апиксабан 2 5 мг 2 раза в день
ЭЛИКВИС
Лекарственная форма: ТАБ П/О
Производители
Инструкция по применению
Состав
1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:
Активное вещество: апиксабан 5,0 мг.
Для таблеток 5,0 мг:
Лактоза 100,50 мг, целлюлоза микрокристаллическая 82,00 мг, кроскармеллоза натрия 8,00 мг, натрия лаурилсульфат 2,00 мг, магния стеарат 2,50 мг.
Для таблеток 5,0 мг: Опадрай II розовый 8,0 мг (гипромеллоза 15 cps 2,96 мг, лактозы моногидрат 2,48 мг, титана диоксид 1,87 мг, триацетин 0,64 мг, краситель железа оксид красный 0,046 мг).
Описание
Таблетки 5,0 мг: овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, розового цвета с гравировкой «894» на одной стороне и «5» на другой стороне.
Фармакотерапевтическая группа
Фармакодинамика
Апиксабан представляет собой мощный прямой ингибитор FXa, обратимо и селективно блокирующий активный центр фермента. Препарат предназначен для перорального применения. Для реализации антитромботической активности апиксабана не требуется наличия антитромбина III. Апиксабан ингибирует свободный и связанный FXa, а также активность протромбиназы. Апиксабан не оказывает непосредственного прямого влияния на агрегацию тромбоцитов, но опосредованно ингибирует агрегацию тромбоцитов, индуцированную тромбином. За счет ингибирования активности FXa апиксабан предотвращает образование тромбина и тромбов. В результате подавления FXa изменяются значения показателей системы свертывания крови: удлиняется протромбиновое время, активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и происходит увеличение международного нормализованного отношения (МНО). Изменения этих показателей при применении препарата в терапевтической дозе незначительны и в большой степени вариабельны. Поэтому использование их с целью оценки фармакодинамической активности апиксабана нс рекомендуется.
Ингибирование апиксабаном активности FXa доказано с помощью хромогенного теста с использованием гепарина Rotachrom. Изменение анти-FXa-активности прямо пропорционально повышению концентрации апиксабана в плазме крови, при этом максимальные значения активности наблюдаются при достижении максимальной концентрации апиксабана в плазме крови. Линейная зависимость между концентрацией и анти-FXa-активностью апиксабана регистрируется в широком диапазоне терапевтических доз препарата. Изменения анти-FХа-активности при изменении дозы и концентрации апиксабана более выражены и менее вариабельны, чем показатели свертывания крови.
Таблица 1. Предполагаемые равновесные концентрации (нг/мл) и анти-FXa-активность (IU/мл)
Медиана 15-й, 95-й Перцентиль]
венозной тромбоэмболии у
пациентов после планового
эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава
инсультов и системной тромбоэмболии у пациентов
2,5 мг 2 раза в день*
* Корректировка дозы согласно критериям снижения дозы в исследовании ARISTOTLE.
На фоне терапии апиксабаном не требуется проведения рутинного мониторинга его антикоагуляционного эффекта, однако выполнение калиброванного количественного теста анти-FХа-активности может быть полезным в ситуациях, когда информация о наличии апиксабана в крови может быть полезна для принятия решения о продолжении терапии. В сравнении с варфарином на фоне применения апиксабана отмечается меньшее число кровотечений, включая внутричерепное кровоизлияние.
Фармакокинетика
Абсолютная биодоступность апиксабана достигает 50 % при его применении в дозах до 10 мг. Апиксабан быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта, максимальная его концентрация (Сmах) достигается в течение 3-4 часов после перорального приема. Прием пищи не оказывает влияния на значения показателей площади под кривой «концентрация-время» (AUC) или Сmах апиксабана. Фармакокинетика апиксабана для доз до 10 мг имеет линейный характер. При приеме апиксабана в дозах выше 25 мг отмечается ограничение всасывания препарата, что сопровождается снижением его биодоступности. Показатели метаболизма апиксабана характеризуются низкой или умеренной меж- и внутрииндивидуальной вариабельностью (соответствующие значения коэффициента вариации составляют
Метаболизм и выведение
Нарушение функции почек
Нарушение функции печени
Исследования апиксабана при тяжелой печеночной недостаточности и активной патологии гепатобилиарной системы не проводились.
