Цитрат лития что это
Цитрат лития
Фармакологическое действие
Цитрат лития — производное лития, литиевая соль лимонной кислоты.
Механизм действия
Ионы лития оказывают многообразное действие на нервную систему, в частности выступая антагонистом ионов натрия в нервных и мышечных клетках. Таким образом они ослабляют проведение нервного импульса (этим также объясняется одно из частых побочных действий препаратов лития: мышечная слабость). Литий также влияет на метаболизм и транспорт моноаминов (норадреналина, серотонина), повышает чувствительность некоторых областей мозга к дофамину. По некоторым данным, основную роль в механизме действия лития играет его способность блокировать активность ферментов, участвующих в синтезе инозитола, играющего определённую роль в регуляции чувствительности нейронов.
В основе лечения препаратами лития биполярных расстройств лежит их свойство относительно селективно ингибировать киназу 3 гликогенсинтетазы (GSK-3) путём конкуренции с ионами магния. Кроме того, было установлено, что при маниях происходит нерегулярное усиление активности протеинкиназы C (англ. PkC), и недавнее исследование показало, что литий, как и другой известный нормотимик, вальпроат натрия, ингибирует её активность, а с другой стороны, новые ингибиторы PkC проявляют антиманиакальные свойства.
Показания
В качестве стабилизатора настроения при лечении маниакальных состояний и биполярных расстройств.
Противопоказания
Нарушения выделительной функции почек; болезнь Аддисона-Бирмера; сердечно-сосудистые заболевания в стадии декомпенсации, нарушения проводимости сердца; беременность; лактация; лейкоз; дисфункция щитовидной железы; сахарный и несахарный диабет; выраженные аллергические расстройства; тяжёлые заболевания мочевыделительной системы; обострения желудочно-кишечных заболеваний, хронические заболевания ЖКТ (язва желудка и двенадцатиперстной кишки и др.); эпилепсия; состояния, требующие бессолевой диеты; хроническая диарея, способная вызвать изменения электролитного баланса; катаракта; остеопороз; острые инфекционные заболевания; тяжёлое истощение; обезвоживание; гипонатриемия; сочетанный приём диуретиков или ингибиторов АПФ.
С осторожностью
В случаях, когда психиатрические показания представляют угрозу для жизни, и пациент не реагирует на другие меры, лечение литием должно проводиться с особой осторожностью, включая ежедневный мониторинг уровня лития в сыворотке крови. В таких случаях необходима госпитализация.
Беременность и грудное вскармливание
Применение при беременности
Литий может нанести вред плоду при введении беременной женщине.
Применение лития (как и некоторых других нормотимиков: вальпроатов, карбамазепина) в Ⅰ триместре беременности приводит к повышению риска тяжёлых врождённых дефектов: например, аномалии Эбштейна (гипоплазия правого желудочка и недостаточность трёхстворчатого клапана).
В каждом случае беременности у больной с биполярным аффективным расстройством следует оценить риск применения медикаментозной терапии или отказа от неё. Если пациентка забеременеет во время приёма лития, её следует проинформировать о потенциальном риске для плода. Если женщина всё же принимает литий в поздние сроки беременности, необходимо по возможности прекратить его приём перед родами и ни в коем случае не принимать очередных доз во время родов.
Применение в период грудного вскармливания
Литий выделяется с грудным молоком. Последствия у грудного ребёнка неизвестны. Применение противопоказано, за исключением случаев отсутствия альтернатив, когда потенциальная польза для матери превышает возможный риск для ребёнка.
Цитрат лития что это
В медицине уже изучались свойства соли лития цитрата в связи с её побочными действиями Tyrer et al. 1982. Целью нашей работы было изучение фармакологических и токсикологических свойств лития цитрата в птицеводстве.
Цель реализовалась постановкой специального эксперимента с использованием лития цитрата и исследования биологического материала. При постановке эксперимента для опытов подбиралась птица кросса «Ломон коричневый» по принципу аналогов.
2. При внутрибрюшинном введении:
По результатам патологоанатомического вскрытия были получены следующие результаты:
Острый катаральный гастроэнтерит
Катар слизистой зоба.
Острый катаральный холецистит.
Зернистая и жировая дистрофия миокарда, почек.
Острая застойная гиперемия и отёк лёгких.
Острое расширение сердца.
Острая застойная гиперемия коронарных сосудов, печени, почек, головного мозга, брыжеечных сосудов кишечника.
Схема гибели и изменения массы внутренних органов цыплят при определении субхронической токсичности цитрата лития по методу Лима (при пероральном введении)
Суммарные дозы, мг/кг
Масса тела погибших (г)
Клиническая картина субхронической токсичности характеризовалась снижением суточного потребления корма и увеличением потребления воды. Птица была взъерошена, менее подвижна, у большинства птиц каловые массы не оформлены.
Возрастающая жажда у кур по ходу опыта объясняется жаждой, которую наблюдают у людей и животных при длительном введении им препаратов лития. Б.И.Любимов и др. (1974) считают, что полиурическое действие лития обусловлено нарушением синтеза и секреции антидиуретического гормона, ослаблением действия гормона на почки.
