Цитостатическая химиотерапия что это
Лекарственная терапия
С помощью лекарств сегодня лечат большинство опухолей. Это самый универсальный и самый распространенный метод лечения рака в силу его особенностей:
Виды лекарственной терапии
С развитием нанотехнологий, молекулярной медицины и генной инженерии в портфеле онкологов появились множество новых противоопухолевых препаратов, лекарства стали более избирательными к злокачественным клеткам и менее токсичными для здоровых тканей и организма в целом. Появились прицельные лекарства, так называемые таргетированные, молекулы которых воздействуют более избирательно на клетки рака.
Все лекарства против рака по механизму действия делят на цитостатические и цитотоксические. Первые, цитостатические, тормозят размножение злокачественных клеток и вызывают их апоптоз, или программу самоуничтожения, клеточный распад. Вторые, цитотоксические, препараты вызывают гибель клеток вследствие их интоксикации, разрушения оболочки и ядра клетки, других структур, и в конечном итоге некроз опухоли.
Учитывая разные механизмы действия, в большинстве случаев онкологи подбирают комбинацию из двух-трех препаратов разных фармакологических групп.
К лекарственному лечению онкологических заболеваний относят:
Лекарственное лечение обычно проводится курсами. Курс включает время введения препарата (от 1 до 5 дней для внутривенных препаратов, может быть дольше для таблетированных препаратов) и время перерыва для восстановления организма и снижения риска побочных эффектов лечения. Перед началом каждого нового курса обычно производится контроль анализов крови и консультация врача онколога для решения вопроса о необходимости корректировки доз препаратов и/или увеличения интервала до следующего введения препарата.
Для длительного лекарственного лечения есть понятие «линий» лечения. «Линия» лечения – последовательное назначение одинаковых курсов химио- (или других видов) терапии. «Линия» лечения проводится до достижения необходимого эффекта или до момента потери чувствительности со стороны болезни. Если опухоль продолжила расти на фоне одной схемы химиотерапии – производится смена лекарств. Продолжение лечения с использованием новой схемы химиотерапии называется «Второй (третьей, четвёртой и т.д.) линией» лечения.
Химиотерапия
Химиотерапия – наиболее распространённый вид лекарственной терапии. Химиотерапия бывает:
1. Лечебной – когда химиотерапия является основным методом лечения заболевания. Например, для многих пациентов с лейкозами, лимфомами, герминогенными опухолями яичка химиотерапия может быть основным методом лечения, который часто приводит к выздоровлению. Для большинства пациентов с распространёнными формами рака, с метастазами в различные органы, химиотерапия является основным методом лечения, дающим максимальную возможность длительно сдерживать болезнь.
2. Неоадъювантной – когда химиотерапия предшествует основному методу лечения. Чаще всего такая химиотерапия назначается перед некоторыми видами операций, с целью уменьшения опухоли и снижения активности её клеток.
3. Адъювантной – её ещё называют «профилактической». Она назначается после основного метода лечения, чаще всего после операции, с целью снижения риска возврата болезни.
К наиболее распространённым противоопухолевым препаратам относят следующие группы:
1. Алкилирующие антинеопластические препараты.
2. Алкилирующие триазины.
Неклассические алкилирующие агенты, пролекарства, которые для проявления своей противоопухолевой активности должны пройти ряд метаболических превращений в организме, в результате которых образуются метилирующие агенты. Последние, внедряясь в ДНК и РНК раковой клетки, не позволяют ей дальше делиться.
3. Антиметаболиты.
Конкурентно вмешиваются в процесс деления клетки, вызывая ее апоптоз.
4. Антрациклиновые антибиотики.
Механизм их действия основан на цитотоксическом действии. Они ингибируют синтез ДНК, нарушают проницаемость клеточных мембран и другие механизмы жизнедеятельности клеток.
5. Ингибиторы топоизомеразы I и топоизомеразы II, ингибиторы образования микротубул и ингибиторы веретена деления.
Цитостатические препараты, избирательно нарушающие структуру ДНК и деление раковых клеток на разных этапах.
Химиопрепараты в большинстве случаев вводятся внутривенно или перорально, тогда они оказывают системное воздействие на весь организм. Но могут быть использованы и местно, например, во время хирургической операции для обработки операционного поля, или регионарно, например, в желудочки головного мозга.
Гормональная терапия
Показана только для гормоночувствительных видов рака. Будет ли опухоль реагировать на лечение гормонами или нет, определят с помощью специальных анализов и лабораторных исследований клеточного материала, взятого из опухоли.
Опухоли, реагирующие на гормоны, часто обнаруживают в репродуктивной системе и железах внутренней секреции, например, это:
На поздних неоперабельных стадиях опухолей, чувствительных к данному лечению, гормональная терапия может использоваться в качестве основного лечения. Как паллиативное лечение некоторых видов рака она достаточно эффективна и может продлить жизнь пациента на 3-5 лет.
