Цитопротективное действие это что такое

Современные цитопротекторы (антигипоксанты, антиоксиданты): в чем феномен популярности в кардиологии и неврологии?

Резюме. В статье рассмотрены возможности и перспективы применения современных цитопротекторов, в частности препарата Цитофлавин®, в составе комплексной терапии при гипоксических состояниях головного мозга различной этиологии, приведены результаты изучения его клинической эффективности. Основываясь на данных литературы об эффективности препарата в лечении пациентов с различными вариантами острой и хронической сердечно-сосудистой патологии, сделан вывод о целесообразности его применения как важного компонента патогенетической терапии при этих нарушениях.

Введение

В настоящее время цитопротекторы являются новым направлением в лечении пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями и как относительно молодая группа препаратов, в отличие от классических средств, пока не располагают столь же внушительной доказательной базой. Однако имеющиеся в настоящее время результаты их клинической эффективности и фактическое отсутствие значимых нежелательных эффектов свидетельствуют о перспективности применения этих препаратов в составе комплексной терапии при сердечно-сосудистой патологии. Необходимо отметить, что в этом случае речь идет не о замене гемодинамического подхода метаболическим, а о взаимодополняющем сочетании двух эффектов, в основе которых лежат разные механизмы действия препаратов (Ливанов Г.А. и соавт., 2003; Афанасьев В.В., 2005; Афанасьев В.В., Лукьянова И.Ю., 2010; Виничук С.М. и соавт., 2010; Одинак М.М. и соавт., 2010).

Что такое цитопротекторы?

К цитопротекторам относят большую группу фармакологических средств с разными механизмами действия, которые защищают клетки от цитотоксических эффектов различной этиологии (Верещагин Н.В. и соавт., 2004; Афанасьев В.В., 2005; Афанасьев В.В., Лукьянова И.Ю., 2010). Например, клетка погибает в результате воздействия высокореакционно способных радикалов кислорода, разрушающих все виды макромолекул (ДНК, РНК, белки, липиды). Антиоксиданты, нейтрализующие радикалы кислорода, оказывают цитопротекторное действие (Ивницкий Ю.Ю. и соавт., 1998; Афанасьев В.В., 2005; Барабой В.А., 2006). Другой пример: некоторые токсины образуют в сарколемме ионные каналы, ответственные за исчезновение ионных градиентов через плазматическую мембрану. В результате развивается коллоидноосмотическое набухание клеток, наступает их гибель по механизму некроза. Агенты, блокирующие активность таких ионных каналов, также оказывают цитопротекторное действие, которое не связано с энергетическими процессами (Федин А.И. и соавт., 2004; Агафьина А.А. и соавт., 2006; Румянцева С.А. и соавт., 2007; Афанасьев В.В., Лукьянова И.Ю., 2010; Констанадов Э.А., Черемушкин Е.А., 2012).

История применения цитопротекторов в медицине

В 1970-х годах антигипоксантами считали препараты, снижающие уровень лактата в плазме крови. Первыми из них были лекарственные вещества, стимуляторы цикла Кори, обеспечивающего ресинтез глюкозы из молочной кислоты. Впоследствии антигипоксантами называли любые препараты, повышающие производительность энергии в ходе биохимических реакций (Нарциссов Р.П. и соавт., 1997; Лукьянова Л.Д., 2002; Афанасьев В.В., 2005; Скворцова В.И. и соавт., 2006).

Антигипоксант должен быть антиоксидантом (цитопротектором) и, если не блокировать, то, по крайней мере, связывать активные формы кислорода с собой или другими субстратами, являющимися компонентами антиоксидантных систем организма человека (Верещагин Н.В., 2004; Лукьянова Л.Д., Лукьянова А.Д., 2004; Афанасьев В.В., 2005; Афанасьев В.В., Лукьянова И.Ю., 2010; Силина Е.В. и соавт., 2011).

Классификация цитопротекторов

Единой классификации цитопротекторов не существует, поэтому, с нашей точки зрения, привлекает внимание классификация, предложенная В.П. Михиным (2011), построенная на основе локализации фармакологического эффекта препарата (Афанасьев В.В., 2005; Скворцова В.И. и соавт., 2006; Мойбенко А.А. и соавт. (ред.), 2008; Румянцева С.А. и соавт., 2014):

1. Внутримитохондриальные цитопротекторы.

