Фосфамид что это такое

Холоксан (1 г)

Инструкция

Торговое название

Международное непатентованное название

Лекарственная форма

Порошок для приготовления раствора для внутривенного введе­ния 0.5 г, 1 г, 2 г

Состав

Описание

Белый или почти белый кристаллический порошок.

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевые препараты. Алкилирующие соединения. Производные азотистого иприта.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Ифосфамид является алкилирующим цитостатиком из класса оксазафосфоринов. По своему химическому составу ифосфамид близок к азотистому иприту и является синтетическим аналогом циклофосфамида. Ифосфамид неактивен in vitro, он активируется в организме в основном в печени под действием микросомальных ферментов в результате гидроксилирования по четвёртому атому углерода оксазафосфоринового кольца и преобразования в 4-гидроксиифосфамид. 4-гидроксиифосфамид существует в равновесии со своим таутомером изоальдофосфамидом. Изоальдофосфамид подвергается спонтанному преобразованию в акролеин и алкилирующий метаболит изофосфорамидный иприт. Акролеин является причиной побочных эффектов ифосфамида в отношении мочевыводящих путей. Альтернативный метаболический путь представляет собой окисление и деалкилирование хлорэтильных боковых цепей. Цитотоксичный эффект ифосфамида основан на взаимодействии его алкилирующих метаболитов с ДНК. Преимущественным местом атаки являются фосфодиэфирные связи ДНК. Алкилирование приводит к разрыву цепей и образованию перекрестных связей между цепями ДНК, а также между белками и цепями ДНК. В результате происходит замедление продвижения клеток в фазу G2 клеточного цикла. Цитотоксичный эффект не является специфичным в отношении конкретной фазы клеточного цикла, он действует на всем его протяжении. Невозможно исключить перекрестной резистентности, в частности, со структурно родственными противоопухолевыми лекарственными препаратами, например, циклофосфамидом, а также с другими алкилирующими агентами. С другой стороны, было обнаружено, что резистентные к циклофосфамиду опухоли, а также опухоли, рецидивирующие после терапии циклофосфамидом, часто отвечают на терапию ифосфамидом.

Показания к применению

— рак яичника, рак шейки матки, рак молочной железы

— немелкоклеточный рак бронхов, мелкоклеточный рак бронхов

— саркомы мягких тканей (включая рабдомиосаркому), остеосаркома,

— рак поджелудочной железы

— неходжкинские лимфомы, лимфома Ходжкина

Способ применения и дозы

Доза препарата подбирается индивидуально.

Дозы, длительность циклов терапии и интервалов между циклами зависят от показаний к применению, выбранной схемы терапии, общего состояния пациента, функционирования органов и результатов лабораторных исследований.

При применении в комбинации с другими препаратами схожей токсичности может потребоваться снижение дозы ифосфамида или увеличение интервалов между циклами.

Применение препаратов, стимулирующих кроветворение (колониестимулирующих факторов и стимуляторов эритропоэза) может рассматриваться как мера снижения риска осложнений в виде миелосупрессии и/или как мера, способствующая достижению необходимой терапевтической концентрации препарата. При этом необходимо помнить о потенциальном взаимодействии с ГКСФ и ГМКСФ (гранулоцитарным колониестимулирующим фактором и (гранулоцитарно-макрофагальным колониестимулирующим фактором), поскольку они могут вызвать токсические легочные эффекты.

Во время или сразу после введения препарата Холоксан® необходимо обеспечить организм достаточным количеством жидкости (можно в виде инфузии) для форсирования диуреза с целью снижения уротелиальной токсичности.

Для профилактики геморрагического цистита препарат Холоксан® необходимо применять в комбинации с месной.

Используют раствор с концентрацией не выше 4 %.

В качестве монотерапии у взрослых пациентов наиболее часто используется фракционированное применение.