Не было выявлено значимых изменений параметров фармакокинетики и фармакодинамики при однократном приеме апиксабана в дозе 5 мг у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени выраженности (классы А и В по классификации Чайлд-Пью соответственно) по сравнению со здоровыми добровольцами. Изменения анти-FХа-активности и МНО у больных с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести и здоровых добровольцев были сопоставимы.
Применение у пациентов пожилого возраста
У пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) отмечались более высокие значения концентрации препарата в плазме крови, чем у более молодых пациентов: среднее значение AUC было приблизительно на 32 % выше.
Экспозиция апиксабана у женщин была на 18 % выше, чем у мужчин.
Раса и этническое происхождение
Результаты, полученные в рамках исследований I фазы, свидетельствуют об отсутствии значимых различий фармакокинетики апиксабана между представителями европеоидной, монголоидной и негроидной рас. Результаты анализов фармакокинетики в различных популяциях, выполненных в рамках программы клинических исследований апиксабана, включавших пациентов, получавших апиксабан после планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава, в целом соответствуют результатам исследований I фазы.
У пациентов с массой тела более 120 кг концентрация апиксабана в плазме крови была приблизительно на 30 % ниже, чем у пациентов с массой тела от 65 кг до 85 кг; у пациентов с массой тела менее 50 кг данный показатель был приблизительно на 30 % выше.
Зависимость параметров фармакокинетики и фармакодинамики
Зависимость между параметрами фармакокинетики и фармакодинамики (в том числе анти-FXa-активности, МНО, протромбинового времени, АЧТВ) апиксабана и его концентрацией в плазме крови была изучена для широкого диапазона доз препарата (от 0,5 мг до 50 мг). Было показано, что зависимость между концентрацией апиксабана и активностью FХа наилучшим образом описывается с использованием линейной модели. Зависимость параметров фармакокинетики и фармакодинамики апиксабана, оценивавшаяся у пациентов, получавших апиксабан в клинических исследованиях II и III фазы, соответствовала таковой у здоровых добровольцев.
Показания
— Профилактика венозной тромбоэмболии у пациентов после планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава.
— Профилактика инсульта и системной тромбоэмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, имеющих один или несколько факторов риска (таких, как инсульт или транзиторная ишемическая атака в анамнезе, возраст 75 лет и старше, артериальная гипертензия, сахарный диабет, сопровождающаяся симптомами хроническая сердечная недостаточность (функциональный класс II и выше по классификации NYHA)). Исключение составляют пациенты с тяжелым и умеренно выраженным митральным стенозом или с искусственными клапанами сердца.
— Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ), тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), а также профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА.
Противопоказания
— Гиперчувствительность к любому компоненту препарата.
— Клинически значимое кровотечение.
— При состояниях, характеризующихся повышенным риском кровотечений: врожденными или приобретенными нарушениями свертываемости крови; обострениях язвенной болезни желудочно-кишечного тракта; бактериальном эндокардите; тромбоцитопении; тромбоцитопатиях; геморрагическом инсульте в анамнезе; недавно перенесенном оперативном вмешательстве на головном или спинном мозге, а также на органе зрения; при тяжелой неконтролируемой артериальной гипертензии.
— Тяжелые нарушения функции печени, заболевания печени, сопровождающиеся нарушениями в системе свертывания крови и клинически значимым риском развития кровотечений.
— Нарушение функции почек с клиренсом креатинина менее 15 мл/мин, а также применение у пациентов, находящихся на диализе.
— Возраст до 18 лет (данные о применении препарата отсутствуют).
— Беременность (данные о применении препарата отсутствуют).
— Период грудного вскармливания (данные о применении препарата отсутствуют).