1.1. Торможение окисления жирных кислот:

1.2. Прямая стимуляция окисления глюкозы (2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцинат).

1.3. Стимуляция цитохромной цепи (коэнзим Q10).

2. Транспорт энергетического субстрата в митохондрии (фосфокреатин, глюкозоинсулиновая смесь (малоэффективна), янтарная кислота (ЯК)).

3. Стимуляция анаэробного гликолиза (тиатриазолин) — недостаточно разработаны и малоэффективны.

4. Антиоксиданты и митохондриальные цитопротекторы, обладающие антиоксидантными свойствами.

Сферы применения цитопротекторов

Кардиология

Один из наиболее существенных механизмов миокардиальных повреждений, связанных с нарушением энергетики клетки при снижении парциального давления кислорода — это активация процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ). В полном объеме энергозатратные и энергопродуцирующие процессы в клетке могут происходить только в условиях адекватного кислородного баланса организма. Ключевым является вопрос о достаточности кислорода в ткани миокарда при ишемии, так как перфузионная кардиоплегия, независимо от способа проведения и состава раствора, полностью не устраняет негативных последствий гипоксии и ишемии миокарда (Ferrari R. et al., 1987; Афанасьев В.В., 2005; Иванова Г.Е. и соавт., 2012; Лесиовская Е.Е., 2012; Румянцева С.А. и соавт., 2012). При реперфузии молекулярный кислород вновь входит в ишемизированный миокард, что приводит к образованию свободных радикалов. Существенным фактором, препятствующим адекватному увеличению сердечного выброса, становится нарушение транспорта кислорода. Результаты исследований показали возможность развития систолической дисфункции миокарда после кардиоплегии в период реперфузии, которая связана с угнетением кислородозависимых метаболических процессов в результате повреждающего действия гипоксии — реоксигенации. Предложено большое количество препаратов и методов для предотвращения повреждающего действия на организм гипоксии и окислительного стресса, в том числе экстракорпоральных. Для повышения антиоксидантной активности плазмы крови предложено использовать лазерное облучение, лейкоцитарные фильтры после искусственного кровообращения, а также препараты, относящиеся к цитопротекторам. В организме в процессе взаимодействия биологических объектов группы радикалов вырабатываются вещества, так называемые стабильные радикалы, обладающие антиоксидантным действием. Они тормозят развитие деструктивных процессов и замедляют гибель клеток (Павлова Т.К., 2006; Di Paolo G., De Camilli P., 2006; Oganov R.G., 2006; Афанасьев В.В., Лукьянова И.Ю., 2010; Jauch E.C. et al., 2013).

Неврология

Дефицит кислорода при гипоксии разной степени тяжести может приводить к ограниченному или полному подавлению аэроб­ного образования энергии в результате нарушения энергосинтезирующей функции дыхательной цепи митохондрии. Ишемические воздействия на головной мозг приводят к деструкции клеточных мембран нейронов и глиальных элементов, а также капиллярного русла за счет нарушения внутриклеточного ионного гомеостаза и метаболизма макроэргических соединений (Розенфельд А.Д., 1983; Kendell E. et al. (Eds.), 2000; Парфенов В.А., 2002; Kalkan S. et al., 2004). Другим фактором, имеющим важное значение в патогенезе ишемии головного мозга, является активация ПОЛ и мембраноповреждающее действие свободных радикалов. Жизнеспособность клеток, попавших в ишемическую зону, определяется множеством факторов, главным из которых является баланс целого ряда высокоэнергетических процессов — обеспечение функциональной активности клеток, сохранение (восстановление) мембранных структур и ядерного состава (Суслина З.А., 2004; Федин А.И. и соавт., 2004; Силина Е.В., Румянцева С.А., 2006). В связи с этим следует ожидать, что терапевтические усилия, позволяющие снизить энергозатраты нейронов, помогут им пережить неблагоприятный период и сохранить свою структуру. Очевидно, что основное место в лечении при острой ишемии в период реперфузии должна занимать метаболическая и нейропротекторная терапия (Дунаев В.В. и соавт., 1989; Бурчинский С.Г., 2004; Афанасьев В.В., 2005; Коваленко А.Л. и соавт., 2006).

