Цитология воспаления чем лечить
Лечение цервицита у женщин
Стойкий воспалительный процесс в шейке матки, спровоцированный травмой или патогенной средой в результате вагинального инфицирования. Воспаление проявляется болью при сексуальном контакте, менструациях, специфическими выделениями и кровотечениями. Опасность заболевания состоит в снижении защитной функции шейки, распространении инфекции на мочеполовую систему и перерастании поврежденных клеток в онкологию. Важно знать факторы риска для разных категорий женщин, чтобы начать лечение цервицита на раннем этапе.
Причины появления цервицита
Шейка матки представляет собой связующий канал от влагалища к матке. Ее функция – создавать барьер для нежелательных микроорганизмов, поэтому поверхность матки покрыта слизистой оболочкой. Если у женщины происходит гормональный сбой или снижение иммунитета, защитная реакция ослабевает, и организм легко поддается заражению патогенной средой.
Цервицит определяется как острая или хроническая форма воспаления шейки матки. Заболевание наблюдается чаще у женщин с 20 до 45 лет, но также встречаются в климактерическом периоде. Зависимость типа цервицита и возрастной категории определяется факторами, вызывающими изменения в органе. Причинами патологических нарушений становятся внутренние процессы или последствия внешнего воздействия:
В зависимости от того, в какой области воспалена слизистая шейки, причины цервицита отличаются. Эндоцервицит канала появляется при родовых травмах, распространении патогенной среды из-за воспаления в матке. Экзоцервицит развивается на фоне инфекций половой системы или мочевыводящих путей, дисбактериоза, травмах шейки матки при хирургических манипуляциях.
Цервицит формируется на внутренней стенке шейки, либо снаружи в зоне влагалища. При этом воспалительный процесс не ограничивается одной областью, а сопровождается осложнениями в виде эндометрита, вагинита, вульвита. Степень охвата зависит от формы распространения – очаговая или диффузная.
Последствия воспаления опасны и порой трудно обратимы. Со временем у женщины развивается гипертрофия стенок матки, растет риск онкологических перерождений клеток, дисплазии половых органов, бесплодия.
Бызова Татьяна Евгеньевна
Михальчук Диана Васильевна
Покшубина Светлана Дмитриевна
Заведующая отделением, акушер-гинеколог высшей квалификации, хирург-гинеколог
Ступина Светлана Вадимовна
Зарайская Зоя Петровна
Врач-гинеколог высшей квалификации
Классификация видов цервицита
Цервицит подразделяют на несколько основных видов:
Тип цервицита при определении методов лечения играет решающую роль. От места локализации, степени осложнений и причин зависит продолжительность терапии, выбор группы препаратов. Для медицинского заключения и назначения полного курса необходима предварительная диагностика у гинеколога.
Диагностика цервицита
Некоторые виды болезни протекают без явных симптомов, поэтому диагностика занимает важное место для формирования полной клинической картины. Диагностика цервицита включает:
После получения результатов врач сможет составить план лечения, спрогнозировать возможные осложнения. Этот этап составляет основу этапа подготовки и требует ответственного подхода. Важно выбрать врача с хорошим опытом в области гинекологии. В нашей клинике мы обеспечиваем не только комфортные условия, но и гарантируем результат для пациентов, прошедших полный курс терапии.
Методы лечения, особенности острой и хронической формы
Начинать терапию цервицита рекомендуется сразу после подтверждения диагноза у гинеколога. Курс лечения зависит от стадии воспаления, формы протекания и присутствия осложнений. Главная цель – ликвидировать провоцирующий фактор: грибок, инфекцию, вирус или другую причину.
Лечение цервицита основывается на антибактериальных и противовирусных препаратах, угнетающих нежелательную патогенную флору. Определив точную природу заболевания, врач назначает группу препаратов, соответствующую каждому случаю:
Острый диффузный цервицит требует комплексного подхода. Обширное распространение очагов негативно сказывается на репродуктивной системе и опасно патологическими осложнениями. Консервативная терапия дополняется лечением сопутствующих заболеваний: сальпингоофрита, вагинита. Пациенту назначаются антибиотики и спазмолитики. Поэтому лечение острого цервицита рекомендуется проходить полностью или частично в стационаре под контролем врача.
В качестве дополнения применяется местная обработка антисептиками, компрессы и ванночки. Если болезнь перешла в хроническую форму, и наблюдаются значительные очаги поражения, актуальной становится аппаратное лечение: лазер, криотерапия, диатермокоагуляция током (прижигание).
Нерожавшим пациентам детородного возраста, если в эндометрии нет атипичных признаков, в дополнении проводят физиопроцедуры электрофорезом. Для второй стадии развития подходит радиоволновое удаление поврежденных тканей. Метод используется в современных клиниках, отличается безопасностью и быстрым заживлением.