Иммунотерапия
Иммунитет играет важную роль в профилактике и борьбе с раком. В норме иммунные тельца распознают атипичную клетку и убивают ее, защищая организм от развития опухоли. Но когда иммунитет нарушается в силу разных причин, и раковых клеток становится много, тогда опухоль начинает расти.
Иммунотерапия при раке помогает организму справится с заболеванием за счет активизации защитных ресурсов и не допустить развития повторных опухолей и метастазов. В онкологии используют интерфероны, вакцины от рака, интерлейкины, колониестимулирующие факторы и другие иммунные препараты.
Лечение подбирает иммунолог на основе лабораторных данных о состоянии иммунной системы онкопациента совместно с лечащим врачом-онкологом и другими специалистами, участвующими в лечении конкретного пациента.
Основные механизмы иммунотерапии:
Таргетная терапия
Таргетные лекарства очень специфичны и разрабатываются под конкретный мутировавший ген раковой клетки данного вида опухоли. Поэтому до таргетного лечения обязательно проводят генетическое исследование материала, взятого на биопсию.
Например, разработаны эффективные таргетные препараты для лечения различных генетических форм рака молочной железы, множественной миеломы, лимфомы, рака предстательной железы, меланомы.
В силу своей специфики и целевого попадания на раковую клетку-мишень таргетные препараты более эффективны для лечения опухолей, чем например, классические противоопухолевые. И менее вредны для нормальных клеток, не обладающими характеристиками опухолевых. Многие таргетные методы относят к иммунотерапии, так как по сути они формируют нужный иммунный ответ.
Фотодинамическая терапия
Осуществляется препаратами, воздействуя световым потоком определённой длины волны на раковые клетки и разрушая их.
Побочные эффекты лекарственного лечения рака
Выраженные осложнения наблюдаются далеко не у всех пациентов, но риск их возрастает с увеличением продолжительности лечения.
Часто встречаются следующие побочные эффекты после проведения лекарственной терапии:
Большинство осложнений поддаётся корректировке, при правильном проведении лечения многие из них можно предотвратить или остановить при первом проявлении. Тяжёлые осложнения могут быть причиной увеличения интервалов между курсами химиотерапии.
Эффективность
Чем раньше обнаружен рак и точнее диагностирован тип опухолевых клеток, тем успешнее лечение рака и благоприятнее прогноз выздоровления. Поэтому следует постоянно следить за состоянием своего здоровья, проходить диагностические исследования согласно возрасту, не закрывать глаза на недомогание или периодический дискомфорт в теле. Также лучше не тратить время на попытки вылечиться самостоятельно или при помощи нетрадиционной медицины, не имеющей никаких убедительных данных об эффективности, игнорируя современные методы медицинского лечения. Так можно только запустить онкологический процесс, усугубить стадию заболевания и затруднить последующее лечение. Не теряйте драгоценное время, обследуйтесь в специализированных центрах на современном оборудовании у высококвалифицированных врачей.
Цитостатическая противоопухолевая терапия
Призвана воздействовать на те клетки в организме, которые делятся наиболее быстро. Прежде всего это относится к опухолевым клеткам. Химиопрепараты могут назначаться по одному (монотерапия) или в комбинации (полихимиотерапия).
Наиболее часто противоопухолевые цитостатики назначаются внутривенно или внутрь, однако в ряде случаев может потребоваться введение лекарств в спинномозговой канал, либо в плевральную или брюшную полости. Иногда эффективность внутривенного введения повышает длительность введения химиопрепарата (до 48 и даже 96 часов).
Как проводится химиотерапия
Практически всегда химиотерапия проводится курсами (циклами), предполагая перерыв для восстановления нормальных тканей и функций организма (помимо опухолевых клеток, в процессе лечения могут повреждаться другие активно делящиеся клетки – в первую очередь клетки крови, волосяных фолликулов, клетки слизистых оболочек.
В последние годы успехи молекулярной биологии позволили для лечения ряда злокачественных новообразований создать препараты так называемой таргетной, или направленной терапии, с конкретной мишенью приложения, отличающей опухолевую клетку от нормальной.
Препараты таргетной терапии
В большинстве случаев препараты таргетной терапии сочетаются с обычными цитостатиками, повышая эффективность лечения, но иногда используются самостоятельно. Наиболее часто мишенью служат рецепторы на поверхности клеток опухоли или питающих ее сосудов (так действуют моноклональные антитела и ингибиторы тирозин-киназ), но мишенью могут быть и последующие этамы передачи пролиферативного сигнала).