Для инактивации негативного воздействия активных форм кислорода на клетки и ткани организма в последнем имеется система антиоксидантной защиты (АОЗ), состоящая из неферментных и ферментных систем. Компонентами неферментной АОЗ являются как низкомолекулярные соединения (аскорбиновая кислота, мочевая кислота, токоферол и др.), так и высокомолекулярные соединения (белки плазмы крови). Основным ферментом специфической АОЗ является супероксиддисмутаза. Наряду с последней активными компонентами ферментной системы являются церулоплазмин, селеносодержащий фермент глутатион­пероксидаза, каталаза, а также метионинсульфоксиредуктаза, восстанавливающая метиониновый остаток в активном центре ингибитора протеиназ. Интенсивная генерация активных форм кислорода может приводить к истощению АОЗ, несмотря на синергизм действия ее отдельных компонентов. Поэтому при глубоком оксидативном стрессе включается ферментативная АОЗ, активность которой в норме довольно низкая. С целью уменьшения выраженности ишемических и гипоксических повреждений в лекарственной терапии постгипоксической энцефалопатии и сосудистых поражений головного мозга применяют лекарственные препараты, обладающие антиоксидантными, то есть цитопротекторными свойствами (Маркова И.В. и соавт., 1999; Кольман Я.Р., 2000; Бульон В.В. и соавт., 2003; Афанасьев В.В., Лукьянова И.Ю., 2010).

Цитофлавин ® — комплексный препарат с цитопротекторным действием, содержащий ЯК (10%), рибоксин (2%), никотинамид (1%) и рибофлавина мононуклеотид натрия (0,2%). Цито­флавин ® обладает антиоксидантным и антигипоксическим действием, оказывая положительный эффект на энергообразование в клетке, уменьшая продукцию свободных радикалов и восстанавливая активность ферментов АОЗ (Kendell E. et al. (Eds.), 2000; Ливанов Г.А., 2009). Цитофлавин ® активирует окислительно-­восстановительные ферменты дыхательной цепи митохондрий, ресинтез макроэргов, способствует утилизации глюкозы и жирных кислот. Препарат обладает антиишемическим действием, улучшает коронарный и мозговой кровоток, ограничивает зону некроза и улучшает метаболические процессы в центральной нервной системе (ЦНС), восстанавливает сознание, рефлекторные нарушения и расстройства чувствительности (Ливанов Г.А. и соавт., 2004; Афанасьев В.В., 2005; Ливанов Г.А., 2009; Афанасьев В.В., Лукьянова И.Ю., 2010).

В последние годы в клинической практике применяют биологически активные вещества с широким спектром фармакологического действия — соединения ЯК. Производные ЯК обладают антиоксидантными и цитопротекторными свойствами. Показано, что экзогенная ЯК корригирует метаболический ацидоз и интенсифицирует утилизацию кислорода тканями, что позволяет характеризовать действие производных ЯК при циркуляторной гипоксии как антигипоксическое (Афанасьев В.В., 2005; Румянцева С.А. и соавт., 2005).

ЯК является естественным эндогенным субстратом клетки. В условиях гипоксии ее действие реализуется в цикле трикарбоновых кислот и окислительном фосфорилировании. ЯК ускоряет оборот дикарбоновой части цикла трикарбоновых кислот (сукцинат — фумарат — малат) и снижает концентрацию лактата, что очень важно при ее сочетании с рибоксином. ЯК повышает кругооборот цикла трикарбоновых кислот, следовательно, увеличивает объем энергии, необходимой для синтеза АТФ и гамма-аминомасляной кислоты, что важно в сочетании ЯК и рибоксина. Увеличение количества субстрата (сукцината) позволяет осуществлять фосфорилирование белков вследствие активации субстратом тройного ему фермента. ЯК увеличивает потребление кислорода тканями и улучшает тканевое дыхание за счет усиления транспорта электронов в митохондриях, воссоздания протонного градиента на их мембранах и смещения кривой диссоциации оксигемоглобина вправо, то есть усиливает отдачу кислорода тканям. В условиях гипоксии экзогенно вводимый сукцинат (входящий в состав препарата Цитофлавин ® ) может поглощаться через альтернативный метаболический путь сукцинатоксидазной системы с последующим потреблением ЯК в дыхательной цепи митохондрий. В совокупности с рибоксином и никотинамидом ЯК расширяет возможности применения препарата Цитофлавин ® в качестве неконкурентного антагониста NMDА-рецепторов и создает основу для его применения в терапии не только при острых состояниях, но и при хронических дегенеративно-­дистрофических неврологических и сердечно-сосудистых заболеваниях, астеническом и абстинентном синдромах, в основе которых лежит эксайтотоксичность (Афанасьев В.В., 2005; Федин А.И. и соавт., 2006; Афанасьев В.В., Лукьянова И.Ю., 2010; Сайко О.В., Стаднік С.М., 2010).