Из таблицы видно, что при взвешивании органов павших цыплят было отмечено снижение массы селезенки ( с 0,48г до 0,35-О.Збг ), желудка ( с 14,2г до 12,6-13,1г), и повышение массы печени ( с 13,3г до 17,3-19,4г ), бурсы (с 0,21г до 0.2-0.27г).При сравнении веса органов в % от массы тела павших от интоксикации цыплят можно отметить достоверное повышение на 0,9% массы печени и на 0,19% массы бурсы и снижение на 0,05% массы селезенки и на 0,5% массы желудка.
Посмертное распределение лития, натрия, калия при введении per os раствора цитрата лития в дозе 1500мг/кг в органах цыплят породы «Ломон коричневый» (мг/г*10-1)
Нормотимики
Нормотимики — это разнородная группа лекарственных препаратов, которые назначают с целью стабилизации настроения в амбулаторной (поддерживающей) психиатрии. Тимоизолептики позволяют проводить профилактику рецидивов и поддерживать ремиссию на длительной дистанции при лечении, например, биполярного аффективного расстройства (БАР), циклотимии, шизофреноформного расстройства, шизоаффективного психоза, умеренно выраженной униполярной депрессии. Правильно подобранные препараты данной группы предотвращают или эффективно сглаживают колебания настроения, маниакальные и депрессивные состояния.
Уникальный механизм действия нормотимиков включает двойной эффект — предотвращают или в значительной степени смягчают аффективные фазы и приступы шизоаффективной структуры, а также депрессивные тенденции. Впервые на данный эффект солей лития обратили внимание в клинической практике первой половины XX века. Спустя некоторое время, в середине 60-х годов, датские ученые Baastrup P. и Schou M. подтвердили, что соли лития выравнивают настроение, при этом отличаются по механизму действия от нейролептиков и антидепрессантов. Открытие позволило инициировать обсуждение о создании новой группы лекарственных препаратов — нормотимиков.
Окончательный интерес к препаратам данной группы сформировался в конце 70-х годов, когда началось активное исследование механизмов действия солей лития, поиск аналогов с заданными свойствами, обладающих менее выраженными непрофильными эффектами и выраженными тимоизолептическими свойствами. В конце 80-х годов, на основании накопленного клинического опыта и результатов исследований, в группу нормотимиков начали включать некоторые антиконвульсанты, антипсихотики, транквилизаторы, обладающие тимолептическими эффектами.
Классификация нормотимиков
В международной Анатомо-терапевтической-химической классификации лекарственных средств (ATX) нет отдельного раздела для нормотимических препаратов. Однако классификация указывает на нормотимические свойства конкретных препаратов, что, впрочем, соответствует логике ее структуры — по профилю действия.
Классификация нормотимиков по химической структуре включает:
Феномен амигдалярного киндлинга
Представленные группы состоят из препаратов с противосудорожным эффектом, которые обладают успокаивающим, стабилизирующим настроение действием. Их применение в психиатрии обратимых и пограничных расстройств объясняется нейробиологической гипотезой — феноменом амигдалярного киндлинга. Гипотеза отражает представления о возникновении эпилептических приступов, связанных, в частности, с воздействием психологических раздражителей на амигдалу и лимбическую систему головного мозга. Их раздражение на индивидуальном сверхпороговом уровне, вызванное сдерживаемыми и подавляемыми человеком эмоциональными нарушениями, становится причиной эпилептических приступов. Поэтому препараты данной группы эффективны для купирования не только судорожной активности, но и лежащей в ее основе биохимической-психоэмоциональной патологии, вызывающей отклик одних и тех же структур головного мозга.
Рис. 1. Одна из наиболее полных классификаций нормотимиков.
Механизм действия нормотимиков
Механизм действия нормотимиков изучен достаточно хорошо. Однако психобиологические эффекты, возникающих при приеме стабилизаторов настроения, действительно, практически не изучены. Современные исследования тимоизолептиков преследуют цель восполнить недостающие знания о препаратах данной группы, акцентируя внимание на изучении следующих процессов:
Известно, что терапевтический механизм действия нормотимиков связан с воздействием на нейротрансмиттеры — холинергические, катехоламинергические, индоламинергические и ГАМК-систему. В частности, новейшие исследования указывают на наличие биохимических процессов на пост- и пренейронных рецепторах, пострецепторной активности указанных выше нейромедиаторов.
Рис. 2. Механизм действия нормотимиков.
Холинергическая система
При аффективных расстройствах наблюдаются изменения в холинергической-адренергической системе. Например, при маниакальных состояниях по отношению к норадренергической снижается холинергическая активность, а при депрессивных — наоборот. Исследования показывают, что некоторые нормотимики способны выравнивать концентрацию холина в эритроцитах за счет чего достигается терапевтический эффект.
Катехоламинергическая система
Некоторые нормотимики снижают уровень тиреоидного гормона и дофамина, которые способны усиливать активность катехоламинергической системы, являющейся причиной маниакальных состояний. В частности, этот механизм действия нормотимиков подтверждается исследованиями, которые отмечают повышение тиреоидной активности в процессе развития маниакальных состояний и его снижении при выздоровлении.
Индоламины
Воздействие на индоламиновые нейротрансмиттеры со стороны некоторых стабилизаторов настроения повышает уровень серотонина за счет агонизма к постсинаптическим серотонинергическим рецепторма и за счет форсирования обратного захвата триптофана.