— Одновременное применение с препаратами, действие которых может быть связано с развитием серьезных кровотечений, такими как любые антикоагулянтные препараты, нефракционированные гепарины, низкомолекулярные гепарины (эноксапарин, далтепарин), производные гепарина (фондапаринукс), пероральные антикоагулянты (варфарин, ривароксабан, дабигатран), за исключением тех ситуаций, когда пациент переводится на терапию или с терапии апиксабаном или если нефракционированный гепарин назначается в дозах, необходимых для поддержания проходимости центрального венозного или артериального катетера (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»),
— Врожденный дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.
С осторожностью
Опыт применения препарата с тромболитическими агентами для купирования острого ишемического инсульта ограничен.
Апиксабан следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции печени средней и легкой степени тяжести (классы А или В по классификации Чайлд-Пью).
Апиксабан должен применяться с осторожностью при выполнении спинальной/эпидуральной анестезии или спинальной/эпидуральной пункции (см. раздел «Особые указания»), а также у пациентов, получающих системную терапию мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина, такими как азоловые противогрибковые средства (в частности, кетоконазол, итраконазол, вориконазол и позаконазол), ингибиторы протеазы ВИЧ (например, ритонавир). Также следует соблюдать осторожность при применении апиксабана с мощными индукторами изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина (в частности, рифампицином, фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом или препаратами зверобоя продырявленного).
Риск развития кровотечений
Не рекомендуется применение препарата при заболеваниях печени, сопровождающихся нарушениями в системе свертывания крови и клинически значимым риском развития кровотечений. Необходимо прекратить применение препарата при появлении тяжелого кровотечения.
При возникновении осложнения в виде кровотечения, терапия препаратом должна быть остановлена; также необходимо установить источник кровотечения. Среди возможных вариантов остановки кровотечения могут быть рассмотрены хирургический гемостаз или трансфузия свежезамороженной плазмы, при жизнеугрожающих состояниях, которые невозможно контролировать с помощью вышеперечисленных методов, можно рассмотреть возможность введения рекомбинантного фактора свертывания крови VIII, хотя опыта применения этого фактора свертывания крови у пациентов, получающих терапию апиксабаном, на данный момент нет.
Следует соблюдать осторожность при одновременном применении апиксабана с нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) (в том числе с ацетилсалициловой кислотой) в связи с тем, что данные препараты увеличивают риск развития кровотечений.
Оперативные вмешательства, связанные с переломом шейки бедра
В рамках клинических исследований Эликвис® не использовался у пациентов, перенесших неотложные оперативные вмешательства по поводу перелома шейки бедра, таким образом, эффективность и безопасность у данной категории пациентов не изучались.
Беременность и лактация
Применение при беременности
Во время доклинических исследований не обнаружено токсичности препарата в отношении репродуктивной функции. Имеются ограниченные сведения о применении препарата Эликвис® в период беременности. Применение апиксабана при беременности не рекомендуется.
Применение в период грудного вскармливания
В исследованиях на крысах, концентрация препарата в грудном молоке была во много раз выше таковой в плазме крови (Сmах примерно в 8 раз выше, AUC примерно в 30 раз выше), что может свидетельствовать об активном транспорте препарата в грудное молоко. Риск для младенцев, находящихся на грудном вскармливании, не может быть исключен. Нет сведений о выведении апиксабана или его метаболитов с грудным молоком у человека. При необходимости применения препарата Эликвис® в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.
Влияние на фертильность
Апиксабан не влиял на фертильность в исследованиях на животных.
Способы применения и дозы
Препарат Эликвис® принимают внутрь, независимо от приема пищи.
В случае пропуска приема препарат следует принять как можно скорее, а в дальнейшем продолжить прием 2 раза в сутки в соответствии с исходной схемой.
1. У пациентов после планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава:
2,5 мг 2 раза в сутки (первый прием через 12-24 часа после оперативного вмешательства).
2. У пациентов с фибрилляцией предсердий:
Одна таблетка 5 мг 2 раза в сутки.