Если не предписано иначе, препарат рекомендуется применять по следующей схеме:

Высокая однократная доза 5 г/м2 поверхности тела (125 мг/кг массы тела), применяемая обычно в виде длительной 24-часовой инфузии. Общая доза за цикл не должна превышать 8 г/м2 поверхности тела (200 мг/кг массы тела).

Введение ифосфамида в виде однократной высокой дозы может приводить к более тяжелым проявлениям гематологической, урологической, нефрологической и нейротоксичности.

При применении препарата Холоксан в комбинации с любым другим цитостатиком требуется проводить мониторинг формулы периферической крови, как перед началом каждого цикла химиотерапии, так и в промежутках между циклами. По результатам мониторинга формулы периферической крови может потребоваться коррекция дозы препарата.

Циклы терапии могут быть возобновлены через 3-4 недели. Интервалы между циклами зависят от факторов, включающих показатели клинического анализа крови, и степень восстановления от любых нежелательных явлений или сопутствующих симптомов.

Применение у пациентов с почечной недостаточностью

У пациентов с нарушениями функции почек, особенно в тяжелой форме, снижение почечной экскреции может привести к увеличению концентрации ифосфамида и его метаболитов в плазме крови. Это, в свою очередь, может вызвать усиление проявлений токсичности (нейротоксичности, нефротоксичности и гематотоксичности), и должно учитываться при определении дозы ифосфамида для таких больных.

Ифосфамид и его метаболиты подвергаются диализу. При необходимости проведения диализа следует рассмотреть возможность использования постоянного временнóго интервала между назначением ифосфамида и проведением процедуры диализа.

Применение у пациентов с печеночной недостаточностью

Поражение печени, особенно тяжелое, может быть связано со снижением активации ифосфамида, что может повлиять на эффективность терапии.

Снижение содержания альбумина в сыворотке крови и нарушение функции печени являются факторами риска проявления токсичности в отношении центральной нервной системы (ЦНС-токсичности). Нарушения функции печени могут приводить к увеличению образования метаболитов ифосфамида, которые, возможно, вызывают ЦНС-токсичность и нефротоксичность или способствуют ее развитию. Это необходимо учитывать при подборе дозы препарата Холоксан® и в оценке ответа на выбранную дозу.

Применение у пожилых пациентов

При подборе дозы и проведении мониторинга токсичности ифосфамида у пожилых пациентов следует учитывать сниженную функцию печени, почек, сердца и других органов, а также сопутствующие заболевания или применение других видов терапии. В связи с этим, ифосфамид должен назначаться таким пациентам с осторожностью. Необходим усиленный мониторинг токсичности, а также следует рассмотреть возможное снижение дозы препарата.

Руководство по снижению дозы в случае развития миелосупрессии

В случае развития миелосупрессии доза ифосфамида должна быть снижена в соответствии с рекомендациями, приведенными в таблице ниже:

Источник

Ифосфамид (Ifosfamide)

Владелец регистрационного удостоверения:

Лекарственная форма

Форма выпуска, упаковка и состав препарата Ифосфамид

Фармакологическое действие

Противоопухолевое средство алкилирующего действия, производное оксазафосфоринов. Механизм действия связан с алкилированием нуклеофильных центров, образованием перекрестных сшивок в молекулах ДНК и РНК и блокированием митотического деления клеток.

Фармакокинетика

Активное вещество представляет собой пролекарство (неактивная транспортная форма).

Через несколько минут после в/в введения ифосфамид определяется в органах и тканях. Связывание с белками плазмы низкое. Объем распределения примерно соответствует общему объему жидкости в организме и достигает 0.5-0.8 л/кг. Неизмененный ифосфамид может проникать через ГЭБ. Способность активных метаболитов ифосфамида проникать через ГЭБ окончательно не выяснена.

После в/в введения ифосфамид метаболизируется в фармакологически активный метаболит 4-гидроксиифосфамид.