У рибофлавина установлено прямое антигипоксическое действие, связанное с повышением активности флавинредуктаз и восстановлением уровня макроэргов — АТФ и креатинфосфата, а также антиоксидантные свойства, обусловленные восстановлением окисленного глутатиона. Рибофлавин стимулирует утилизацию сукцината, активируя систему митохондриального транспорта дикарбоновых кислот цикла Кребса через глицерофосфатный «челночный» механизм, а ЯК повышает трансмембранный потенциал, стимулируя транспорт рибофлавина через мембраны. Цитопротекторное действие рибоксина реализуется целым рядом взаимосвязанных метаболических путей:

Известно, что при гипоксии для восстановления дыхательной цепи митохондрий необходима активация всех звеньев как флавинат-, так и NAD-зависимых путей. Введение одного из фрагментов NAD — никотинамида — активирует NAD-зависимые ферменты клеток, в том числе антиоксидантные системы, защищающие мембраны клеток от разрушения радикальными частицами.

Никотинамид также является селективным ингибитором образующегося при ишемии фермента поли-АДФ-рибозилсинте­тазы, приводящего к дисфункции внутриклеточных белков и последующему апоптозу клеток (Федин А.И. и соавт., 2004; Афанасьев В.В., Лукьянова И.Ю., 2010).

Таким образом, можно сделать вывод, что Цитофлавин ® обладает механизмами лечебного действия, которые делают его перспективным препаратом в терапии при гипоксических состояниях головного мозга различной этиологии. Принципы биохимической коррекции тканевого компонента транспорта кислорода и последствий гипоксических нарушений, таких как активация ПОЛ, дезинтоксикационные свойства препарата Цитофлавин ® свидетельствуют о перспективности его применения.

Возможности применения препарата Цитофлавин ® в кардиологии

Эффективность применения препарата Цитофлавин ® оценивается прежде всего клинически, а также по показателям газообмена и свободнорадикальных процессов. В последнее время появились данные об успешном применении препарата при кардиохирургических операциях. В частности Цитофлавин применяли при операциях коронарного шунтирования на бьющемся сердце. В этих случаях препарат применяли с целью профилактики нежелательных изменений гемодинамики и возникновения аритмий при пережатии коронарной артерии в момент наложения анастомоза с аутовенной или внутренней грудной артерией. Принимая во внимание тот факт, что Цитофлавин ® обладает механизмом биохимической коррекции тканевого транспорта кислорода и последствий гипоксических нарушений, можно сделать предположение о перспективности его применения при операциях в условиях искусственного кровообращения с целью профилактики ишемического и реперфузионного повреждения миокарда (Афанасьев В.В., 2005; Надирадзе З.З. и соавт., 2006; Афанасьев В.В., Лукьянова И.Ю., 2010).

Цитофлавин ® при ишемическом повреждении мозга

В клинических условиях благодаря этим эффектам препарата происходит восстановление сознания и когнитивных способностей головного мозга, улучшение мозгового кровотока, купируются расстройства чувствительности и нарушения рефлекторной деятельности, стабилизируется метаболическая активность ЦНС. В ходе 5-летнего исследования, охватившего достаточно большую выборку пациентов с ОНМК различного характера (302 человека с ишемическим и 79 — с геморрагическим инсультом), установлено, что включение цитопротекторов в комплексную терапию способствует более быстрому восстановлению сознания, а также более быстрому и опережающему группу сравнения регрессу очагового неврологического дефицита. Сравнительный анализ эффективности различных препаратов, способных регулировать оксидативный стресс, выявил преимущества препарата Цитофлавин ® : в соответствующей подгруппе пациентов летальность составила 12,2%, в том числе 8,7% — у больных с ишемическим инсультом и 16,5% — у пациентов с внутримозговым кровоизлиянием, что достоверно меньше, чем в группе сравнения и в подгруппе пациентов, получавших другой препарат (рибоксин).