Гамма-аминомасляная кислота (ГАМК)
Гамма-аминомасляная кислота (ГАМК) является не только главным тормозным нейромедиатором ЦНС, но и ингибитором нейротрансмиттеров. Некоторые нормотимики способны повышать уровень ГАМК, который в свою очередь выравнивает дисбаланс нейромедиаторов, оказывая терапевтический эффект.
Уникальные эффекты нормотимиков
Помимо терапевтического эффекта, оказываемого посредством влияния на нейромедиаторные системы, стабилизаторы настроения, в частности, воздействуют на опиатные и бензодиазепиновые рецепторы, подавляют активацию аденилатциклазы циклического аденозин- и гуанизинмонофосфатов. Поэтому механизм действия нормотимиков определяет широкий спектр применения препаратов данной группы практически во всех областях медицины.
Помимо широкого спектра применения нормотимиков, у препаратов данной группы обнаруживается еще один общий, имеющий важное клиническое значение эффект — сглаживание циркадианных колебаний. В отличие от других психотропных лекарственных препаратов, стабилизаторы настроения нормализуют ритм «сна–бодрствования», например, при лечении маниакальных состояний, а также в процессе профилактической терапии.
Рис. 3. Циркадный ритм.
Показания к применению нормотимиков
В клинической практике при назначении нормотимиков ориентируются на степень выраженности необходимых терапевтических эффектов того или иного препарата. В частности, учитывают особенности течения заболевания, состояния здоровья и образ жизни пациента. И хотя терапевтический механизм действия всех тимоизолептиков сводится к стабилизации настроения, конкретные показания к назначению нормотимиков все же существуют (ниже будут приведены особенности терапевтических эффектов некоторых препаратов в аспекте назначения при лечении психопатологии-мишени).
Литий
Соли лития — самые известные представители данной группы препаратов. Показания к назначению нормотимиков на основе лития включают:
В частности, препараты лития применяют в терапии расстройств настроения при хроническом алкоголизме; в дерматологии — при вирусных инфекциях, себорейном дерматите, микозах; в неврологии — отмечается положительный терапевтический эффект при лечении бокового латерального амиотрофического склероза (замедляются дегенеративные процессы).
Вальпроевая кислота
Вальпроевая кислота имеет выраженный антиманиакальный эффект. Антидепрессивный эффект проявляется, как правило, при терапии смешанных состояний, когда депрессия протекает параллельно с манией.
Препараты на основе вальпроевой кислоты находят свое применение в клинике следующих психических расстройтсв:
Препараты вальпроевой кислоты — препараты первой линии в терапии эпилепсии (тонико-клонических приступов, миоклонических припадков, приступов отсутствия).
Карбамазепин
Карбамазепин является универсальным стабилизатором настроения за счет слабого антиманиакального действия и доминирующего противотревожного, антидепрессивного. Препарат способен улучшать настроение, способствовать психической активности, сглаживать вспыльчивость и раздражительности. Обычно показанием к его назначению является депрессия, сопровождающаяся тревожным состоянием, вялостью, упадком сил и плаксивостью.
Помимо этого, карбамазепин является препаратом первой линии при лечении невралгии тройничного нерва; в наркологии — в терапии абстинентных состояний, сопровождающихся судорогами, вегетативными и психическими нарушениями.
Окскарбамазепин
Окскарбамазепин обладает слабым седативным эффектов и выраженным антиманиакальным, позволяет справиться с тремором. Как правило, назначается при наличии маниакальных фаз в структуре депрессивных состояний, биполярного аффективного расстройства.
Ламотриджин
Ламотриджин эффективен в терапии биполярного аффективного расстройства I типа с выраженными депрессивными фазами; антиманиакальный эффект проявляется достаточно слабо. В сочетании с СИОЗС применяется для лечения синдрома деперсонализации-дереализации, пограничного расстройства личности, шизоаффективного расстройства, резистентного ОКР и расстройств, вызванных приемом галлюциногенов.
Рис. 4. Применение нормотимиков в терапии расстройств психики с маниакальными состояниями.
Побочные эффекты нормотимиков
Чтобы избежать возникновения побочных эффектов нормотимиков, требуется подбор минимальной эффективной дозировки под контролем лечащего врача. В случае появления непрофильных действий лечащий врач проводит коррекцию лечения. Отказ от лечения или самостоятельная коррекция дозировки принимаемого препарата недопустимы.
К основным побочным эффектам нормотимиков относятся:
Этап подбора препарата
Реакция пациентов на прием нормотимиков индивидуальна. Она зависит, например, от особенностей течения заболевания, состояния здоровья. На этапе подбора препарата и дозировки возможно появление краткосрочных (обратимых) побочных эффектов нормотимиков. Поэтому пациенту необходимо отмечать необычные ощущения и состояния, своевременно оповещать о них лечащего врача, например:
Персонифицированный подход к подбору препарата, связанный с возникновением побочных эффектов нормотимиков, не должен становится причиной отказа от лечения. Напротив, правильно подобранный нормотимик позволит избежать повышенной интенсивности непрофильных действий препаратов других групп.
Список препаратов нормотимиков
В настоящее время список препаратов нормотимиков может включать не только наименования с комбинированным антидепрессивным и антиманиакальным эффектом, но и только лишь со стабилизирующим настроение действием (например, ламотриджин — не обладает антиманиакальной активностью). Помимо этого, дополнительные свойства некоторых нормотимиков расширяют спектр терапевтического профиля группы, позволяя назначать такие препараты при лечении расстройств психики в структуре которых имеется тревожная и паническая симптоматика.