Лечение неспецифического цервицита и других его инфекционных форм проводится у обоих партнеров одновременно. Интимный контакт на период употребления медикаментов приостанавливается. После окончания курса врач проводит повторные исследования для подтверждения положительного эффекта.
Показания и противопоказания
Показаниями для обращения к врачу являются основные симптомы:
Детальное обследование определит подходящую схему терапии, эффективные препараты и методики. При выборе медикаментов важно учитывать аллергические реакции пациента, чувствительность к антибиотикам.
В случае обнаружения противопоказаний, гинеколог производит замену препарата на аналоги. Применение физиотерапии, аппаратной техники запрещено при подтверждении онкологии, эпилепсии, беременности, сахарного диабета, а также в период менструации.
Роль воспаления в диагностике и лечении патологии шейки матки
Возникновение и развитие патологических состояний экзо- и эндоцервикса — это сложный и не достаточно изученный процесс. За весь период изучения патологии шейки матки выдвигалось несколько концепций развития заболеваний шейки матки: роль воспалительных процессов половых органов, нарушений менструального цикла, травм (роды, аборты), нарушений местного иммунитета. Впервые роль воспалительных процессов в развитии патологии шейки матки отметил R.Meyer в 1910г.
Число инфекций, передающихся половым путем, в последнее время неуклонно возрастает. Это способствует не только увеличению воспалительных заболеваний внутренних половых органов, но и приводит к развитию патологических процессов на шейке матки.
В настоящее время технические возможности и наши знания о воспалительном процессе изменились, а роль воспаления в механизме развития патологии шейки матки представляется иначе, чем об этом писал Меуег. Однако в последнее время воспалительному процессу, способствующему развитию патологии шейки матки, стали придавать большое значение.
Воспаление — это реакция живой ткани на повреждение, заключающаяся в определенных изменениях терминального сосудистого ложа, крови, соединительной ткани, направленная на уничтожение агента, вызывающего повреждение, и на восстановление поврежденной ткани.
О воспалении можно говорить в том случае, когда имеется сочетание альтерации, нарушений крово- и лимфообращения, ведущих к экссудации, и пролиферации клеточных элементов, завершающейся чаще всего репаративной регенерацией. В очаге воспаления возникает гамма чрезвычайно сложных процессов, которые не могут протекать автономно, не являясь сигналом для включения в воспалительную реакцию различных систем организма.
Фото 1. Зона трансформации с явлениями воспаления 
Фото 2. Экзоцервицит 
Фото 3. Картина воспаления на пробе Шиллера 
Фото 4. Экзоцервицит
Включение в процесс воспаления иммунной, нервной, эндокринной и других систем обеспечивает ряд изменений,оказывающих большое влияние на поврежденную ткань.
Шейка матки и влагалище — это экологические ниши, анатомическое строение и функции которых способствуют поддержанию нормального биоценоза, что защищает половую систему от внедрения специфических или неспецифических возбудителей и, таким образом, от прогрессирования воспалительного процесса.
Система сомоочищения влагалища функционирует благодаря циклическому влиянию эстрогенов в первую фазу цикла и прогестерона — во вторую. Под действием эстрогенов происходит рост многослойного плоского эпителия, синтез гликогена в нем, продукция слизистого секрета в шейке матки. Многослойный плоский эпителий, насыщенный гликогеном, и слизистая пробка в цервикальном канале выполняют барьерную функцию — преграждают путь повреждающему агенту (специфической или неспецифической инфекции), препятствуют развитию воспаления.
Под действием прогестерона происходит десквамация и цитолиз многослойного плоского эпителия. Палочки Дедерлейна способствуют расщеплению гликогена в отторгнутом многослойном эпителии до молочной кислоты, что в свою очередь приводит к поддержанию нормальной рН влагалищной среды. Если самоочищающая система влагалища и шейки матки не способствует разрешению острого воспаления, то возникает хронический воспалительный процесс, который способствует развитию в многослойном плоском эпителии дистрофических изменений, инфильтрации стромы лейкоцитами и лимфоцитами, уменьшению количества гликогена и нарушению дифференциации клеток в процессе метаплазии. Все эти изменения являются фоном для развития патологии шейки матки.
Для диагностики заболеваний шейки матки используют комплекс различных методов — кольпоскопия, цитологическое исследование (pap-smear test), гистологическое исследование биоптата шейки матки и соскоба цервикального канала, а также специальные исследования, направленные на выявление инфекционного агента — бактериоскопия, бактериологическое исследование, ПЦР, ДНК-гибридизация.
Как известно, в задачи кольпоскопии входит:
1) оценка состояния эпителия шейки матки;
2) выявление патологического очага;
3) дифференцировка доброкачественных изменений от подозрительных в отношении малигнизации;
4) выбор наиболее измененного участка экзоцервикса для прицельной биопсии.