Оценка динамики изменений неврологического статуса в зависимости от сроков применения терапии препаратом Цитофлавин ® показала, что наиболее эффективным является введение препарата в первые 2–24 ч от появления начальных симптомов заболевания. Раннее начало коррекции препаратом Цитофлавин ® обеспечивает снижение летальности в среднем на 5–6%.

Аналогичные результаты получены и в других плацебо-­контролируемых исследованиях применения препарата в лечении пациентов с инфарктом головного мозга в острый и ранний восстановительный периоды. Применение препарата Цитофлавин ® обеспечивало положительную динамику неврологического статуса у 94% больных, в то время как в группе плацебо улучшение отмечено лишь у 40,7% пациентов. Клинический эффект антиоксидантного препарата проявлялся в повышении двигательной активности, восстановлении речи, улучшении концентрации внимания, памяти, способности к запоминанию, увеличении скорости сенсомоторных реакций, что обеспечивало оптимальную социальную адаптацию.

В общей структуре ишемических инсультов 10–14% составляет поражение вертебробазилярного бассейна, занимающее 2-е место после инфаркта в зоне кровоснабжения средней мозговой артерии. Изучение эффективности препарата Цитофлавин ® как нейрометаболического средства установило целесообразность его применения в острый период вертебробазилярного инсульта для поддержания жизненно важных функций стволового отдела мозга. Применение препарата повышало уровень восстановления нарушенных процессов уже на 10-е сутки применения (Шевченко Л.А., Евдокимов В.А., 2007).

Подчеркнем, что все исследователи, изучавшие влияние препарата Цитофлавин ® на состояние больных с ОНМК, отмечают необходимость его применения в максимально ранние сроки (в первые 12 ч) от начала развития инсульта. Препарат вводят только внутривенно капельно медленно (60 капель в 1 мин) в дозе 10 мл в разведении 200 мл физиологического раствора или 200 мл 5% раствора глюкозы 2 раза в сутки в течение 10 дней. Пациентам в тяжелом состоянии разовая доза может быть повышена до 20 мл. Учитывая «омоложение» цереброваскулярной патологии, очень важной особенностью препарата Цитофлавин ® является отсутствие возрастных ограничений к применению (Дунаев В.В. и соавт., 1989; Афанасьев В.В., 2005; Федин А.И. и соавт., 2005а; 2005б; Шевченко Л.А., Евдокимов В.А., 2007).

Заключение

Основываясь на данных литературы об эффективности препарата Цитофлавин ® в лечении пациентов с различными вариантами острой и хронической сердечно-сосудистой патологии, можно сделать вывод о целесообразности его применения как важного компонента патогенетической терапии при этих нарушениях.

Список использованной литературы

Сучасні цитопротектори(антигіпоксанти, антиоксиданти): у чому феномен популярності в кардіології та неврології?

М.С. Єгорова, Ю.Ю. Гармаш

Резюме. У статті розглянуто можливості та перспективи застосування сучасних цитопротекторів, зокрема препарату Цитофлавін®, у складі комплексної терапії при гіпоксичних станах головного мозку різної етіології, наведено результати досліджень його клінічної ефективності. Ґрунтуючись на даних літератури про ефективність препарату в лікуванні пацієнтів із різними варіантами гострої та хронічної серцево-судинної патології, зроблено висновок про доцільність його застосування як важливого компонента патогенетичної терапії цих порушень.

Ключові слова: цитопротектори, серцево-судинна патологія, Цитофлавін®.

Адрес для переписки:
Егорова Мария Сергеевна
04114, Киев, ул. Вышгородская, 67
Государственное учреждение «Институт геронтологии имени Д.Ф. Чеботарева НАМН Украины»,
отдел сосудистой патологии головного мозга,
отделение реабилитации неврологических больных

Источник

Метаболические лекарственные средства в кардиологической практике

Основным патологическим состоянием, возникающим при многих заболеваниях сердечно-сосудистой системы, в частности при ишемической болезни сердца (ИБС), является гипоксия. Клинические данные свидетельствуют о том, что перспективным направлением в борьбе с г

Основным патологическим состоянием, возникающим при многих заболеваниях сердечно-сосудистой системы, в частности при ишемической болезни сердца (ИБС), является гипоксия. Клинические данные свидетельствуют о том, что перспективным направлением в борьбе с гипоксией является использование фармакологических средств, уменьшающих гипоксию и повышающих устойчивость организма к кислородной недостаточности.