Дозировку 2,5 мг (таблетка 2,5 мг) применяют при наличии сочетания двух или более из следующих характеристик: возраст 80 лет и старше, масса тела 60 кг и менее или концентрация креатинина в плазме крови > 1,5 мг/дл (133 мкмоль/л).
3. Лечение тромбоза глубоких вен, тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА):
По 10 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней, затем 5 мг 2 раза в сутки.
Продолжительность лечения определяется индивидуально с учетом соотношения ожидаемой пользы и риска возникновения клинически значимых кровотечений. Решение о длительности терапии должно основываться на оценке наличия и обратимости факторов, предрасполагающих к рецидивированию (т.е. предшествующее хирургическое вмешательство, травма, период иммобилизации и т.д.), а также проявлений ТГВ и/или ТЭЛА, составляя, как минимум, 3 месяца.
4. Профилактика рецидивов тромбоза глубоких вен, тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА):
По 2,5 мг 2 раза в сутки после как минимум 6 месяцев лечения тромбоза глубоких вен или ТЭЛА.
Применение у пациентов с нарушением функции почек
При нарушении функции почек легкой, средней или тяжелой степени со снижением клиренса креатинина до 15 мл/мин коррекции дозы апиксабана не требуется. У пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени с клиренсом креатинина менее 15 мл/мин, а также у пациентов, находящихся на диализе, применение препарата Эликвис® не рекомендуется.
Применение у пациентов с нарушением функции печени
Следует соблюдать осторожность при приеме препарата Эликвис® пациентами с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (класса А или В по классификации Чайлд-Пью), при этом коррекции дозы не требуется. Применение препарата у больных с тяжелой печеночной недостаточностью не рекомендуется.
Коррекции дозы препарата в зависимости от пола пациента не требуется.
Раса и этническое происхождение
Коррекции дозы препарата в зависимости от расы или этнического происхождения пациента не требуется.
Переход с или на терапию парентеральными антикоагулянтами
Перевод с парентеральных антикоагулянтов на препарат Эликвис® и наоборот можно проводить в момент следующего запланированного приема отменяемого препарата (при этом очередная доза отменяемого препарата не принимается).
Переход с или на варфарин или другие антагонисты витамина К
Перевод пациентов с терапии варфарином или другими антагонистами витамина К на терапию препаратом Эликвис® следует проводить при значении МНО у пациента ниже 2,0.
При переводе пациентов с терапии препаратом Эликвис® на варфарин или другие антагонисты витамина К следует продолжать терапию препаратом Эликвис® в течение 48 часов после приема первой дозы варфарина или других антагонистов витамина К. Через 48 часов следует проконтролировать МНО перед приемом следующей дозы препарата Эликвис®. Совместный прием варфарина (или другого антагониста витамина К) и препарата Эликвис® следует продолжать до достижения MНО > 2,0. При достижении МНО > 2,0 прием препарата Эликвис® следует прекратить.
Хирургические и инвазивные процедуры
Эликвис® следует отменить по крайней мере за 48 часов до плановой операции или инвазивной процедуры с предполагаемым средним или высоким риском развития угрожающего жизни или клинически значимого кровотечения. Эликвис® следует отменить по крайней мере за 24 часа до плановой операции или инвазивной процедуры в случае, если предполагается низкий риск развития кровотечения или возможно кровотечение некритичной локализации, которое возможно легко контролировать. В случае если отложить процедуры невозможно, следует соблюдать особую осторожность, учитывая повышенный риск кровотечения. Также следует оценить соотношение рисков кровотечения и отдаления сроков операции.
При неклапанной фибрилляции предсердий обычно не требуется применение «терапии моста» в течении 24-48 часов после отмены апиксабана перед хирургическими вмешательствами.
Терапия апиксабаном после вмешательства должна быть возобновлена немедленно по достижении адекватного гемостаза.
Пациенты могут продолжать прием препарата Эликвис® во время проведения кардиоверсии. При временном перерыве в лечении препаратом (случайном или преднамеренном) возрастает риск тромбоза. Пациенты должны быть проинструктированы о необходимости избегать перерывов в лечении препаратом. При временной остановке антикоагуляционной терапии по любым причинам она должна быть возобновлена как можно скорее.