Критериями оценки состояния экзоцервикса при кольпоскопии является наличие того или иного типа эпителия, состояние сосудов шейки матки и их рисунок, цвет и поверхность шейки матки, характер стыка многослойного плоского эпителия и цилиндрического, реакция на уксусную пробу и пробу Шиллера. Наличие воспаления может приводить к отеку ткани шейки матки, что изменяет вид поверхности экзоцервикса и изменяет цвет (как правило, бледно-розовый на ярко-красный или бордовый). Ткань экзоцервикса становится рыхлой с выраженными и легко кровоточащими сосудами, которые бывают резко увеличенными. При пробе Шиллера могут обнаруживаться немые иоднегативные участки. Такая кольпоскопическая картина характеризует атипические изменения на шейке матки, что может способствовать гипердиагностике CIN или даже рака шейки матки.
Фото 5. Атрофический вагинит и экзоцервицит 
Фото 6. Зона трансформации. Йоднегатив. Явление экзоцервицита 
Фото 7. Атрофический экзоцервицит
Несмотря на то, что цитологический и гистологический методы исследования являются более достоверными, чем кольпоскопия, морфолог так же бывает в затруднении при дифференциальной диагностике изменений на шейке матки, обусловленных воспалением или цервикальной интраэпителиальной неоплазией, так как они сходны с картиной воспалительного процесса. Поэтому раннее выявление инфекционного процесса и проведение своевременной адекватной терапии, способствующей санации влагалища перед проведением pap-smear test и биопсии шейки матки, дает возможность получить более достоверные данные как в процессе кольпоскопии, так и цитологического и гистологического исследований. Кроме того, это позволяет, в зависимости от результата, выбрать наиболее эффективный и обоснованный метод лечения в каждом конкретном случае.
Таким образом, адекватная противовоспалительная терапия определяет возможность в короткие сроки эффективно подготовить пациентку к проведению цитологического исследования и биопсии шейки матки, чтобы получит реальные данные о состоянии шейки матки.
На этапе проведения деструкции патологически измененного экзоцервикса также необходимо учитывать наличие воспалительного процесса. Если на подготовительном этапе не удалось добиться хороших результатов, то деструкция шейки матки длительное время не будет завершаться нормальной эпителизацией, и это может способствовать возникновению осложнений (эндометриоз шейки матки, рубцовые изменения экзоцервикса, стриктуры цервикального канала, множественные наботовы кисты, экзоцервициты и др.).
Лечение воспалительного процесса, особенно обусловленного инфекциями, передающимися половым путем, обязательно должно быть комплексным. Кроме используемых современных антибактериальных препаратов, назначаемых в соответствии с выявленным патогенным агентом, при наличии патологии шейки матки особое значение приобретает применение препаратов местного действия. Для местного антибактериального лечения кольпитов и экзоцервицитов используется большое количество разнообразных влагалищных лекарственных средств широкого спектра действия — Тержинан, Макмирор, Клион-Д, Бетадин и др.
Учитывая, что чаще всего у пациенток наблюдаются смешанные инфекции, большое значение приобретает сочетание в одном препарате нескольких действующих компонентов, что позволяет добиваться хорошего лечебного эффекта.
Проведенные нами исследования показали, что в большом количестве случаев монокомпонентная антибиотикотерапия инфекционных процессов сопровождается развитием дисбиоза влагалищной флоры. При этом во влагалищном содержимом преобладает сочетание анаэробной и грибковой флоры. Применение в комплексе лечения местно антибиотика широкого спектра действия, метронидазолового компонента, воздействующего на анаэробную флору, противогрибкового составляющего максимально способствует не только санации влагалища, но и предотвращает развитие бактериального вагиноза, обеспечивает поддержание во влагалище нормальной кислотности и флоры. Использование одного лекарственного средства, обладающего всеми составляющими, особенно ценно в плане диагностики и лечения патологии шейки матки.
Мы имеем большой опыт применения в процессе диагностики и лечения патологии шейки матки, сопровождающейся воспалительным процессом, такого препарата широкого спектра действия как Тержинан.
Тержинан — это влагалищные таблетки, которые содержат тернидазол, нистатин, неомицина сульфат и преднизолон. Столь многокомпонентный состав обеспечивает воздействие на патологическую флору, которая может способствовать возникновению и персистенции воспалительного процесса.