Особый интерес представляют лекарственные средства метаболического действия, целенаправленно влияющие на обменные процессы при гипоксии. Это препараты различных химических классов, их действие опосредуется различными механизмами: улучшением кислород-транспортной функции крови, поддержанием энергетического баланса клеток, коррекцией функции дыхательной цепи и метаболических нарушений клеток тканей и органов [5, 8, 11]. Подобными свойствами обладают антигипоксанты (Актовегин, Гипоксен, Цитохром С), антиоксиданты (Убихинон композитум, Эмоксипин, Мексидол) и цитопротекторы (триметазидин), которые широко используются в клинической практике [3, 9, 12–15].

Антигипоксанты

Антигипоксанты — препараты, способствующие улучшению утилизации организмом кислорода и снижению потребности в нем органов и тканей, суммарно повышающие устойчивость к гипоксии.

Актовегин — мощный антигипоксант, активирующий метаболизм глюкозы и кислорода. Антиоксидантное действие Актовегина обусловлено высоко супероксиддисмутазной активностью, подтвержденной атомно-эмиссионной спектрометрией [1, 4]. Суммарный эффект всех этих процессов заключается в усилении энергетического состояния клетки, особенно в условиях исходной ее недостаточности.

Накопленный клинический опыт отделений интенсивной терапии позволяет рекомендовать введение высоких доз Актовегина: от 800–1200 мг до 2–4 г для профилактики синдрома реперфузии при остром инфаркте миокарда, после проведения тромболитической терапии или балонной ангиопластики, при тяжелой хронической сердечной недостаточности (ХСН) [4, 6].

Гипоксен — антигипоксант, улучшающий переносимость гипоксии за счет увеличения скорости потребления кислорода митохондриями и повышения сопряженности окислительного фосфорилирования. Его применение возможно при всех видах гипоксии.

Цитохром С — ферментный препарат, является катализатором клеточного дыхания. Железо, содержащееся в Цитохроме С, обратимо переходит из окисленной формы в восстановленную, в связи с чем применение препарата ускоряет ход окислительных процессов. При применении препарата возможны аллергические проявления.

Антиоксиданты

Антиоксиданты — соединения различной химической природы, способные обрывать цепь реакций свободнорадикального перекисного окисления липидов или непосредственно разрушать молекулы перекисей. Антиоксиданты участвуют в уплотнении структуры мембраны, что уменьшает доступность кислорода к липидам.

Убихинон (коэнзим Q10) — эндогенный антиоксидант и антигипоксант с антирадикальным действием. Он защищает липиды биологических мембран от перекисного окисления, предохраняет ДНК и белки организма от окислительной модификации.

Защитная роль коэнзима Q10 при ИБС обусловлена его участием в процессах энергетического метаболизма кардиомиоцита и антиоксидантными свойствами. Клинические исследования последних десятилетий показали терапевтическую эффективность коэнзима Q10 в комплексном лечении ИБС, артериальной гипертензии, атеросклероза и синдрома хронической усталости [2, 3]. В терапии больных ИБС Убихинон композитум может сочетаться с бета-адреноблокаторами и ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ). Накопленный клинический опыт позволяет рекомендовать применение коэнзима Q10 и как средство профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. Лечебные дозы Убихинона составляют 30–150 мг/сут, профилактические — 15 мг/сут.

Препарат малоэффективен у больных с низкой толерантностью к физической нагрузке, при наличии высокой степени стенозирования коронарных артерий.

Эмоксипин является синтетическим антиоксидантным средством, обладающим широким спектром биологического действия. Он ингибирует свободнорадикальное окисление, активно взаимодействует с перекисными радикалами липидов, гидроксильными радикалами пептидов, стабилизирует клеточные мембраны. Может комбинироваться с изосорбида-5-мононитратом, что позволяет достичь большего антиангинального и противоаритмического эффектов, предотвратить развитие сердечной недостаточности.

Мексидол — оксиметилэтилпиридина сукцинат. Подобно Эмоксипину, Мексидол является ингибитором свободнорадикальных процессов, но оказывает более выраженное антигипоксическое действие.