Побочные эффекты
В исследованиях у здоровых добровольцев апиксабан не изменял в значимой степени фармакокинетику дигоксина, напроксена или атенолола.
Особые указания
У пациентов с фибрилляцией предсердий и состояниями, требующими применения монотерапии или терапии комбинацией из двух антиагрегантных препаратов, следует провести тщательную оценку соотношения польза/риск до начала одновременного применения с препаратом Эликвис®.
Эликвис® не рекомендуется применять у пациентов с заболеванием печени, сопровождающимся нарушениями в системе свертывания крови и клинически значимым риском развития кровотечений.
У пациентов высокого риска после острого коронарного синдрома с наличием множественных как кардиальных, так и некардиальных сопутствующих заболеваний было показано значительное повышение риска кровотечения при совместном применении апиксабана и ацетилсалициловой кислоты или комбинации ацетилсалициловой кислоты и клопидогрела по сравнению с плацебо.
Как и при применении других антикоагулянтов, необходимо тщательное наблюдение за пациентами, принимающими Эликвис®, на предмет развития кровотечений. При развитии тяжелых кровотечений прием препарата Эликвис® следует отменить.
При развитии геморрагических осложнений необходимо отменить лечение препаратом и выполнить обследование на предмет выявления источника кровотечения. При необходимости назначают соответствующее лечение, в частности, хирургическую остановку кровотечения или трансфузию свежезамороженной плазмы крови.
Отмена терапии антикоагулянтами, в том числе апиксабаном, при активном кровотечении, перед плановым оперативным вмешательством или инвазивной процедурой может приводить к повышенному риску тромбозов. Следует избегать длительного прекращения терапии и, если необходимо временно прекратить терапию апиксабаном, то ее необходимо возобновить как можно скорее.
Оперативные вмешательства, связанные с переломом шейки бедра
В рамках клинических исследований Эликвис® не использовался у пациентов, перенесших неотложные оперативные вмешательства по поводу перелома шейки бедра, таким образом, эффективность и безопасность у данной категории пациентов не изучались.
Выполнение спинальной, эпидуральной анестезии или пункций у пациентов, получающих Эликвис®
При выполнении спинальной или эпидуральной анестезии либо диагностической пункции данных областей у пациентов, получающих антитромботические средства с целью профилактики тромбоэмболий, имеется риск развития эпидуральных или спинальных гематом, которые, в свою очередь, могут являться причиной стойких или необратимых параличей. Данный риск может еще более возрастать при использовании установленного эпидурального катетера в послеоперационном периоде или при параллельном применении других лекарственных средств, влияющих на гемостаз. Установленные эпидуральные или субарахноидальные катетеры должны быть удалены как минимум за 5 часов до введения первой дозы препарата Эликвис®. Клинический опыт применения апиксабана у пациентов с установленным интратекальным или эпидуральным катетером отсутствует. В случае необходимости данной ситуации, основываясь на фармакокинетических особенностях апиксабана, следует соблюдать интервал в 20-30 часов (т.е. 2 периода полувыведения) между последней принятой дозой апиксабана и удалением катетера, таким образом, как минимум одна доза апиксабана должна быть пропущена до удаления катетера. Аналогичное повышение риска может отмечаться при выполнении травматичных или многократных пункций эпидурального или субарахноидального пространств. Необходим частый мониторинг пациентов на предмет развития проявлений нарушений функции нервной системы (в частности, онемения или слабости нижних конечностей, нарушения функции кишечника или мочевого пузыря). При развитии таких нарушений необходимо выполнение экстренного обследования и лечения. Перед выполнением вмешательств на эпидуральных или субарахноидальных пространствах у пациентов, получающих антикоагулянты, в том числе с целью профилактики тромбозов, необходима оценка соотношения потенциальной пользы и рисков.
Пациенты с искусственными клапанами сердца
Безопасность и эффективность препарата у пациентов с искусственными клапанами сердца с фибрилляцией предсердий и без нее не изучалась. Применение препарата Эликвис® для этой группы пациентов не рекомендуется.