Ифосфамид и его метаболит выводятся, в основном, почками. T 1/2 ифосфамида и его 4-гидроксиметаболита составляет 4-8 ч. При однократном введении около 80% дозы ифосфамида выводится в течение 24 ч. Около 80 % введенной дозы выводится в виде метаболитов. Значительное количество неизмененного ифосфамида обнаруживается в спинномозговой жидкости, видимо, вследствие высокой лиофильности вещества. Почечный клиренс составляет 6-22 мл/мин.

Показания активных веществ препарата Ифосфамид

Злокачественные опухоли яичка, рак яичника, рак шейки матки, рак молочной железы, рак легкого (немелкоклеточный и мелкоклеточный), саркомы мягких тканей (включая остеосаркому и рабдомиосаркому), саркома Юинга, рак поджелудочной железы, неходжкинские лимфомы, лимфогрануломатоз.

Открыть список кодов МКБ-10

Режим дозирования

Побочное действие

Противопоказания к применению

Повышенная чувствительность к ифосфамиду; обструкция мочевыводящих путей; тяжелые нарушения функции костного мозга (особенно у пациентов, ранее леченных цитотоксичными препаратами или лучевой терапией); цистит, острые инфекционные заболевания; беременность, период грудного вскармливания.

С осторожностью: гипопротеинемия (гипоальбуминемия), нарушение электролитного баланса, пожилой возраст, иммуносупрессия, сахарный диабет, нарушение функции печени, хроническая печеночная недостаточность, метастазы в головной мозг, церебральные симптомы, нарушение функции почек и/или затрудненное мочеиспускание, активные инфекции мочевых путей, ветряная оспа (в т.ч. недавно перенесенная или после контакта с заболевшими), опоясывающий герпес, предшествующая лучевая терапия, ослабленные пациенты.

Применение при беременности и кормлении грудью

Ифосфамид противопоказан при беременности. В случае необходимости применения в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Женщинам детородного возраста необходимо применять надежные методы контрацепции в течение всего курса лечения и на протяжении 3 мес после его завершения.

В экспериментальных исследованиях установлено тератогенное и эмбриотоксическое действие ифосфамида.

Применение при нарушениях функции печени

С осторожностью следует применять при нарушениях функции печени, хронической печеночной недостаточности.

Применение при нарушениях функции почек

С осторожностью следует применять у пациентов с нарушениями функции почек.

Применение у детей

Возможно применение у детей по показаниям в рекомендуемых дозах и схемах терапии.

Применение у пожилых пациентов

Особые указания

Лечение ифосфамидом может вызывать миелосупрессию и значительное подавление иммунного ответа, что может привести к серьезным инфекциям, включая пневмонию и другие бактериальные, грибковые, вирусные или паразитарные инфекции, а также к сепсису и септическому шоку. Поступали сообщения о летальных исходах миелосупрессии и связанным с ней развитием тяжелых инфекций на фоне применения ифосфамида.

Ифосфамид следует применять с особой осторожностью у пациентов с нарушением функции костного мозга, тяжелой иммуносупресии и при наличии инфекций.

До начала лечения ифосфамидом следует оценить гломерулярную и тубулярную функции почек и мониторировать их состояние во время и после лечения. При терапии ифосфамидом необходимо регулярно контролировать мочевой осадок на предмет присутствия эритроцитов и других признаков уро- или нефротоксичности. Рекомендуется проведение тщательного клинического контроля биохимии сыворотки и мочи, включая фосфор, калий и другие лабораторные параметры, применяемые для идентификации нефротоксичности и уротелиальной токсичности. По показаниям следует назначать соответствующую заместительную терапию.

Возможность применения ифосфамида у пациентов с имеющимися повреждениями почек или снижением функции почек следует рассматривать индивидуально, внимательно оценив отношение ожидаемой пользы к потенциальному риску. У пациентов, получавших терапию ифосфамидом, наблюдался некроз почечной паренхимы и тубулярный некроз. Очень распространены нарушения гломерулярной и/или тубулярной функции почек, появляющиеся после применения ифосфамида. Тубулярные повреждения могут быть выявлены во время терапии ифосфамидом, через несколько месяцев или даже лет после прекращения лечения.

