентов с COVID-19 с тяжелыми респираторными осложнениями. Один вопрос, который необходимо решить, заключается в том, будет ли иметь место дифференциальная эффективность между антагонистами IL-6 и антагонистами IL-6R. Относительно этого поднимается вопрос, что ингибиторы IL-6R могут подавлять как цис-, так и транс-передачу сигналов, а также транс-презентацию, недавно описанный третий способ передачи сигналов. Транс-презентация включает связывание IL-6 с mIL-6R, экспрессируемым на иммунной клетке, которая образует комплекс с gp130 на клетках T-хелпера-17 (TH17), что приводит к передаче сигналов Т-клеток вниз по каскаду, который может приводить к ОРДС. Однако ингибиторы IL-6 могут подавлять только цис- и транс-передачу сигналов. Непосредственная цель применения антагонистов IL-6 состоит в том, чтобы облегчить течение тяжелых случаев COVID-19 и свести к минимуму потребности в интенсивной терапии данных пациентов. Долгосрочная цель должна заключаться в разработке противовирусных препаратов и вакцин, которые предотвращают инфекцию или облегчают ее течение.
Есть ряд предостережений, которые необходимо брать во внимание, учитывая глобальную потребность в терапии COVID-19. При сепсис-ассоциированном ОРДС часто назначают кортикостероиды. Однако применение кортикостероидов у пациентов с SARS и MERS не улучшило показатели выживаемости и не привело к каким-либо изменениям вирусного клиренса. В результате консенсус экспертов-инфекционистов из профильных институтов и ВОЗ рекомендует клиницистам избегать системных кортикостероидов у пациентов с COVID-19 в настоящее время. Теоретическая возможность состоит в том, что подавление воспаления антагонистами IL-6 может задержать выведение вируса из организма. Однако блокада IL-6 также приводит к быстрому снижению сывороточного IL-10, иммуносупрессивного цитокина, секретируемого макрофагами, что может смягчить опасения по поводу продления клиренса вируса. Более того, одна или две дозы антагониста IL-6 вряд ли приведут к таким осложнениям, как грибковые инфекции или остеонекроз челюсти, возникающие у пациентов, которым ежемесячно вводят эти препараты для лечения хронических состояний, например, ревматоидного артрита. Примечательно, что тоцилизумаб был впервые одобрен для лечения ревматических заболеваний, а затем — цитокинового шторма у пациентов, получающих CARТ-терапию, и в настоящее время подвергается «перепрофилированию» для борьбы с пандемией COVID-19. Вполне возможно, что направленная на IL-6 терапия будет использоваться в лечении пациентов на случай будущих пандемий, вызванных другими вирусами, таких как грипп и лихорадка Эбола.