Отличительной особенностью данного препарата является наличие в его составе малой дозы преднизолона — глюкокортикоида, обладающего выраженным противовоспалительным, противоаллергическим, иммунодепрессивным, антиэкссудативным, противозудным действием, а также снижающим проницаемость сосудов и улучшающим микроциркуляцию. Препарат не оказывает побочного системного влияния, отличается высокой эффективностью. В зависимости от выраженности процесса можно использовать Тержинан в течение 6 или 10 дней, после чего проводить диагностические исследования. Такая тактика резко повышает достоверность исследований и способствует правильному выбору дальнейшей тактики лечения заболеваний шейки матки.
Нами проведено исследование, в котором у 68 пациенток перед биопсией и коагуляцией патологического очага на шейке матки использовался Тержинан. У 30 пациенток с аналогичными параметрами поражения шейки матки использовались другие лекарственные средства местного действия. Нами установлено, что в группе, где использовался Тержинан, отсутствовали сомнительные, в плане наличия цервикальной интраэпителиальной неоплазии, данные гистологического исследования биоптата шейки матки. Ни в одном случае не понадобилось проведение дополнительного противовоспалительного лечения и повторения биопсии шейки матки. Во второй группе у 29% пациенток дифференциальная диагностика цервикальной интраэпителиальной неоплазии и выраженного воспаления в строме шейки матки при исследовании биоптата представляла большие затруднения. Поэтому возникла необходимость проведения дополнительного курса санации влагалища и проведение повторной биопсии шейки матки. В первой группе сроки эпителизации после коагулирующего воздействия на патологический участок шейки матки составили 3—4 недели. Во второй группе женщин, которым не проводился дополнительный курс лечения перед повторной биопсией, сроки эпителизации шейки матки составили 8-11 недель, что способствовало в 18% случаев развитию посткоагуляционных осложнений. Таким образом, использование Тержинана способствует снижению числа повторных биопсий и физиологическому течению посткоагуляционного периода, что обеспечивает нормальную эпителизацию шейки матки и снижает число осложнений.
Таким образом, воспаление в строме шейки матки играет большую роль в развитии патологического процесса на шейке матки, определяет возможности диагностики и терапии заболеваний шейки матки. Точность диагностики и эффективность лечения зависит во многом от своевременно проведенной адекватной противовоспалительной терапии.
Литература
1. Воспаление: Руководство для врачей / Под ред. В.В.Серова, В.С.Паукова. — М.: Медицина, 1995.
2. Патология шейки матки и вульвы / Под ред. В.Н.Прилепской. — 1999.
3. Патология влагалища и шейки матки / Под ред. В.И.Краснопольского.— 1997.
4. Intergrated Colposcopy. — Second edition Malcolm Anderson.— 1996.
5. Vaginal Ecosystem. — M.: Vignali, 1995.
Лечение и профилактика прогрессирования заболеваний шейки матки, ассоциированных с вирусом папилломы человека
Приведены основные профилактические мероприятия, направленные на раннее выявление и преодоление прогрессирования ВПЧ-ассоциированной патологии шейки матки. Применение препарата инозин пранобекс повышает эффективность терапии заболеваний шейки матки, ассоц
Main preventive measures directed to early diagnostics and liquidation of development of HPV-associated cervical pathology. Use of inozin pranobex medication increases efficiency of therapy of cervical diseases associated with HPV infection.
Основными проблемами в тактике ведения женщин с заболеваниями шейки матки, ассоциированными с вирусом папилломы человека (ВПЧ), являются несвоевременная и некачественная диагностика, отсутствие четких алгоритмов при принятии решения, а также недостаточная приверженность пациенток к лечению, в основном связанная с полным или частичным невыполнением рекомендаций врача.
По оценкам Центров по контролю заболеваемости (англ. Centers for Disease Control and Prevention, CDC) в США ВПЧ инфицируются до 5,5 млн человек в год [1]. В Европе в год регистрируется 554 000 случаев заболеваний, вызванных этими вирусами, в том числе: цервикальных внутриэпителиальных (интраэпителиалъных) неоплазий (cervical intraepithelial neoplasia — CIN) легкой степени (CIN I), генитальных бородавок, CIN средней и тяжелой степени (CIN II и III), рака шейки матки (РШМ). Несмотря на современные методы диагностики и лечения предраковых заболеваний шейки матки, ежегодно в мире фиксируют 470 тыс. новых случаев РШМ, из которых 233 тыс. заканчиваются смертельным исходом [2]. По данным российских ученых папилломавирусная инфекция (ПВИ) гениталий встречается у 44,3% женщин, обращающихся в гинекологические клиники [3], а заболевания шейки матки, ассоциированные с ВПЧ, встречаются у 50–80% населения и 99,7% случаев подтвержденного РШМ.