Факторами риска развития нефротоксичности являются применение высоких кумулятивных доз ифосфамида, наличие почечной патологии, предварительная или сопутствующая терапия потенциально нефротоксическими препаратами, ранний возраст у детей (до 5 лет), отсутствие одной почки как у пациентов с опухолями почек, так и у тех, кому проводилось облучение области почек или унилатеральная нефрэктомия. При лечении ифосфамидом таких пациентов необходимо соблюдать осторожность.

Риск развития геморрагического цистита повышается при использовании высоких однократных доз по сравнению с фракционированным введением. Есть данные о развитии геморрагического цистита после однократного применения ифосфамида. Для профилактики геморрагического цистита ифосфамид всегда необходимо применять в комбинации с месной. Месна значительно снижает частоту и выраженность геморрагического цистита и не оказывает влияния на терапевтическое действие ифосфамида.

До начала терапии ифосфамидом должны быть исключены или устранены любые нарушения проходимости мочевыводящих путей, цистит и другие инфекции почек и мочевыводящих путей, а также дисбаланс электролитов.

При длительном применении ифосфамида очень важно обеспечить регулярный контроль функции почек, диуреза и мочевого осадка, особенно у детей. Необходимо уделять особое внимание достаточной гидратации и регулярному опорожнению мочевого пузыря.

В случае развития нефропатии и дальнейшего продолжения терапии ифосфамидом следует ожидать развития необратимого повреждения почек. При решении вопроса о продолжении лечения ифосфамидом следует тщательно оценить соотношение ожидаемой пользы и потенциального риска.

Сообщалось о летальных исходах кардиотоксического действия ифосфамида. Риск развития кардиотоксических эффектов ифосфамида зависит от дозы и увеличивается у пациентов с предварительным или сопутствующим лечением другими кардиотоксическими препаратами или применением облучения области сердца и, возможно, при нарушении функции почек. В связи с этим необходимо соблюдать особую осторожность при применении ифосфамида у пациентов, имеющих факторы риска развития кардиотоксичности, и у пациентов с заболеваниями сердца. Требуется проводить регулярный контроль электролитного баланса.

Отмечались летальные случаи легочной токсичности, приводившей к дыхательной недостаточности. Сообщается, что на фоне лечения ифосфамидом развиваются интерстициальный пневмонит и пневмосклероз, а также другие формы легочной токсичности.

Подобно любой цитотоксической терапии, лечение ифосфамидом связано с риском развития вторичных опухолей и их клеток-предшественников. Вторичное озлокачествление может развиться даже через несколько лет после прекращения химиотерапии. В частности, повышается риск развития миелодиспластических изменений и их прогрессии в острые лейкозы. Другими злокачественными опухолями, о которых сообщалось после использования ифосфамида или терапевтических схем с его применением, являются лимфомы, рак щитовидной железы и саркомы.

Ифосфамид обладает мутагенным потенциалом и генотоксичностью в отношении мужских и женских половых клеток. Женщины не должны беременеть во время лечения ифосфамидом. В случае выявления беременности во время терапии настоятельно рекомендуется генетическое консультирование. Мужчин, которым должен быть назначен ифосфамид, необходимо информировать о консервации спермы перед началом лечения и о том, что им не следует зачинать детей ни во время терапии, ни как минимум в течение 6 мес после ее окончания. Необходимо пользоваться надежными средствами контрацепции во время лечения ифосфамидом. Длительность периода контрацепции после химиотерапии должна определяться в соответствии с прогнозом основного заболевания и желанием родителей иметь детей. В этом случае показано генетическое консультирование.

Ифосфамид влияет на процессы оогенеза и сперматогенеза. Известны случаи аменореи, азооспермии и бесплодия у обоих полов. Развитие бесплодия, вероятно, зависит от дозы ифосфамида, продолжительности терапии и состояния функции половых желез во время лечения. У некоторых пациентов развившееся бесплодие может стать необратимым. Сообщалось о развитии аменореи у пациенток, получавших ифосфамид.