Значительное число опухолевых заболеваний лечится не только химиопрепаратами, но и гормонами. Как правило, гормональные препараты принимаются внутрь и лечение осуществляется длительно. Иногда гормональное лечение требует хирургических вмешательств с целью исключить влияние тех или иных гормонов, вырабатывающихся в организме (удаление яичников или яичек).
Реже для лечения злокачественных новообразований используется иммунотерапия (как правило, цитокины интерферон альфа или интерлейкин-2). Обычно эти препараты используются в случаях, когда ограничены возможности химио- и гормонотерапии.
Бисфосфонаты
В арсенале онкологов существует также группа препаратов, избирательно действующих на костную ткань – бисфосфонаты. Предохраняя кость от разрушения опухолью, эти лекарства уменьшают боль и снижают частоту осложнений (прежде всего патологических переломов).
Кроме того, в арсенале онкологов существует целый ряд препаратов поддерживающей терапии для предотвращения либо лечения осложнений, связанных с химиотерапией. Как правило, такое лечение не носит «универсального» характера и присоединяется к противоопухолевой терапии по мере развития осложнений.
Исключение представляет, главным образом, противорвотная (антиэметическая) терапия, назначаемая перед химиотерапией, исходя из данных о возможности тошноты и рвоты при каждой конкретной схеме лечения.
По мере исчерпания возможностей противоопухолевого лечения (а на поздних стадиях болезни это обычно химиотерапия) возрастает значение паллиативной помощи и симптоматического лекарственного лечения как ее компонента.
В настоящее время медицина располагает большим количеством препаратов, позволяющих эффективно бороться с наиболее мучительными симптомами опухолевой болезни, включая болевой.
Лекарственная терапия
С помощью лекарств сегодня лечат большинство опухолей. Это самый универсальный и самый распространенный метод лечения рака в силу его особенностей:
Виды лекарственной терапии
С развитием нанотехнологий, молекулярной медицины и генной инженерии в портфеле онкологов появились множество новых противоопухолевых препаратов, лекарства стали более избирательными к злокачественным клеткам и менее токсичными для здоровых тканей и организма в целом. Появились прицельные лекарства, так называемые таргетированные, молекулы которых воздействуют более избирательно на клетки рака.
Все лекарства против рака по механизму действия делят на цитостатические и цитотоксические. Первые, цитостатические, тормозят размножение злокачественных клеток и вызывают их апоптоз, или программу самоуничтожения, клеточный распад. Вторые, цитотоксические, препараты вызывают гибель клеток вследствие их интоксикации, разрушения оболочки и ядра клетки, других структур, и в конечном итоге некроз опухоли.
Учитывая разные механизмы действия, в большинстве случаев онкологи подбирают комбинацию из двух-трех препаратов разных фармакологических групп.
К лекарственному лечению онкологических заболеваний относят:
Лекарственное лечение обычно проводится курсами. Курс включает время введения препарата (от 1 до 5 дней для внутривенных препаратов, может быть дольше для таблетированных препаратов) и время перерыва для восстановления организма и снижения риска побочных эффектов лечения. Перед началом каждого нового курса обычно производится контроль анализов крови и консультация врача онколога для решения вопроса о необходимости корректировки доз препаратов и/или увеличения интервала до следующего введения препарата.
Для длительного лекарственного лечения есть понятие «линий» лечения. «Линия» лечения – последовательное назначение одинаковых курсов химио- (или других видов) терапии. «Линия» лечения проводится до достижения необходимого эффекта или до момента потери чувствительности со стороны болезни. Если опухоль продолжила расти на фоне одной схемы химиотерапии – производится смена лекарств. Продолжение лечения с использованием новой схемы химиотерапии называется «Второй (третьей, четвёртой и т.д.) линией» лечения.
Химиотерапия
Химиотерапия – наиболее распространённый вид лекарственной терапии. Химиотерапия бывает:
1. Лечебной – когда химиотерапия является основным методом лечения заболевания. Например, для многих пациентов с лейкозами, лимфомами, герминогенными опухолями яичка химиотерапия может быть основным методом лечения, который часто приводит к выздоровлению. Для большинства пациентов с распространёнными формами рака, с метастазами в различные органы, химиотерапия является основным методом лечения, дающим максимальную возможность длительно сдерживать болезнь.
2. Неоадъювантной – когда химиотерапия предшествует основному методу лечения. Чаще всего такая химиотерапия назначается перед некоторыми видами операций, с целью уменьшения опухоли и снижения активности её клеток.
3. Адъювантной – её ещё называют «профилактической». Она назначается после основного метода лечения, чаще всего после операции, с целью снижения риска возврата болезни.