Течение ВПЧ-инфекции зависит от состояния иммунной системы и может быть транзиторным, латентным и персистирующим [4–8]. Возможно самоизлечение латентных и начальных субклинических форм ПВИ, для чего важен врожденный компонент иммунной системы. Главное значение имеют клеточные, рецепторные и молекулярные механизмы защиты. Наиболее неблагоприятное течение — персистирующее. При этом ВПЧ «обманывает» иммунную систему макроорганизма, что позволяет ему длительно персистировать ввиду своих эволюционно приобретенных особенностей — репликационный цикл ограничен эпителием, нет виремии и цитолиза, имеется локальная иммуносупрессия за счет вирусных белков [9–11]. Длительная персистенция высокоонкогенных типов ВПЧ более двух лет является наиболее опасным фактором прогрессии предрака шейки матки [12]. При персистенции ВПЧ 16-го типа риск развития CIN составляет 40–50%, 26-го типа — 30–40%, 31-го, 58-го, 82-го типов — по 20–30%, 18-го, 33-го, 35-го, 51-го, 52-го типов — по 10–20% [12]. При обследовании молодых женщин с ПВИ персистенция ВПЧ через 1 год выявлялась у 30%, через 2 года — у 9%, в то время как у женщин старшего возраста — у 50% [13].
В мировой практике используются различные классификации ПВИ и ассоциированных с ней заболеваний. Ориентировочная классификация ПВИ представлена J. Handley и соавт. [14]:
Аногенитальная ВПЧ-инфекция и ассоциированные с ВПЧ заболевания
ВПЧ-инфекция
1. Клинические формы (видимые невооруженным глазом или невидимые, но при наличии соответствующей симптоматики):
2. Субклинические формы (невидимые невооруженным глазом и бессимптомные, выявляемые только при кольпоскопии и/или цитологическом или гистологическом исследовании):
3. Латентные формы (отсутствие морфологических или гистологических изменений при обнаружении ДНК ВПЧ).
Заболевания, ассоциированные с ВПЧ
Клинические и субклинические формы:
Кроме этого, в литературе при описании поражений шейки матки, ассоциированных с ВПЧ, применяют классификацию по Папаниколау — в зависимости от степени изменений в мазках выделяют 5 классов. ВОЗ рекомендует использовать терминологическую систему Бетесда (The Bethesda System — TBS) — норма, ASCUS (Atypical squamous cells of undertermined significance (атипичные клетки плоского эпителия неясного значения)), LSIL (Low grade squamous intraepithelial lesion (интраэпителиальное плоскоклеточное поражение низкой степени тяжести)), HSIL (High grade squamous intraepithelial lesion (интраэпителиальное плоскоклеточное поражение высокой степени тяжести)), карцинома. Однако TBS не исключает использование терминов CIN и «дисплазия».
Согласно существующим принципам по ведению больных с клиническими проявлениями, связанными с ВПЧ, лечение аногенитальных ВПЧ-поражений направлено на разрушение тем или иным методом папилломатозных очагов, возникающих на месте внедрения вируса. Именно такой подход приведен во всех основных рекомендациях по ведению больных с ВПЧ-инфекцией (CDC, Европейских рекомендациях, рекомендациях ВОЗ). Такой подход представлен и в рекомендациях Российского общества дерматовенерологов и косметологов.
Как для лечения клинических проявлений ВПЧ-инфекции, так и ассоциированных с ней заболеваний (в первую очередь это касается CIN II и CIN III), применяют деструктивные методы — хирургические, физические (крио-, электро- или лазеротерапия, радиоволновая хирургия) и химические.
При CIN I тактика может различаться в зависимости от величины поражения шейки матки, наличия другой патологии и возможностей самой пациентки [15]. Также в этом вопросе нет единогласия и ввиду возможности регресса данного заболевания. Общеизвестно, что хирургическое лечение может повлечь за собой до 40% осложнений (шеечное кровотечение, стриктуры цервикального канала, экстравазаты и субэпителиальные гематомы, истмико-цервикальную недостаточность, эндометриоз и др.), поэтому однозначность такого подхода при CIN I у женщин, зачастую еще не реализовавших репродуктивный потенциал, подлежит сомнению [16]. Установили, что прогностическими критериями течения CIN I могут служить анамнестические данные (возраст пациенток, возраст начала половой жизни, интервал между возрастом менархе и возрастом начала половой жизни) и данные клинико-лабораторных методов исследования — уровни вирусной нагрузки ВПЧ 16/18, клинико-кольпоскопического и иммуногистохимического индекса p16ink4a [16].
Одним из главных методов, позволяющих снизить заболеваемость РШМ, являются профилактические осмотры с проведением активного скрининга, направленного на выявление патологии шейки матки.
В ходе профилактического осмотра основными диагностическими методиками являются цитологическое исследование, кольпоскопия и определение ВПЧ.