Постоянная химиотерапия повышает риск аменореи у пожилых женщин. У девочек, леченых ифосфамидом в период до полового созревания, могут в дальнейшем нормально развиваться вторичные половые признаки, регулярные менструации и способность к зачатию. Однако у девочек с сохранной функцией яичников после завершения лечения существует повышенный риск развития преждевременной менопаузы.

У мужчин, леченых ифосфамидом, может развиваться олигоспермия или азооспермия, хотя половая функция и либидо как правило, не затрагиваются.

У мальчиков, леченых ифосфамидом в период до полового созревания, могут нормально развиваться вторичные половые признаки, но может развиваться и олигоспермия или азооспермия. Также вероятно развитие некоторой степени атрофии яичек.

Азооспермия может быть обратимой у некоторых пациентов, хотя восстановление нормального сперматогенеза может занять несколько лет. В соответствии с имеющимися наблюдениями мужчины, получавшие лечение ифосфамидом, впоследствии становились отцами.

Ифосфамид может влиять на процесс нормального заживления ран.

Возможность применения ифосфамида у пациентов с печеночной недостаточностью следует рассматривать индивидуально. При принятии решения о проведении терапии ифосфамидом следует тщательно контролировать состояние этих пациентов. Поражение печени, особенно тяжелое, может быть связано со снижением активации ифосфамида, что может повлиять на эффективность терапии.

Употребление этанола повышает риск развития нарушений функции печени.

При подборе дозы и проведении мониторинга токсичности ифосфамида у пожилых пациентов следует учитывать сниженную функцию печени, почек, сердца и других органов, а также сопутствующие заболевания или применение других видов терапии.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Во время проведения терапии ифосфамидом возможны тошнота и рвота, а также явления энцефалопатии, что может влиять на способность управлять автомобилем или работать с другими механизмами. Поэтому пациентам, получающим ифосфамид, следует избегать вождения автотранспорта и занятий другими видами деятельности, требующими высокой концентрации внимания и скорости психомоторных реакций.

Лекарственное взаимодействие

Возможно усиление гематотоксичности и/или иммуносупрессии при совместном применении ифосфамида и ингибиторов АПФ, карбоплатина, цисплатина и натализумаба. Комбинация ифосфамида с антрациклинами или с облучением области сердца может приводить к повышению кардиотоксичности.

При комбинированном применении ифосфамида и амиодарона, Г-КСФ, (гранулоцитарный колониестимулирующий фактор), Г-МКСФ (гранулоцитарно- моноцитарный колониестимулирующий фактор) может увеличиваться легочная токсичность.

Повышенная нефротоксичность может быть результатом совместного применения ифосфамида с ацикловиром, аминогликозидами, амфотерицином В, карбоплатином и цисплатином.

Комбинированное применение ифосфамида с бусульфаном, а также при облучении области мочевого пузыря может приводить к повышению риска развития геморрагического цистита.

При совместном применении ифосфамида с противорвотными средствами, антигистаминными препаратами, наркотическими анальгетиками и седативными препаратами могут проявляться дополнительные побочные эффекты со стороны ЦНС.

Следует учитывать возможность усиленного образования цитотоксичных метаболитов в случае предшествующего или сопутствующего применения карбамазепина, ГКС, рифампицина, фенобарбитала, бензодиазепинов, хлоралгидрата, фенитоина и препаратов зверобоя продырявленного.

Одновременное применение ифосфамида и ингибиторов изофермента CYP3A4, таких как кетоконазол, флуконазол и итраконазол, может привести к увеличению образования метаболитов ифосфамида, обладающих нейротоксичностью в отношении ЦНС и нефротоксичностью.

В случаях, когда ифосфамид вводили до инфузии доцетаксела, отмечалось увеличение желудочно-кишечной токсичности.

У пациентов, получающих ифосфамид и варфарин, отмечалось увеличение международного нормализованного отношения.