Гормональная терапия
Показана только для гормоночувствительных видов рака. Будет ли опухоль реагировать на лечение гормонами или нет, определят с помощью специальных анализов и лабораторных исследований клеточного материала, взятого из опухоли.
Опухоли, реагирующие на гормоны, часто обнаруживают в репродуктивной системе и железах внутренней секреции, например, это:
На поздних неоперабельных стадиях опухолей, чувствительных к данному лечению, гормональная терапия может использоваться в качестве основного лечения. Как паллиативное лечение некоторых видов рака она достаточно эффективна и может продлить жизнь пациента на 3-5 лет.
Иммунотерапия
Иммунитет играет важную роль в профилактике и борьбе с раком. В норме иммунные тельца распознают атипичную клетку и убивают ее, защищая организм от развития опухоли. Но когда иммунитет нарушается в силу разных причин, и раковых клеток становится много, тогда опухоль начинает расти.
Иммунотерапия при раке помогает организму справится с заболеванием за счет активизации защитных ресурсов и не допустить развития повторных опухолей и метастазов. В онкологии используют интерфероны, вакцины от рака, интерлейкины, колониестимулирующие факторы и другие иммунные препараты.
Лечение подбирает иммунолог на основе лабораторных данных о состоянии иммунной системы онкопациента совместно с лечащим врачом-онкологом и другими специалистами, участвующими в лечении конкретного пациента.
Основные механизмы иммунотерапии:
Таргетная терапия
Таргетные лекарства очень специфичны и разрабатываются под конкретный мутировавший ген раковой клетки данного вида опухоли. Поэтому до таргетного лечения обязательно проводят генетическое исследование материала, взятого на биопсию.
Например, разработаны эффективные таргетные препараты для лечения различных генетических форм рака молочной железы, множественной миеломы, лимфомы, рака предстательной железы, меланомы.
В силу своей специфики и целевого попадания на раковую клетку-мишень таргетные препараты более эффективны для лечения опухолей, чем например, классические противоопухолевые. И менее вредны для нормальных клеток, не обладающими характеристиками опухолевых. Многие таргетные методы относят к иммунотерапии, так как по сути они формируют нужный иммунный ответ.
Фотодинамическая терапия
Осуществляется препаратами, воздействуя световым потоком определённой длины волны на раковые клетки и разрушая их.
Побочные эффекты лекарственного лечения рака
Выраженные осложнения наблюдаются далеко не у всех пациентов, но риск их возрастает с увеличением продолжительности лечения.
Часто встречаются следующие побочные эффекты после проведения лекарственной терапии:
Большинство осложнений поддаётся корректировке, при правильном проведении лечения многие из них можно предотвратить или остановить при первом проявлении. Тяжёлые осложнения могут быть причиной увеличения интервалов между курсами химиотерапии.
Эффективность
Чем раньше обнаружен рак и точнее диагностирован тип опухолевых клеток, тем успешнее лечение рака и благоприятнее прогноз выздоровления. Поэтому следует постоянно следить за состоянием своего здоровья, проходить диагностические исследования согласно возрасту, не закрывать глаза на недомогание или периодический дискомфорт в теле. Также лучше не тратить время на попытки вылечиться самостоятельно или при помощи нетрадиционной медицины, не имеющей никаких убедительных данных об эффективности, игнорируя современные методы медицинского лечения. Так можно только запустить онкологический процесс, усугубить стадию заболевания и затруднить последующее лечение. Не теряйте драгоценное время, обследуйтесь в специализированных центрах на современном оборудовании у высококвалифицированных врачей.
Библиотека
ПРОФИЛАКТИКА РВОТЫ, ОБУСЛОВЛЕННОЙ ПРОВЕДЕНИЕМ ХИМИОТЕРАПИИ
И РАДИОТЕРАПИИ: РЕЗУЛЬТАТЫ ПЕРУДЖИЙСКОЙ МЕЖДУНАРОДНОЙ
ПРОТИВОРВОТНОЙ КОНСЕНСУСНОЙ КОНФЕРЕНЦИИ
The Antiemetic Subcommittee of the Multinational Association of Supportive Care in Cancer (MASCC)
Annals of Oncology 17: 20–28, 2006
Перевод – Жуков Н.В.
СТЕПЕНЬ ЭМЕТОГЕННОСТИ ХИМИОПРЕПАРАТОВ
Под степенью эметогенности понимается риск развития рвоты у больных, получающих тот или иной цитостатик без противорвотной терапии. Например, высокая степень эметогенности подразумевает, что более 90% больных, получающих терапию данным препаратом, будет иметь тошноту и рвоту в отсутствие адекватной противорвотной терапии.