С введения государственных программ ранней диагностики РШМ накоплен большой опыт по цитологическому скринингу, изложенный во множестве публикаций [17]. Одним из критериев оценки эффективности скрининга является изменение структуры патологии шейки матки за счет увеличения количества ранних предраковых состояний эпителия. Анализ литературы показывает, что при хорошо организованном цитологическом скрининге с широким охватом населения эффективность его очень высока и популяция женщин, прошедших обследование, имеет низкий риск развития РШМ. У них в 5 раз снижена вероятность обнаружения рака и в 10 раз — смертность по сравнению с группой необследованных женщин [18]. При этом вероятность пропуска заболевания на его начальном этапе составляет 1–2%, что связывают с недостаточной чувствительностью цитологических исследований [18]. Неправильный забор материала или недостаточная квалификация врача-цитолога могут приводить к большому количеству ложноотрицательных ответов, требующих дополнительных уточняющих методик. Накопленный опыт в нашей стране показал наилучшие результаты обследований в системах ведомственных лечебных учреждений, где охват прикрепленного контингента женщин достигает 100%, что в результате приводит к отсутствию случаев инвазивного РШМ в течение 2–5 лет [17].
Следующим после цитологического исследования важным диагностическим методом профилактического осмотра женщин является кольпоскопия. Среди задач, поставленных Министерством здравоохранения РФ на ближайшие годы, по внедрению стандартов диагностики и лечения в повседневную клиническую практику кольпоскопическое исследование является обязательным для первичных пациенток женских консультаций с ненормальными цитологическими мазками, женщин с патологией шейки матки и любыми заболеваниями влагалища, вульвы, шейки (код кольпоскопии А03.20.001) [17]. Таким образом, кольпоскопия является одним из ведущих методов обследования женщин, дополняющих цитологическое исследование.
Поскольку основная роль в генезе заболеваний шейки матки принадлежит ВПЧ, то тестирование на этот вирус является также важнейшим инструментом профилактических мероприятий. Особую озабоченность представляют пациентки с длительной персистенцией высокоонкогенных типов ВПЧ в сочетании с ASCUS. Женщинам, инфицированным ВПЧ, особенно типами высокого онкологического риска, требуется более активная диагностическая и терапевтическая тактика, соблюдение курсов терапии, строгий комплаенс.
При активном выявлении заболеваний шейки матки в ходе профилактических осмотров, а также при их ранней диагностике у женщин, самостоятельно обратившихся к гинекологу, чрезвычайно важным является выделение группы пациенток с минимальными субклиническими формами болезни для своевременного лечения и диспансерного наблюдения в женских консультациях [17]. В этой связи важное значение приобретает необходимость длительного контроля и фармакотерапии, направленной на подавление вируса, а также готовность пациентки следовать рекомендованному лечению.
Ранняя диагностика и принципы лечения начальных проявлений CIN остаются одной из дискутабельных проблем в акушерско-гинекологической практике. При небольшом поражении чаще рекомендуют оставить женщину под наблюдением и периодически выполнять обследования — тесты на ВПЧ, кольпоскопию, цитологию. Очень важно при этом диагностировать и лечить воспалительные, дисгормональные и другие заболевания урогенитального тракта. Большую роль в определении тактики ведения больных в этих случаях имеет желание пациентки и ее возможность регулярного посещения врача для проведения обследования и желание следовать рекомендациям врача в выборе медикаментозной терапии. Выжидательная тактика при ПВИ часто связана с тем, что носительство и персистенция свидетельствуют не о предраковом процессе как таковом, а о многократно повышенном риске возникновения последнего, усугубляющегося при дополнительных факторах риска у ряда пациенток [25]. Так, G. Но и соавт. [10] показали, что персистенция ВПЧ более 6 мес встречалась с увеличением возраста женщины и обусловлена типом ВПЧ.
Появление патологических изменений в цитологических мазках возрастает по мере персистенции ВПЧ высокого канцерогенного риска у большинства женщин. Согласно данным литературы после инфицирования ВПЧ CIN II–III развивается уже через 3 года у 27% женщин. При анализе исходов CIN, ассоциированных с ВПЧ, было показано, что при CIN I регрессия наблюдается в 57%, персистенция — в 32%, прогрессия — 11%, а развитие инвазивного рака — только в 1% случаев. При CIN II регрессия наблюдается в 43%, персистенция — в 35%, прогрессия — в 22%, а развитие инвазивного рака — в 5% случаев. В то же время при CIN III малигнизация происходит более чем в 12% случаев, а регрессия — лишь в 32% [26, 27].
В связи с вышесказанным, другим подходом в тактике ведения пациенток с начальными проявлениями CIN может быть назначение противовирусной терапии и контроль со стороны врача за четким выполнением рекомендаций и схем медикаментозной терапии.