Минеральные соли
Cписок препаратов нормотимиков включает различные наименования, действующим веществом которых является:
Противосудорожные препараты с нормотимической активностью
К противосудорожным лекарствам из списка препаратов нормотимиков относятся:
Атипичные антипсихотики
Атипичные антипсихотики, относящиеся к списку препаратов нормотимиков, представлены следующими наименованиями:
Антагонисты кальция
Нормотимиками антагонистами кальция являются:
Тиреоидные гормоны
Как правило, гормоны щитовидной железы включаются в список препаратов нормотимиков по принципу дополнительной терапии, когда требуется отмена антидепрессантов:
Список использованной литературы
1. Мазо Г.Э. «Нормотимики в лечении терапевтически резистентных депрессий: противорезистентная терапия или влияние на скрытую биполярность?».
2. Марилов В. В., Сологуб М. Б. «Сравнительная эффективность нормотимиков при комплексной терапии нервной булимии».
3. Малин Д.И. «Лекарственные взаимодействия препаратов, применяемых в психиатрической практике».
4. Александровский Ю.А. «Рациональная фармакотерапия в психиатрической практике: руководство для практикующих врачей».
5. Маслов К.А. «Нормотимики в России в современной клинической практике врача-психиатра».
6. Арана Д., Розенбаум Д.Ф. «Руководство по психофармакотерапии».
Цитрат лития что это
Информация об отзыве статьи направлена во все базы данных, где индексируется журнал «Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова».
Соли лития уже более 60 лет используются в психиатрической практике для лечения биполярных расстройств. В настоящее время основным медицинским показанием для применения лития является лечение биполярного аффективного расстройства, также соли лития применяются в качестве препарата второго ряда для лечения депрессии [1, 2]. Кроме того, препараты лития имеют антисуицидальные свойства [3]. В психиатрии литий (прежде всего в форме карбоната лития) применяется в дозах, исчисляемых сотнями мг в расчете на элементный литий (чему соответствует 2—10 г карбоната лития). Такие дозы приводят к проявлению тяжелых нежелательных эффектов во время терапии (патология почек, тератогенез).
В то же время напомним, что литий — эссенциальный микронутриент, т.е. вещество, которое обязательно должно поступать в организм с пищей/водой для поддержания определенных физиологических функций, в том числе репродуктивного здоровья. Физиологическая потребность организма взрослого человека в литии составляет не менее 300—600 мкг/сут [4]. Принимая во внимание крайне низкое содержание лития в питьевой воде и современной диете, недостаточная обеспеченность россиян литием чрезвычайно широко распространена [5].
Исследования последних лет показали, что применение лития оправдано не только в психиатрической практике. Например, у пациентов с биполярным расстройством, проходивших литиевую терапию, отмечено улучшение состояния белого вещества головного мозга — эффект, весьма важный для терапии ряда неврологических заболеваний [6]. Существенный потенциал применения препаратов лития в неврологии обусловлен установленными нейропротективными и нейротрофическими эффектами лития и преимущественным накоплением лития в нервной ткани (в частности, в лобной коре) [7, 8]. Важно подчеркнуть, что, по имеющимся данным, профилактические и терапевтические эффекты препаратов лития проявляются при достаточно низких его дозах (от сотен мкг до единиц мг в расчете на элементный литий).
Далее рассматриваются молекулярные маршруты нейропротективных эффектов лития, экспериментальные и клинические подтверждения нейропротективных эффектов лития при ишемии мозга и нейродегенеративных заболеваниях, а также другие перспективные направления использования лития в клинической неврологии.
Молекулярные маршруты нейропротективных эффектов лития
Ион лития проявляет свои эффекты путем активации нейропротективных и нейротрофических клеточных каскадов. Механизмы, посредством которых осуществляются эти эффекты лития, включают ингибирование киназы-3 гликоген синтетазы (GSK-3), индукцию автофагии, ингибирование NMDA-рецепторов, антиапоптотическое действие и увеличение секреции мозгового нейротрофического фактора (BDNF).
Ингибирование GSK-3. Нейропротективные и антиапоптотические эффекты лития связаны, отчасти, с его способностью ингибировать активность GSK-3 за счет конкурентного антагонизма с ионами магния. Одновалентный литий (Li + ) конкурирует с двухвалентным магнием (Mg 2+ ), так как их катионы имеют аналогичные ионные радиусы (0,60 и 0,65 Å соответственно), поэтому литий способен конкурировать с Mg 2+ за рецепторы, в том числе за сайты связывания ионов Mg 2+ в структурах белков. В частности, GSK-3β, инозитолмонофосфатаза (IMP) и протеинкиназа В (Akt1) являются важными таргетными белками для ионов лития [9].