Определение эметогенности химиопрепаратов имеет как минимум две цели. Во-первых, это позволяет систематизировать рекомендации по противорвотной терапии для различных видов цитостатиков. Во-вторых, более рационально организовывать последующие исследования по противорвотной терапии. До настоящего времени было предложено несколько классификаций эметогенности химиопрепаратов, разделявших их на несколько групп (от 3 до 5). [1, 2].
К сожалению, существовавшие до настоящего времени классификации были не лишены ряда существенных недостатков. Большинство классификаций не делали различия между различными типами рвоты: острой, отсроченной и предшествующей. Ни в одной из классификаций не оценивалась тошнота, и лишь некоторые из них обращали внимание на важность факторов, связанных с режимом лечения и/или специфическими особенностями пациента (доза химиопрепаратов, скорость введения, путь назначения, пол и возраст пациента, потребление алкоголя в анамнезе и т.д.)[1, 2].
Новую проблему для оценки степени эметогенности представляют и бурно развивающиеся в настоящее время направления – пероральная цитостатическая терапия и целевая (target) терапия, обычно предусматривающие длительное назначение препаратов. В такой ситуации (если препарат назначается перорально на протяжении нескольких дней или недель) различие между острой и отсроченной рвотой теряются. Hesketh et al. [3] предложили определять степень эметогенности исходя из риска развития острой рвоты после использования цитостатиков в монотерапии (с учетом дозы препаратов и пути их введения). Данная классификация с определенными изменениями была принята консенсусной конференцией в качестве рабочей.
По классификации, принятой консенсусной конференцией, внутривенные цитостатики разделены на 4 группы по риску развития рвоты: высокоэметогенные, среднеэметогенные, низкоэметогенные и минимально эметогенные (Таблица 1). Отдельно указываются препараты для перорального приема, которые также разделены на 4 группы (Таблица 2). В связи с тем, что пероральные препараты чаще назначаются в течение нескольких дней или даже недель, определение их эметогенности указано только по отношению к начальному периоду приема. Степень эметогенности и, соответственно, противорвотные режимы для пероральных цитостатиков могут различаться с рекомендованными для однократного внутривенного их использования.
Таблица 1.
Эметогенность внутривенных противоопухолевых препаратов при назначении в виде монотерапии однократно.
Случай длительной стабилизации рака поджелудочной железы на фоне 2 линий полихимиотерапии.
В статье приводятся статистические данные по заболеваемости, диагностике, лечению и выживаемости больных с раком поджелудочной железы, краткий обзор наиболее часто используемых схем полихимиотерапии при данной опухоли, а также данные клинического наблюдения случая длительной стабилизации заболевания на фоне химиотерапии и симптоматического лечения.
Рак поджелудочной железы характеризуется агрессивным течением и высоким метастатическим потенциалом, кроме того, в большинстве случаев заболевание выявляется на неоперабельных стадиях. Основным методом лечения местнораспространенного и метастатического рака поджелудочной железы является химиотерапия [1]. Наиболее часто применяемыми схемами полихимиотерапии в последние годы явились FOLFIRINOX и GEMCAP.
Рак поджелудочной железы не относится к часто встречающимся, однако статистические показатели при его выявлении и лечении на сегодняшний день представляются неудовлетворительными.
В 2018 г диагноз рака поджелудочной железы был впервые установлен у 16273 больных, Для сравнения, В 2015 г. число случаев впервые диагностированного рака поджелудочной железы (РПЖ) в России составило 8 791, и с каждым годом данный показатель неуклонно растет [2].
Доля больных, состоящих на учете 5 лет и более с момента установления диагноза в 2011 г составила 24. 2%, в 2018 – 32. 1% [2].
Индекс накопления этого контингента больных в 2011 составлял 1. 1, в 2018 – 1. 3 [2].
К сожалению, не всегда клинический диагноз подтверждается морфологическим, однако отмечается положительная динамика в этом вопросе. В 2011г удельный вес больных с диагнозом, подтвержденным морфологически, среди больных с впервые выявленным раком поджелудочной железы составил 47. 1%, а в 2018 г – уже 65. 8% [2].
На фоне роста общего показателя морфологической верификации, наименьший удельный вес морфологически верифицированного диагноза имеет рак поджелудочной железы.
Удельный вес больных I-II стадией процесса на момент диагностики заболевания в 2011 г. составлял 12%, а в 2018 г уже 19. 6 %, тем не менее оставаясь одним из самых низких среди всех злокачественных новообразований [2].
Вследствие позднего выявления и, соответственно, значительной частоте встречаемости случаев с нерезектабельной опухолью, сложности большого обьема хирургических операций при данной нозологии, достаточно тяжелом течении послеоперационного периода, относительно низкой эффективности химиотерапии, летальность больных в течение года с момента установления диагноза за последние годы снизилась незначительно: с 68. 1% в 2012г. до 66. 9% в 2018 г [2].