Лечение тромбоза глубоких вен и ТЭЛА
Не рекомендуется заменять терапию нефракционированным гепарином на Эликвис® в период инициации терапии пациентов с ТЭЛА с нестабильной гемодинамикой, возможным проведением тромболизиса или тромбэктомии легочной артерии.
Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.
Эликвис® не оказывает существенного влияния на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами.
Эффекты сниженной дозы апиксабана
Антикоагулянтная терапия является единственным доказанным методом медикаментозной терапии, улучшающим прогноз пациентов с фибрилляцией предсердий.
В исследованиях, изучавших прямые пероральные антикоагулянты, в качестве факторов, определяющих снижение дозы использовались разные параметры. Однако эффективность антикоагуляции у пациентов, принимающих нормальную и сниженную дозу антикоагулянта, остается практически неизученной. В связи с чем целью обсуждающегося исследования стала оценка эффектов апиксабана в зависимости от дозы среди участников исследования ARISTOTLE.
Данная работа является вторичным анализом многоцентрового рандомизированного исследования ARISTOTLE, включавшего пациентов с неклапанной рецидивирующей фибрилляцией предсердий, имеющих основания для приема антикоагулянтной терапии.
В анализ включались пациенты, принимающие соответствующую для них дозу (5 мг х 2 р.д. или 2.5 мг 2 р.д.) апиксабана. Далее в зависимости от дозы и в сравнении с варфарином оценивались фармакокинетические свойства препарата, уровень д-димера, PF1+2, а также клинические исходы пациентов.
Были проанализированы данные о 18073 пациентах. Ожидаемо пациенты, у которых снижалась доза препарата, имели больший риск развития инсульта, системных эмболий, больших кровотечений и смерти.
Установлено, что среди пациентов, получающих сниженную дозу апиксабана, уровень д димера и PF1+2 оказывался сопоставимым в сравнении с больными, принимавшими полную дозу препарата (p=0.2 и p=0.55, соответственно).
Кроме этого, в указанных подгруппах сопоставимым оказывался и клинический эффект препарата, что проявлялось схожим снижением риска инсульта/системных эмболий (p=0.26), больших кровотечений (p=0.25) и смерти (p=0.72) среди пациентов, принимающих апиксабан, по сравнению с теми, кто получал варфарин.
Таким образом, снижение дозы апиксабана в соответствии с выбранными для него критериями, не оказывает существенного влияния на биомаркеры и изменение риска клинических исходов в сравнении с полной дозой препарата, что свидетельствует о широком терапевтическом окне апиксабана.
Zeitouni M, et al. JACC. 2020. 75(10):1145-55.
Всероссийская Образовательная Интернет-Сессия
Информация и материалы, представленные на настоящем сайте, носят научный, справочно-информационный и аналитический характер, предназначены исключительно для специалистов здравоохранения, не направлены на продвижение товаров на рынке и не могут быть использованы в качестве советов или рекомендаций пациенту к применению лекарственных средств и методов лечения без консультации с лечащим врачом.
Лекарственные препараты, информация о которых содержится на настоящем сайте, имеют противопоказания, перед их применением необходимо ознакомиться с инструкцией и проконсультироваться со специалистом.
Мнение Администрации может не совпадать с мнением авторов и лекторов. Администрация не дает каких-либо гарантий в отношении cайта и его cодержимого, в том числе, без ограничения, в отношении научной ценности, актуальности, точности, полноты, достоверности научных данных представляемых лекторами или соответствия содержимого международным стандартам надлежащей клинической практики и/или медицины основанной на доказательствах. Сайт не несет никакой ответственности за любые рекомендации или мнения, которые могут содержаться, ни за применимость материалов сайта к конкретным клиническим ситуациям. Вся научная информация предоставляется в исходном виде, без гарантий полноты или своевременности. Администрация прикладывает все усилия, чтобы обеспечить пользователей точной и достоверной информацией, но в то же время не исключает возможности возникновения ошибок.