Фермент GSK-3β фосфорилирует и модулирует активность нескольких регуляторных белков, включая гликогенсинтазу (фермент, лимитирующий скорость синтеза гликогена), связанный с микротрубочками белок тау, фактор транскрипции β-катенин, фактор инициации трансляции elF2B, АТФ-цитрат лиазу, фактор теплового шока-1, CREB и др. Разнообразие таргетных белков вовлекает GSK-3 во многие аспекты клеточного метаболизма, роста, дифференциации и развития [10]. Важно подчеркнуть, что GSK-3β выполняет главную роль в регуляции внутриклеточного сигнального пути Wnt/β-катенин, осуществляющего процессы регуляции синаптической пластичности и поддерживающего выживание нейронов [11]. Нарушения активности каскада Wnt/β-катенин являются основными молекулярными событиями в патогенезе болезни Альцгеймера (БА) [12] и хронических воспалительных заболеваний ЦНС [13]. Одним из важных эффектов активации каскада является усиление захвата глюкозы нейронами и опосредование эффектов инсулина [14] (рис. 1).
Рис. 1. Инактивация литием GSK-3 моделирует процессы активации синаптической пластичности и выживания нейронов через белок-белковые взаимодействия в сигнальном каскаде Wnt/β-катенин.
Объяснение в тексте.
При отсутствии сигналов активации синаптической пластичности белки казеин киназа-1 (CKI), диверсин (Div) и сигнальный белок Dvl за счет активности киназы GSK-3 стимулируют фосфорилирование β-катенина, что приводит к протеолизу этого белка. Литий, попадающий в нейроны в составе литий-α, ингибирует активность GSK-3 и тем самым активирует процессы синаптической пластичности и выживания нейронов.
Литий и индукция аутофагии. Аутофагия — процесс утилизации отработавших или дефектных компонентов клетки внутри лизосом. Аутофагия является неотъемлемым процессом в поддержании жизнедеятельности любой клетки, в том числе нейронов, способствуя устранению поврежденных органелл клетки, частично денатурировавших белков и их агрегантов и повреждений, вызываемых окислительным или токсическим стрессом [18].
Инозитол-фосфолипиды играют ключевую роль в ряде сигнальных путей в регуляции аутофагии. Такие инозитол-фосфолипиды, как фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфат (PIP 2), инозитол-1,4,5-трифосфат (IP-3) и сигнальная молекула диацилглицерол (DAG), модулируют активность многих внутриклеточных событий. В частности, IP-3 связывается с IP-3-рецепторами и содействует высвобождению кальция из внутриклеточных запасов в эндоплазматической сети. Литий ингибирует ферменты IMP [19] и инозитол полифосфат-1-фосфатазу [20]. Взаимодействие иона лития с этими ферментами снижает их активность, что приводит к формированию необходимого уровня активности аутофагии в нейронах [21] (рис. 2).
Рис. 2. Литий и индукция аутофагии посредством регуляции инозитол-зависимых сигнальных путей.
Объяснение в тексте.
Ингибирование литием рецепторов NMDA. Литий блокирует избыточный апоптоз, защищая нейроны от глутаматной эксайтотоксичности. На культурах клеток нейронов гиппокампа, мозжечка и коры головного мозга крыс показано, что литий тормозит избыточное поступление ионов Ca 2+ в клетку и тем самым не допускает избыточной активации апоптоза. Литий ингибирует NMDA-рецепторы за счет значительного ослабления фосфорилирования NR2B- и NR2A-субъединиц NMDA-рецепторов, которое наблюдается в условиях глобальной ишемии [22, 23].
Антиапоптотическое действие. Общим механизмом, реализующим влияние лития на GSK-3, инозитол-фосфат и глутаматную эксайтотоксичность, является изменение уровня продукции молекул выживания — белков семейств Bcl-2, BDNF, VEGF, HSP70, GRP78, tPA, а также проапоптотических факторов p53 и Bax.
Также интересно отметить, что применение лития уменьшало уровни регуляторных микроРНК (т.е. молекул РНК, специфически регулирующих синтез определенных белков) в гиппокампе крыс, в том числе — микроРНК miR34a, обладающей прямым ингибирующим действием на трансляцию проапоптотического белка Bcl-2 [27].
Увеличение секреции BDNF. Другим важным механизмом нейротрофического и нейропротективного действия лития является увеличение синтеза BDNF в нейронах. Длительное применение лития у крыс приводит к увеличению уровня BDNF в различных отделах головного мозга. Литий активирует и увеличивает уровень BDNF в гиппокампе, а также в лобной и височной долях коры головного мозга крыс [28, 29].
В эксперименте не только длительная терапия, но даже однократное введение препаратов лития приводило к увеличению TrkB (рецепторов для BDNF) в передней части поясной извилины. Однократное применение препаратов лития снижало фосфорилирование CREB, важного сигнального белка в каскаде TrkB [30]. Вызываемое литием увеличение синтеза BDNF также приводит к активации сигнального пути TrkB, который активирует сигнальные клеточные пути MAPK/ERK и PI3K/Akt. Посредством сигнального белка CREB активация каскада ERK/MAP литием инициирует транскрипцию BDNF, а также индуцирует экспрессию гена Bcl-2. С активацией нейротрофических сигнальных каскадов лечение крыс терапевтическими дозами лития активирует рибосомальную S6-киназу (член сигнального пути МАРК) и CREB и в конечном счете удваивает уровни антиапоптотического белка Bcl-2 в лобной коре, о чем свидетельствует увеличение числа Bcl-2-иммунореактивных клеток во II и III слоях лобной коры [31, 32]. Кроме того, литий осуществляет эпигенетическое метилирование промотера гена BDNF, что имеет долговременный эффект на экспрессию BDNF [33].