Этиопатогенез минимальных изменений эпителия (легкая дисплазия или атипические изменения неясной причины) связан с ВПЧ, который на этой стадии заболевания еще находится в клетке в эписомальном состоянии и не повреждает ее геном. Следовательно, именно на этом этапе развития системный и местный иммунитет будет играть ведущую роль в прогнозе развития болезни. По данным биопсий шейки матки латентные формы инфекции выявляются у 8,1% женщин, а субклинические у 40–60% [25, 28]. Именно поэтому медикаментозная терапия при начальных формах поражения эпителия должна быть направлена на подавление вируса при соблюдении комплаенса, понимании пациенткой необходимости завершения курса для повышения эффективности лечения.
В своем исследовании R. Richard и B. Barron [29] показали, что среднее время для развития карциномы in situ составляет примерно 5 лет для больных со слабой дисплазией, 3 года — с умеренной и 1 год — с выраженной дисплазией. Это позволило предположить, что 66% всех дисплазий будет прогрессировать до карциномы, но достаточно длительное время, которое необходимо использовать для раннего выявления и лечения. В клинической ситуации, несмотря на то, что имеется достаточный период безопасного времени для динамического наблюдения, многие врачи и пациентки после информирования о диагнозе не хотят длительно наблюдаться даже с начальной патологией эпителия. Женщины хотят быть излеченными сразу, что часто предопределяет активную тактику ведения больных, включая деструкцию активной зоны трансформации и иммуно/противовирусную терапию [29–33].
Таким образом, у пациенток с «минимальным» повреждением эпителия шейки матки, например ASCUS, с наличием цитоплазматического эффекта ВПЧ (койлоцитоз при цитологическом исследовании) и положительном ВПЧ-тесте и его высоком титре, может оказаться актуальным применение препарата с двойным противовирусным действием — инозин пранобекс (Изопринозин).
Это один из немногих иммунотропных и противовирусных препаратов, в инструкции по применению которого указана терапия заболеваний, вызванных ВПЧ. Он также входит в Европейскую классификацию методов лечения аногенитальных бородавок [34]. В настоящее время накоплен огромный опыт применения Изопринозина, так как используется он с 1970-х гг. и зарегистрирован в большинстве стран Европы.
Изопринозин — иммуномодулятор, стимулирующий противовирусную защиту организма. Помимо иммунотропного, Изопринозин обладает прямым противовирусным действием, угнетая синтез вирусов путем встраивания инозин-оротовой кислоты в полирибосомы пораженной вирусом клетки и нарушая присоединение адениловой кислоты к вирусной РНК.
Таким образом, обладая противовирусным действием и оказывая влияние на противовирусный иммунитет, Изопринозин прямо и косвенно способен подавлять репликацию ВПЧ и образование вирусных белков. Эти эффекты могут изменять механизм взаимодействия ВПЧ и макроорганизма, препятствуя переходу вируса из транзиторной в персистирующую форму, а также влияя на клиническую манифестацию инфекции.
Одним из показаний применения препарата являются инфекции, вызванные вирусом папилломы человека: остроконечные кондиломы, ПВИ вульвы, вагины и шейки матки (в составе комплексной терапии).
При инфекциях, вызванных ВПЧ, Изопринозин назначают по 3 г/сут (2 таблетки 3 раза в сутки) как дополнение к местной терапии или хирургическому вмешательству в течение 14–28 дней или 5 дней в неделю последовательно в течение 1–2 недель в месяц в течение 3 месяцев. При дисплазии шейки матки, ассоциированной с ВПЧ: по 2 таблетки (1000 мг) 3 раза в сутки в течение 10 дней, далее 2–3 курса с интервалом 10–14 дней.
Улучшение морфологической картины эпителия вульвы показано в исследовании Sun Kuie Tay [32]. Инозин пранобекс назначали по 1 г 3 раза в сутки в течение 6 недель. Положительный эффект был достигнут у 63,5% больных, а в группе, принимавшей плацебо, — у 16,7%.
В другом исследовании при монотерапии Изопринозином по 3 г в сутки у 44 женщин с CIN I (длительность лечения 10 дней) и CIN II (длительность лечения 21 день) установлено, что выраженный клинический эффект наблюдался у 88,6% пациенток — полностью исчезало поражение эпителия экзоцервикса, что подтверждалось кольпоскопически и гистологически [35].
В работе Т. В. Клинышковой и соавт. [36] показана высокая частота регресса CIN I (70%) и прекращения выделения ВПЧ (83,3%) при использовании Изопринозина в режиме монотерапии и комбинированного лечения в сочетании с деструкцией у пациенток с ВПЧ-ассоциированными поражениями шейки матки. Изопринозин назначали по 3 г в сутки двумя 10-дневными курсами — за 1 месяц до деструкции и с 1-го дня деструкции при четком контроле за выполнением курса лечения.