В целом летальность при раке поджелудочной железы составляет 5. 8% среди смертности от всех злокачественных новообразований. [2]
КРАТКИЙ ОБЗОР ХИМИОТЕРАПИИ
Учитывая, что в большинстве случаев заболевание выявляется на неоперабельной стадии, основной целью лечения становится контроль симптомов заболевания и увеличение продолжительности жизни пациента [3]
Стандартом лечения пациентов с метастатическим РПЖ до середины 1990-х гг. являлся 5-фторурацил в монорежиме или в комбинации с другими препаратами [4- 6].
В 1997 г. гемцитабин был одобрен в качестве монотерапии для данной патологии после того, как Burris с соавт. Опубликовали результаты рандомизированного исследования и показали преимущество гемцитабина над 5-фторурацилом с точки зрения общей выживаемости и контроля болевого синдрома [7].
До недавнего времени все попытки улучшить результаты лечения за счет создания комбинаций гемцитабина с цитотоксическими или таргетными препаратами являлись безрезультатными 8.
Однако с 2011 г. начали появляться публикации, показавшие значимый прогресс в увеличении выживаемости пациентов с метастатическим РПЖ при применении режима FOLFIRINOX [18] и nab-паклитаксела с гемцитабином [19]. Основным лимитирующим фактором применения комбинированных режимов химиотерапии является их токсичность, что требует индивидуальной оценки клинических и лабораторных показателей пациента для выбора наиболее эффективной и безопасной тактики лечения.
Режим FOLFIRINOX
В 2011 г. были опубликованы результаты многоцентрового исследования II/III фазы PRODIGE 4/ACCORD 11.
Nab-паклитаксел представляет собой комплекс молекул альбумина диаметром 130 нм, с каждой из которых связано 6-7 молекул паклитаксела. Данная структура существенно меняет фармакокинетику паклитаксела, которая в случае nab-паклитаксела определяется фармакокинетикой альбумина. В итоге в опухолевой ткани и цитоплазме опухолевых клеток достигается большая концентрация препарата.
Положительные результаты лабораторных экспериментов и клинического исследования I/II фазы привели к инициации крупного рандомизированного исследования III фазы MPACT, включившего 861 пациента с метастатическим РПЖ [19]
Режим: Nab- Паклитакел 100-125 мг/м2 + Гемцитабин 750-1000 мг/м2 1, 8, 15 дни 28-дневного цикла.
Статистически значимое улучшение общей выживаемости было продемонстрировано в группе комбинированного лечения и составило 8, 7 против 6, 6 месяца в группе гемцитабина. Трехлетнего рубежа достигли 4% пациентов из группы комбинированного лечения и ни один из пациентов контрольной группы [19]. Исследование МРАСТ продемонстрировало значительное увеличение частоты объективных эффектов: с 7% в группе монотерапии до 23% в группе комбинированного лечения [19]
GEMCAP
Еще одна схема комбинированной химиотерапии не продемонстрировала выдающихся результатов при лечении распространенного заболевания, но значительно улучшила выживаемость при использовании в адьювантном режиме.
24 января 2017 года в журнале The Lancet были опубликованы результаты открытого многоцентрового рандомизированного исследования III фазы ESPAC-4, посвященного сравнению эффективности применения комбинации гемцитабина и капецитабина (GemCap) и монотерапии гемцитабином в адъювантной терапии РПЖ. Результаты исследования продемонстрировали, что применение комбинированной адъювантной терапии позволяет удвоить 5-летнюю ОВ подгруппе пациентов с R0 [20].
В исследование включались больные, прошедшие хирургическое лечение, у которых была достигнута R0 (отсутствие опухолевых клеток по краю резекции) или R1 (наличие опухолевых клеток в крае резекции, но отсутствие макроскопической опухоли) резекция РПЖ.
Всего в исследование было включено 730 пациентов, которые были рандомизированы в соотношении 1: 1 в следующие группы:
По результатам исследования медиана общей выживаемости (ОВ) пациентов составила 28, 0 мес. в группе терапии гемцитабином в комбинации с капецитабином по сравнению с 25, 5 мес. в группе монотерапии гемцитабином (отношение рисков [ОР] 0, 82; p = 0, 032). Показатель медианы ВБП составил 13, 9 мес. и 13, 1 мес. (ОР 0, 86; p = 0, 082) соответственно, показатель ВБП в течение 5 лет – 20, 9% и 11, 9%. [20].
Описание случая.
Больной С., 59 лет, обратился в Клиническую больницу № 1 УДП РФ
21. 03. 17 с жалобами на опоясывающие боли в эпигастрии с иррадиацией в поясницу, похудание более 10 кг за 3 месяца.