Применение лития также увеличивает уровень VEGF (фактора роста эндотелия сосудов) in vitro и in vivo [34]. Предполагается, что данный эффект реализуется за счет ингибирования GSK-3β и стабилизации β-катенина. Сформулированные молекулярные механизмы нейропротективного действия лития суммированы на рис. 3.
Рис. 3. Предложенные нейропротективные эффекты лития, направленные против церебральной ишемии.
Объяснение в тексте.
Экспериментальные и клинические подтверждения нейропротективных эффектов лития при ишемии головного мозга
Как было показано выше, нейропротективные эффекты лития являются результатом его взаимодействия с механизмами клеточного выживания и апоптоза. Основное значение в повреждающем действии церебральной ишемии отводится увеличению внеклеточного содержания глутамата и последующему NMDA-зависимому увеличению внутриклеточного пула кальция, что вызывает активацию каспаз и апоптотических каскадов. В терапевтических концентрациях литий ингибирует NMDA-зависимый вход кальция в клетку, что в свою очередь препятствует гиперактивации JNK, киназы p38 и фактора транскрипции AP-1 (см. рис. 3).
Препятствуя увеличению внутриклеточного пула кальция посредством регуляции инозитол-фосфатаз, литий уменьшает активность кальпаина в цитозоле и кальпаин-зависимую активацию проапоптотической киназы Cdk5/p25. В то же время, как было уже отмечено выше, ингибирование литием GSK-3 увеличивает активность факторов транскрипции CREB и HSP-1, которые в свою очередь индуцируют синтез основных нейротрофических белков BDNF, VEGF, MMP-9, HSP70 и Bcl-2 и снижают синтез/активность проапоптотического белка p53 [35]. Это приводит к снижению апоптоза клеток [36], активации сигнального пути выживания клеток PI3K/Akt [37] и ингибированию активации гипоксии, вызванной GSK-3 [38].
Кроме того, литий обладает противовоспалительным эффектом за счет инактивации ядерного фактора кВ (NF-кВ), что происходит путем гипериндукции белка теплового шока HSP70. Препятствуя ингибированию GSK-3 фактора роста VEGF и MMP-9, литий усиливает ангиогенез и ремоделирование сосудов в поврежденных участках головного мозга.
Все эти механизмы представляют различные стороны нейропротективного действия лития, проявляющегося при ишемии головного мозга. В эксперименте долгосрочное лечение препаратами лития вело к уменьшению объема инфаркта, а также снижению неврологического дефицита не только на модели постоянной окклюзии средней мозговой артерии (MCAO) [39], но также и в переходных моделях MCAO с последующей реперфузией [40], которые наиболее близки к острому инсульту. Введение терапевтических доз лития в течение 3 ч после начала ишемии заметно уменьшало объем инфаркта мозга на фоне активации белков теплового шока HSF-1 и HSP70 в ишемизированных полушариях головного мозга. Функциональная МРТ показала, что даже позднее начало терапии литием (через 6—12 ч после начала ишемии с последующими ежедневными инъекциями в течение 2 нед) значительно улучшало гемодинамику в зоне пенумбры [41, 42].
Важно подчеркнуть, что нейропротективный эффект лития при ишемии проявляется при весьма умеренных дозировках (30—100 мкг/кг), которые гораздо ниже, чем используемые при лечении психиатрических заболеваний. На моделях хронической двусторонней окклюзии общих сонных артерий было установлено, что глюконат лития и цитрат лития (литий-α) являются эффективными средствами профилактики неврологического дефицита при ишемии головного мозга. Применение органических солей лития внутрь в течение 30 дней до создания модели хронической двусторонней окклюзии общих сонных артерий приводит к таргетному накоплению лития в лобных долях головного мозга, модифицирует реакцию элементного гомеостаза мозга на гипоперфузию мозга с наличием определенных паттернов изменений: глюконат лития препятствует развитию дисбаланса макроэлементов, накоплению потенциально токсичных микроэлементов; уменьшает степень снижения эссенциальных и повышения потенциально прооксидантных элементов; предотвращают снижение показателей исследовательского поведения в тесте «открытое поле» и сложного двигательного поведения после воспроизведения хронической двусторонней окклюзии общих сонных артерий [7, 43]. Эти исследования показывают, что литий может стать ценным препаратом как для профилактики, так и для лечения инсульта.
Экспериментальные и клинические эффекты лития при нейродегенеративных заболеваниях
Основные механизмы действия лития, важные для лечения нейродегенеративных заболеваний, обусловлены его способностью ингибировать GSK-3β, повышать синтез BDNF, проявлять антиапоптотическое действие. В эксперименте было показано, что литий уменьшает поведенческие и когнитивные нарушения в животных моделях нейродегенеративных заболеваний, таких как инсульт, боковой амиотрофический склероз (БАС), синдром ломкой Х-хромосомы, болезнь Гентингтона (БГ), БА, болезнь Паркинсона [44].