В. Н. Прилепская сообщает о прекращении выделения ВПЧ у 65,6% больных после комбинированной терапии (Изопринозин + деструкция очагов) CIN низкой степени [3]. При использовании только деструкции очагов этот результат был достигнут у 46,9% больных. Изопринозин назначали по 1 г 3 раза в сутки в течение 5 дней за 7–10 дней до проведения деструкции.
Похожие результаты — прекращение выделения ВПЧ у 77% больных — показаны в исследовании И. В. Шевниной (2009 г.) при комбинированной терапии женщин с CIN и аногенитальными бородавками. Изопринозин назначали по 1 г 3 раза в сутки в течение 10 дней, затем по 0,5 грамма 3 раза в сутки в течение 20 дней.
В другом исследовании Изопринозин назначали женщинам с патологией шейки матки, ассоциированной с ВПЧ [37]. Препарат назначали после проведения обследования и противовоспалительной терапии по 3 г в сутки в течение 10 дней. Элиминация ВПЧ достигнута у 95,3% пациенток.
Есть и другие исследования, в которых показано прекращение выделения ВПЧ из очагов поражения у 69,6–97,8% женщин, принимавших Изопринозин [30, 38, 39].
Представленные данные свидетельствуют о возможной эффективности монотерапии Изопринозином при бессимптомном вирусовыделении, когда применение деструктивных методик не показано.
Сравнительная оценка лечения с применением Изопринозина и без него показала преимущество дополнительной лекарственной терапии вне зависимости от степени онкологического риска. Так, в группе женщин с начальными изменениями эпителия самостоятельное улучшение после санации влагалища достигнуто в 64,9% наблюдений, а при применении Изопринозина в 80,4% случаев [17]. У пациенток с изменениями легкой степени тяжести, выявленными при кольпоскопическом или цитологическом исследованиях, даже в случаях отсутствия самостоятельных улучшений более 3 мес Изопринозин был эффективен почти в 85% наблюдений [17].
Результаты исследования, проведенного в ФГБУ НЦАГиП им. акад. В. И. Кулакова [40, 41], показали, что инозин пранобекс подавляет репликацию высокоонкогенных типов ВПЧ и способствует исчезновению койлоцитарной атипии у 94% пациенток с поражением эпителия шейки матки.
При использовании Изопринозина в режиме монотерапии и в комбинации с деструкцией у пациенток с ВПЧ-ассоцированными поражениями низкой степени получена высокая частота регресса CIN I, прекращение выделения ВПЧ, снижение вирусной нагрузки, активация интерферонового ответа в сравнении с традиционными подходами [16]. Через 4 мес у пациенток, принимавших Изопринозин, в 2 раза снизилась частота экспрессии онкобелка Е7 по сравнению с контрольной группой. Кроме этого были отмечены и другие значимые позитивные изменения в отличие от контрольной группы, где имелась лишь тенденция к этому. Выявленные различия позволяют расценивать их как патогенетические предпосылки неполного клинического эффекта и отдаленного рецидивирования заболевания у пациенток контрольной группы. Эффективность лечения в группе пациенток, принимавших Изопринозин, по окончании лечения была в 1,4 раза выше, чем при традиционном лечении.
Заключение
Таким образом, основными профилактическими мероприятиями, направленными на раннее выявление и преодоление прогрессирования ВПЧ-ассоциированной патологии шейки матки, могут быть:
Многочисленные исследования, проведенные во многих странах мира, в том числе и в России, показали, что при применении Изопринозина (в комбинации с деструкцией или в виде монотерапии), благодаря его двойному противовирусному и иммуномодулирующему действию, подавляющему репликацию ВПЧ, повышается эффективность терапии заболеваний шейки матки, ассоциированных с ПВИ.
Для достижения этих результатов важным является соблюдение дозировок и продолжительности лечения. Как было указано выше, наиболее опасной с точки зрения прогрессирования дисплазии является персистенция ВПЧ, при которой вирус встраивается в геном эпителиальной клетки. Противовирусное действие при этом должно продолжаться несколько месяцев, чтобы захватить несколько циклов полного обновления эпителия. Именно поэтому для консервативной терапии дисплазий предлагается длительное многокурсовое лечение — два-три 10-дневных курса с интервалом 10–14 дней. Такие курсы, как показали результаты многочисленных исследований, приведенные в данной работе, позволяют достичь высокой эффективности лечения. Чем ниже уровень выполнения пациентками предписаний врача, тем ниже уровень эффективности лечения и выше риск рецидивирования и прогрессирования патологии.
Литература
А. М. Соловьев*, кандидат медицинских наук
Д. В. Логвинова**
*ГБОУ ВПО МГМСУ им. А. И. Евдокимова МЗ РФ, Москва
**НПЦДК ДЗМ, Москва