Из анамнеза: с 2016г пациента беспокоили боли в животе, постепенно усиливавшиеся по интенсивности и приобретавшие опоясывающий характер, снижение массы тела, к врачу не обращался.
Установлен диагноз: рак поджелудочной железы T3N1M1, IV стадия, канцероматоз брюшины.
В послеоперационном периоде длительно находился в реанимационном отделении, так как нуждался в перидуральной анестезии с использованием наркотиченских анальгетиков в связи с выраженным болевым синдромом.
Обсужден на онкоконсилиуме, в связи с ослабленным состоянием ( ECOG3) рекомендовано проведение химиотерапии по схеме: Гемцитабином 1000 мг/м2 1, 8, 15 дни с интервалом в 3 недели, Капецитабином 2000мг/м2 в сутки 1-14 дни каждые 28 дней.
Динамика онкомаркеров на фоне лечения:
СА 19. 9 22. 03. 17 3618 РЭА 2. 82
23. 11. 17 197. 8 РЭА 3. 6
Производились также контрольные КТ органов брюшной полости с внутривенным контрастированием 10. 05. 17 – заключение: опухолевое образование без динамики, 12. 07. 17 – без динамики и 13. 09. 17 – слабоположительная динамика. При КТ грудной клетки 12. 09. 17 – без опухолевой патологии.
Учитывая отсутствие дальнейшей положительной динамики последние 3 курса и усталость пациента от лечения, решено химиотерапию прекратить, продолжить динамическое наблюдение.
После 7. 01. 18 отметил появление болей в эпигастрии, незначительных по силе. Онкомаркеры от 15. 01. 18: СА 19. 9 666. 2, РЭА 3. 71
КТ грудной клетки 16. 01. 18 – отсутствие метастазов. КТ брюшной полости с контрастом 15. 01. 18 – отрицательная динамика.
Динамика онкомаркеров на фоне лечения:
СА 19. 9 29. 01. 18 1254
17. 07. 18 219. 3 РЭА 6. 94
31. 07. 18 226. 3 6. 97
14. 08. 18 159. 3 7. 2
КТ ОГК 10. 04. 18 – без опухолевой патологии.
КТ ОБП с контрастом 14. 08. 18 – без существенной динамики.
Пациент к началу очередного курса функционально не восстанавливается, астеничен. Сохраняется гепатотоксичность и нейтропения.
В связи с отсутствием объективного эффекта, стойкой стабилизацией и токсичностью решено воздержаться от проведения очередного цикла полихимиотерапии. Контроль показателей крови и онкомаркеров раз в 3-4 недели на фоне симптоматической терапии.
Длительное время пациент удовлетворительно себя чувствовал, работал и не нуждался в сопроводительной терапии.
ПЭТ КТ от 18. 10. 18: Состояние после наложения гастроэнтероанастомоза (03. 2017) узловое образование по стенке луковицы 12 перстной кишки с повышенной фиксацией РФП специфического характера, очаговое образование на брыжейке специфического характера без метаболической активности ФДГ. В поджелудочной железе очагов повышенной фиксации РФП не выявлено. РЭА 3. 94, СА 19. 9 912.
В 12. 2018 болевой синдром значительно усилился, СА 19. 9 1250, при сцинтиграфии костей нельзя исключить вторичного поражения. В паллиативной лучевой терапии пациенту было отказано. В это же время вновь появились боли в эпигастрии. Планировалась 3 линия химиотерапии с включением Наб- Паклитаксела, однако пациент решил воздержаться от специального лечения и в дальнейшем получал только симптоматическую терапию
Смерть пациента наступила 04. 07. 19.
Таким образом, на фоне химиотерапии и симптоматического лечения пациент изначально с IV стадией рака поджелудочной железы, ECOG 3 и выраженным болевым синдромом, требовавшим спинальной анальгезии, прожил 27 месяцев.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Из представленного клинического случая можно сделать некоторые выводы:
1. У больных относительно молодого возраста, при отсутствии выраженной сопутствующей патологии, несмотря на наличие неоперабельной опухоли и значительную распространенность заболевания обязательно нужно предпринимать попытку полихимиотерапии
2. Даже при отсутствии объективного эффекта в ряде случаев удается добиться длительной стабилизации при удовлетворительном общем состоянии пациента а также увеличения продолжительности жизни ( ECOG 0-1)
3. В случае корелляции между клиническим эффектом и уровнем онкомаркеров, они могут использоваться для оценки динамики процесса.
4. Схемы GEMCAP и FOLFIRINOX обладают достаточной активностью для эффективного контроля заболевания.