Основные фармакологические эффекты Мексидола: активно реагирует с перекисными радикалами белков и липидов; оказывает модулирующее действие на некоторые мембрансвязанные ферменты (фосфодиэстеразу, аденилатциклазу), ионные каналы; обладает гиполипидемическим действием, снижает уровень перекисной модификации липопротеидов; блокирует синтез некоторых простагландинов, тромбоксана и лейкотриенов; оптимизирует энергосинтезирующие функции митохондрий в условиях гипоксии; улучшает реологические свойства крови, подавляет агрегацию тромбоцитов.

Клинические исследования подтвердили эффективность Мексидола при расстройствах ишемического генеза, в том числе при различных проявлениях ИБС.

Цитопротекторы

В последнее время возрос интерес к метаболическому направлению в лечении стабильных форм ИБС. Метаболически действующие препараты потенциально могут сохранить жизнеспособность миокарда (гибернирующий миокард) до проведения операции по восстановлению коронарного кровотока. Метаболическая терапия направлена на улучшение эффективности утилизации кислорода миокардом в условиях ишемии. Нормализация энергетического метаболизма в кардиомиоцитах является важным и перспективным подходом к лечению больных ИБС.

Возможные пути цитопротекции:

Из известных в настоящее время миокардиальных цитопротекторов наиболее изученным препаратом с доказанными антиангинальным и антиишемическим действиями является триметазидин, реализующий свое действие на клеточном уровне и воздействующий непосредственно на ишемизированные кардиомиоциты. Высокая эффективность триметазидина в лечении ИБС объясняется его прямым цитопротекторным антиишемическим действием. Триметазидин, с одной стороны, перестраивает энергетический метаболизм, повышая его эффективность, с другой — уменьшает образование свободных радикалов, блокируя окисление жирных кислот [10, 13].

Механизм действия триметазидина связан:

Указанные процессы помогают сохранить в кардиомиоцитах необходимый уровень АТФ, снизить внутриклеточный ацидоз и избыточное накопление ионов кальция.

Таким образом, противоишемическое действие триметазидина осуществляется на уровне миокардиальной клетки за счет изменения метаболических превращений, что позволяет клетке повысить эффективность использования кислорода в условиях его сниженной доставки и таким образом сохранить функции кардиомиоцита.

Триметазидин на российском фармацевтическом рынке представлен такими препаратами, как «Предуктал» (Франция), «Триметазид» (Польша), «Триметазидин», «Римекор» (Россия).

В многочисленных исследованиях убедительно продемонстрирована высокая антиангинальная и антиишемическая эффективность триметазидина у больных ИБС как при монотерапии, так и в комбинации с другими лекарственными средствами [14, 17, 18]. Препарат не менее эффективен в лечении стабильной стенокардии, чем бета-адреноблокаторы или антагонисты кальция, однако наибольшую эффективность он проявляет в сочетании с основными гемодинамическими антиангинальными препаратами. К преимуществам триметазидина относится отсутствие гемодинамических эффектов, что позволяет назначать препарат независимо от уровня артериального давления, особенностей сердечного ритма и сократительной функции миокарда.

Триметазидин может быть назначен на любом этапе лечения стенокардии в составе комбинированной антиангинальной терапии для усиления эффективности бета-адреноблокаторов, антагонистов кальция и нитратов у следующих категорий больных:

Триметазидин позволяет уменьшить дозу препаратов, оказывающих побочные действия, улучшая общую переносимость лечения.

Важными моментами являются отсутствие противопоказаний, лекарственной несовместимости, а также его хорошая переносимость. Нежелательные реакции возникают очень редко и всегда слабо выражены. Это позволяет применять препарат лицам пожилого возраста, при наличии сахарного диабета и других сопутствующих заболеваний.

Данных о влиянии триметазидина на отдаленные исходы и сердечно-сосудистую смертность у больных ИБС пока нет, поэтому целесообразность его назначения в отсутствие стенокардии или эпизодов безболевой ишемии миокарда не установлена.

Нормализация энергетического метаболизма в кардиомиоцитах является важным и перспективным подходом к лечению больных ХСН. Метаболическая терапия у таких больных должна быть нацелена на улучшение эффективности утилизации кислорода миокардом в условиях ишемии. Однако работ, посвященных изучению особенностей действия триметазидина у больных ХСН, крайне мало [7, 11, 16].