БА. Литий обладает свойствами, которые позволяют снизить эффект критических патологических изменений, происходящих при нейродегенерации. В настоящее время считается, что ингибирование литием GSK-3β является одним из наиболее важных механизмов противодействия нейродегенеративным процессам при БА [45]. Ингибирование литием GSK-3β тормозит два основных процесса в патогенезе БА: литий уменьшает гиперфосфорилирование тау-белка [46, 47] и снижает избыточный синтез β-амилоида [48, 49]. Кроме того, литий стимулирует пролиферацию клеток—предшественников нейронов в культурах клеток [50, 51], активирует дыхательную цепь митохондрий [52], снижает воспаление за счет снижения синтеза интерлейкина-1 бета (IL-1β), фактора некроза опухоли альфа (TNF-α) [53] и арахидоновой кислоты [54]. Перечисленные механизмы действия лития актуальны не только для лечения БА, но и других нейродегенеративных заболеваний [55].
Важно отметить, что воздействие глутаматного стресса на культуру нейронов является универсальной моделью и нейродегенерации, и ишемических повреждений. В ходе исследований в культуре клеток зернистых нейронов были подтверждены нейротрофические эффекты лития. При этом литий (в составе препарата литий-α) потенцировал эффект церебролизина, известного нейротрофического средства, содержащего биологически активные фрагменты ростовых факторов нервной ткани. Установлено существование несомненного синергизма между литием и активными нейропептидами церебролизина. Фармакокинетически данный синергизм заключается в ускоренном накоплении лития в тканях головного мозга под воздействием нейропептидов в составе церебролизина. Существование фармакодинамического синергизма между литием и нейропептидами церебролизина следует из обнаруженного потенцирования нейропротективных эффектов церебролизина под воздействием ионов лития [43].
БГ является наследственным генетически-обусловленным нейродегенеративным заболеванием и вызывается умножением кодона CAG в гене IT-15, приводящим, в конечном итоге, к селективной гибели нейронов в стриатуме и коре [56]. В патофизиологии БГ ведущая роль, по-видимому, принадлежит гиперактивации NMDA-рецепторов [57], поэтому литий, предотвращающий глутаматную эксайтотоксичность, может использоваться в терапии данной патологии.
В исследовании V. Senatorov и соавт. [58] оценивали способность лития уменьшать дегенерацию и стимулировать пролиферацию клеток в модели БГ на крысах (введение хинолиновой кислоты в полосатое тело). Хлорид лития (0,5—30 ммоль/л) вводили подкожно за 24 ч до и через 1 ч после введения хинолиновой кислоты. В течение 7 дней терапии литий значительно уменьшал число погибших нейронов в полосатом теле, повышая уровни антиапоптотического белка Bcl-2. Окраска бромдезоксиуридином (маркер синтеза ДНК) клеток полосатого тела, подверженных воздействию лития, показала присутствие достоверно большего числа пролиферирующих клеток именно в местах поражения нейронов хинолиновой кислотой.
БАС. Нейропротективные свойства лития также могут быть важны в терапии БАС — прогрессирующего нейродегенеративного заболевания, обусловленного избирательным поражением двигательных нейронов передних рогов спинного мозга и двигательных ядер ствола мозга, а также корковых (центральных) мотонейронов и боковых столбов спинного мозга [59]. Способность лития вызывать прорастание пирамидальных нейронов в кортикоспинальный тракт после механической травмы указывает на возможность использования препаратов лития в терапии БАС [60]. Синаптогенез и нейротрофический ответ, индуцируемый литием в первичной культуре нейронов вентральной поверхности спинного мозга за счет ингибирования GSK-3 [61], могут иметь значение для замедления прогрессирования БАС [62]. Доклинические исследования показали значительное улучшение моторной функции в животных моделях БАС при лечении литием [63]. В серии экспериментов, проведенных в работе [64], важным механизмом нейропротективного эффекта лития являлась стимуляция процессов аутофагии.
Болезнь Канавана является редкой формой врожденной лейкодистрофии, характеризующейся аномальным накоплением N-ацетиласпартата (NAA) в белом веществе головного мозга. В настоящее время эффективного лечения данного заболевания не выработано; повсеместно используется симптоматическая терапия. В клиническом наблюдении M. Solsona и соавт. [65] описано лечение 3-месячной девочки с болезнью Канавана. Проводилась терапия цитратом лития (45 мг/кг/сут) в течение 1 года; осуществлялся периодический контроль активности щитовидной железы, показателей печеночных ферментов, а также уровня лития в крови. В ходе терапии не было отмечено нежелательных побочных эффектов. Через 1 год после начала лечения уровни NAA сократились примерно на 20% в головном мозге, а в моче — на 80%. В клинической картине было отмечено улучшение внимания и визуального слежения, хотя сохранялась спастическая диплегия.
Учитывая отсутствие побочных эффектов терапии литием и ограниченные варианты лечения болезни Канавана, цитрат лития может являться целевым средством для торможения прогрессирования заболевания и улучшения качества жизни пациентов. В группе из 6 детей с клиническим, лабораторным и генетическим подтверждением диагноза болезни Канавана пациенты прошли курс лечения литием (45 мг/кг/сут) в течение 2 мес. Контроль за состоянием пациентов включил тестирование двигательных функций, МРТ, МР-спектроскопию, а также анализ крови. По результатам опроса родителей у детей отмечалось улучшение внимания и социальной адаптации. МР-спектроскопия зафиксировала снижение концентрации NAA в базальных ганглиях, а при МРТ-исследовании было установлено умеренное улучшение миелинизации в белом веществе лобных долей головного мозга [66].