Список литературы
1. А. С. ПОПОВА, И. А. ПОКАТАЕВ, С. А. ТЮЛЯНДИН. Комбинированные режимы химиотерапии при раке поджелудочной железы. 10. 21518/2079-701X-2017-6-62-70
2. Состояние онкологической помощи населению России в 2018 году под редакцией А. Д. КАПРИНА, В. В. СТАРИНСКОГО, Г. В. ПЕТРОВОЙ, Москва 2019
3. SEER Stat Fact Sheets: Pancreas Cancer, 2015 // URL: http//seer. cancer. gov/statfacts/htmL/ pancreas. html
4. GLimeLius B et aL. Chemotherapy improves survival and quaLity of Life in advanced pancreatic and biLiary cancer. Annals of Oncology, 1996, 7 (6): 593-600.
5. Raderer M et aL. Treatment of advanced pancreatic cancer with epirubicin, 5-fLuorouraciL and L-Leucovorin: A phase II study. Annals of oncology, 1997, 8 (8): 797-799.
6. Bruckner HW et aL. Phase II triaL of combination chemotherapy for pancreatic cancer with 5-fLuorouraciL, mitomycin C, and hexamethyL- meLamine. Oncology, 1983, 40 (3): 165-169
7. Burris 3rd HA et aL. Improvements in survival and cLinicaL benefit with gemcitabine as first- Line therapy for patients with advanced pancreas cancer: a randomized triaL. Journal of Clinical Oncology, 1997, 15 (6): 2403-2413.
8. BerLin JD et aL. Phase III study of gemcitabine in combination with fLuorouraciL versus gem- citabine aLone in patients with advanced pan¬creatic carcinoma: Eastern Cooperative OncoLogy Group TriaL E2297. Journal of Clinical Oncology 2002, 20 (15): 3270-3275.
9. Rocha Lima CM et aL. Irinotecan pLus gemcitabine resuLts in no survivaL advantage compared with gemcitabine monotherapy in patients with LocaL¬Ly advanced or metastatic pancreatic cancer despite increased tumor response rate. Journal of Clinical Oncology, 2004, 22 (18): 3776-3783.
10. Louvet C et aL. Gemcitabine in combination with oxaLipLatin compared with gemcitabine aLone in LocaLLy advanced or metastatic pan¬creatic cancer: resuLts of a GERCOR and GISCAD phase III triaL. Journal of Clinical Oncology, 2005, 23 (15): 3509-3516.
11. Heinemann V et aL. Randomized phase III triaL of gemcitabine pLus cispLatin compared with gemcitabine aLone in advanced pancreatic can¬cer. Journal of Clinical Oncology, 2006, 24 (24): 3946-3952.
12. Herrmann R et aL. Gemcitabine pLus capecitabine compared with gemcitabine aLone in advanced pancreatic cancer: a randomized, muLticenter, phase III triaL of the Swiss Group for CLinicaL Cancer Research and the CentraL European Cooperative OncoLogy Group. Journal of Clinical Oncology, 2007, 25 (16): 2212-2217.
13. Cunningham D et aL. Phase III randomized comparison of gemcitabine versus gemcitabine pLus capecitabine in patients with advanced pancreatic cancer. Journal of Clinical Oncology, 2009 27 (33): 5513-5518.
14. PhiLip PA et aL. Phase III study comparing gem- citabine pLus cetuximab versus gemcitabine in patients with advanced pancreatic adenocarci¬noma: Southwest OncoLogy Group-directed intergroup triaL S0205. Journal of Clinical Oncology, 2010, 28 (22): 3605-3610.
15. Van Cutsem E et aL. Phase III triaL of bevacizumab in combination with gemcitabine and erLotinib in patients with metastatic pancreatic cancer. Journal of Clinical Oncology, 2009,
16. Gonsalves A et al. BAYPAN study: a double-blind phase III randomized trial comparing gemcitabine plus sorafenib and gemcitabine plus placebo in patients with advanced pancreatic cancer. Annals of oncology, 2012, 23 (11): 2799-2805.
17. Rougier P et al. Randomised, placebo-controlled, double-blind, parallel-group phase III study evaluating aflibercept in patients receiving first-line treatment with gemcitabine for metastatic pancreatic cancer. European journal of cancer, 2013, 49 (12): 2633-2642
18. Conroy T et al. FOLFIRINOX versus gemcitabine for metastatic pancreatic cancer. New England Journal of Medicine, 2011, 364 (19): 1817-1825.
19. Von Hoff DD et al. Increased survival in pan¬creatic cancer with nab-paclitaxel plus gemcit¬abine. New
20. Neoptolemos JP, Palmer DH, Graneh P et al. Comparison of adjuvant gemcitabine and capecitabine with gemcitabine monotherapy in patients with resected pancreatic cancer (ESPAC-4): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial. The Lancet [Published online January 24, 2017].