В связи с этим на кафедре клинической фармакологии и фармакотерапии ФППОВ ММА им. И. М. Сеченова было проведено исследование с целью определить пределы и возможности триметазидина в комплексной терапии больных ХСН, осложнившей течение ИБС.

В исследование было включено 82 больных ХСН II–III функциональных классов по NYHA, осложнившей течение ИБС. В их числе было мужчин — 67, женщин — 15, средний возраст составил 62,2 ± 7,3 года. Перед включением в исследование у всех пациентов была достигнута стабилизация состояния на фоне терапии сердечными гликозидами, диуретиками, бета-адреноблокаторами в индивидуально подобранных дозах. Все больные были распределены в две группы: в первую (основную) группу вошли 40 больных, которым к комплексной терапии был добавлен триметазидин в дозе 60 мг/сут и ИАПФ эналаприл в дозе 5–10 мг/сут; вторую (контрольную) группу составили 42 больных, которым к комплексной терапии был добавлен только эналаприл без триметазидина. Между группами не было достоверных различий по возрасту, полу, давности заболевания, ФК ХСН. Длительность наблюдения составила 16 нед.

Клиническую эффективность терапии оценивали по динамике функционального класса ХСН. Всем больным проводилось холтеровское мониторирование ЭКГ с оценкой среднесуточной частоты сердечных сокращений (ЧСС), общего количества эпизодов депрессии сегмента ST, максимальной величины депрессии сегмента ST. Тренды сегмента ST расценивались как ишемические при его горизонтальном снижении не менее чем на 1 мм относительно точки J продолжительностью 1 мин и более. Антиишемический эффект считали достоверным, если количество эпизодов ишемии миокарда уменьшалось на 3 и более и/или суммарная депрессия сегмента ST сокращалась на 50% и более. Также оценивался характер нарушений ритма сердца: количество изолированных желудочковых экстрасистол (ЖЭ), парных ЖЭ, наджелудочковых экстрасистол (НЖЭ), эпизодов неустойчивой желудочковой тахикардии (ЖТ), пробежек наджелудочковой тахикардии (НЖТ). Критериями антиаритмического эффекта считали уменьшение изолированных ЖЭ на 50%, парных ЖЭ — на 90% при полном устранении эпизодов ЖТ.

Для оценки толерантности к физической нагрузке больным проводился тредмил-тест. Критериями положительной пробы являлись типичный приступ стенокардии и/или стойкая горизонтальная депрессия сегмента ST на 1 мм и более. При анализе результатов тредмил-теста оценивались максимальная мощность выполненной нагрузки и общая продолжительность нагрузки.

С целью оценки состояния внутрисердечной гемодинамики пациентам проводилось эхокардиографическое исследование с оценкой следующих морфофункциональных параметров сердца: размер левого предсердия (ЛП), см; конечно-диастолический размер (КДР)Я, см; конечно-систолический размер (КСР), см; фракция выброса (ФВ) левого желудочка, %.

Клинические и инструментальные исследования проводили до и через 16 недель непрерывной терапии.

Статистический анализ полученных данных проводили с использованием стандартных методов статистики, включая вычисление непарного критерия t Стьюдента. Все данные представлены в виде средних стандартных отклонений (М ± m).

Анализ динамики ФК ХСН показал, что через 16 недель лечения у 28% больных первой группы и у 26% больных второй группы было достигнуто улучшение клинического состояния и переход в более низкий ФК ХСН. Количество больных III ФК уменьшилось в первой группе с 50 до 27,5%, во второй — с 64,3 до 30,9%. Количество больных II ФК увеличилось до 67,5 и 66,7% соответственно. На фоне лечения в обеих группах появились больные I ФК: 5% — в первой группе и 2,4% — во второй. В целом ФК ХСН снизился на 11% (р 0,05) и 6,9% (р > 0,05) соответственно, количество НЖЭ — на 26,4% (р 0,05) и 10,8% (р > 0,05) соответственно.

Ни у одного больного, получавшего терапию триметазидином, не было зарегистрировано вновь появившихся парных ЖЭ или эпизодов неустойчивой ЖТ.

По данным холтеровского мониторирования ЭКГ отмечено и достоверное уменьшение суточного количества эпизодов депрессии сегмента SТ в первой группе на 55,5% (р

Т. Е. Морозова, доктор медицинских наук, профессор
ММА им. И. М. Сеченова, Москва

Источник