Рассеянный склероз (РС) — хроническое аутоиммунное заболевание, при котором поражается миелиновая оболочка нервных волокон головного и спинного мозга. Наиболее часто используемой моделью РС является экспериментальный аутоиммунный энцефаломиелит (ЭАЭ), индуцированный у млекопитающих путем системного введения миелина олигодендроцитов (MOG гликопротеина). Ингибирование GSK-3 является потенциальной терапевтической мишенью и для лечения РС [67]. Лечение литием в терапевтических дозах не только устраняет начало ЭАЭ, но и значительно уменьшает демиелинизацию, активацию микроглии и инфильтрацию лейкоцитов в спинном мозге. Эти результаты открывают перспективы использования лития при аутоиммунных и воспалительных заболеваниях, таких как РС [68].
Другие направления использования лития в медицине
Травма спинного мозга. На модели крыс с повреждением спинного мозга, вызванным односторонней гемисекцией, при комбинированном лечении препаратами лития с хондроитиназой был достигнут синергичный эффект. Отмечены увеличение регенерации аксонов в руброспинальном тракте и улучшение движения передних конечностей [69]. Данный эффект терапии осуществлялся за счет увеличения секреции BDNF [70], который усиливает клеточное деление и дифференцировку клеток-предшественников нейронов, наряду с уменьшением активации микроглии и макрофагов [71]. Длительное применение препаратов лития подавляет активность GSK-3 вокруг пораженных участков спинного мозга крыс и способствует росту аксонов при травме спинного мозга [72, 73].
Прионные заболевания. Трансмиссивные губчатые энцефалопатии, также известные как прионные заболевания, являются группой летальных нейродегенеративных расстройств. Болезнь Крейтцфельдта—Якоба является наиболее распространенным прионным заболеванием человека. Результаты некоторых исследований показывают, что нарушение регуляции серотонина, скорее всего ассоциируется с высокой частотой нервно-психических расстройств при прионных заболеваниях. Кроме того, цитотоксичность прионов может быть блокирована антагонистами рецепторов NMDA [74]. Литий существенно снижает количество патологического прионного белка в прион-инфицированных нейронах путем индукции аутофагии [75]. Комбинирование лития с рапамицином дает аддитивный эффект по сравнению с монотерапией тем или иным препаратом по отдельности [76].
Синдром Дауна (СД) — одна из наиболее распространенных хромосомных болезней, которая встречается у новорожденных со средней частотой 1:700. В основе заболевания лежит трисомия по 21-й паре хромосом, приводящая к умственной отсталости, характерному внешнему виду пациента и другим порокам развития. Появляются данные, свидетельствующие о том, что снижение нейрогенеза является основным фактором, определяющим умственную отсталость при СД. Литий улучшает нейрогенез в субвентрикулярной зоне мышей с моделью СД [77]. Также литий оказывает положительный эффект при поздней дискинезии, вызванной длительным применением нейролептиков при СД [78].
Применение лития при химиотерапии. Проведены экспериментальные исследования по профилактике периферической нейропатии у мышей, вызванной химиотерапией паклитакселом. Индуцированная паклитакселом нейропатия является очень тяжелым осложнением терапии, приводящим к досрочному прекращению лечения. Совместное введение мышам лития и паклитаксела позволяет увеличить дозу последнего, повышает выживаемость на 60%, предупреждает нарушения сердечной деятельности, а также не снижает противоопухолевые свойства препарата [79]. У крыс, получавших винкристин, введение лития в дозировках 20 и 40 мг/кг сокращало уровень смертности, а также предотвращало прогрессирование полинейропатии [80].
Кератит. В работе K. Chen и соавт. [81] исследовали действие хлорида лития при кератите, вызванном синегнойной палочкой. Мышам вводили субконъюнктивально хлорид лития, в контрольной группе вводился хлорид натрия. Лечение уменьшало тяжесть заболевания роговицы, снижало воспалительную реакцию и бактериальную нагрузку. Литий увеличивал уровень противовоспалительного цитокина ИЛ-10, вызывал снижение провоспалительного фактора некроза опухоли α. Под воздействием лития повышались уровни противовоспалительных и снижалась продукция провоспалительных цитокинов.
В заключение следует отметить, что в настоящее время накоплен массив экспериментальных данных, указывающий на нейропротективные и нейротрофические эффекты лития при различных заболеваниях. Одним из центральных механизмов действия лития является ингибирование сигнального белка-фермента GSK-3β, что препятствует гибели нейронов при ишемии и нейродегенерации. Другим важным молекулярным механизмом действия лития является модуляция метаболизма фосфоинозитолов, что оптимизирует активность лизосом и стимулирует аутофагию (т.е. процессы «уборки» клетки от поврежденных белков). Данный механизм действия лития может быть использован в лечении ряда нейродегенеративных заболеваний, характеризующихся отложением дисфункциональных белков (β-амилоид, прионы и др.). В результате действия препаратов лития в эксперименте не только тормозятся процессы нейродегенерации, но и происходят повышение нейрогенеза, улучшение поведенческих реакций и когнитивных функций. Разработанные и апробируемые в России препараты литий-α и литий-δ 1 показали высокий нейротрофический и нейропротективный потенциал на нейронах в культуре (модель глутаматного стресса), преимущественное накопление лития в области фронтальной коры, а также повышение выживаемости и улучшение неврологического статуса у крыс на моделях глобальной ишемии и нейродегенерации.