Можно ожидать, что ифосфамид, являясь иммуносупрессором, снижает ответ организма на вакцинацию. Использование живых вакцин может привести к инфекции, вызванной вакциной.

Сопутствующее применение тамоксифена и ифосфамида может увеличить риск тромбоэмболических осложнений.

Вызванная цисплатином потеря слуха может усугубляться при одновременном применении ифосфамида.

Образование активных метаболитов иринотекана может снижаться при одновременном применении с ифосфамидом.

Следует учитывать усиление миелотоксичности ифосфамида вследствие взаимодействия с другими цитостатическими препаратами или облучением. Одновременное применение ифосфамида и аллопуринола или гидрохлоротиазида может также увеличивать миелосупрессивный эффект.

Предшествующее или одновременное применение нефротоксичных препаратов, таких как цисплатин, аминогликозиды, ацикловир и амфотерицин В может усиливать нефротоксичные эффекты ифосфамида и, вследствие этого, гематотоксичность и неврологическую токсичность.

Терапевтический эффект и токсичность ифосфамида могут усиливаться при одновременном применении хлорпромазина, трийодтиронина или ингибиторов альдегиддегидрогеназы таких как дисульфирам.

Грейпфрут содержит вещество, которое вызывает угнетение изоферментов цитохрома Р450, и поэтому может снижать метаболическую активацию ифосфамида и, следовательно, его эффективность. При лечении ифосфамидом пациентам следует избегать употребления в пищу грейпфрута и/или продуктов или напитков, содержащих этот фрукт.

Источник

ФОСФАМИД

Синонимы: Би-58, рогор, диметоат, ЕФ-590, дитрол, фостион ММ, П/395, роксон, цигон и др.

Свойства. Белый, кристаллический порошок, хорошо растворимый в воде, хлороформе, эфире. При нагревании разлагается, нестоек при хранении.

Хранят с предосторожностью (список Б), в хорошо укупоренной таре.

Вызывает гибель паразитов, находящихся в тканях или на теле животных. Применяют при гиподерматозе крупного рогатого скота; внутрь и внутримышечно.

Смотреть что такое «ФОСФАМИД» в других словарях:

фосфамид — сущ., кол во синонимов: 1 • инсектицид (74) Словарь синонимов ASIS. В.Н. Тришин. 2013 … Словарь синонимов

Фосфамид — диметоат, О, О диметил S (N мeтилкарбамоилметил) дитиофосфат, фосфорорганический инсектицид (См. Фосфорорганические инсектициды); выпускается в виде 40% ного концентрата эмульсий. Применяется для борьбы с растительноядными клещами, тлями… … Большая советская энциклопедия

Фосфамид — и фосфам см. Фосфор … Энциклопедический словарь Ф.А. Брокгауза и И.А. Ефрона

фосфамид — фосфам ид, а … Русский орфографический словарь

ФОСФАМИД — рогор, диметоат, дитрол, Би 58, фосфорорганический инсектоакарицид. Выпускается в форме 40% ного концентрата эмульсии, смачивающегося порошка, 3% ного дуста. Применяют против членистоногих вредителей садовых, огородных и полевых культур, а также… … Ветеринарный энциклопедический словарь

Инсектициды — (от лат. insectum насекомое и caedo убиваю) химические средства борьбы с вредными насекомыми. В зависимости от путей, которыми И. проникают в организм насекомого, их разделяют на 4 группы: кишечные И., попадающие в организм насекомого… … Большая советская энциклопедия

ФОСФОРОРГАНИЧЕСКИЕ ПЕСТИЦИДЫ — см. ФОСФОРОРГАНИЧЕСКИЕ ПЕСТИЦИДЫ (ФОП). Физико химические свойства. Фосфорорганические соединения (ФОС) это большая группа пестицидов различного назначения (акарицидов, инсектицидов, фунгицидов, нематоцидов, гербицидов, дефолиантов). Для борьбы с … Болезни рыб: Справочник

Акарициды — (от греческого ákari клещ и латинского caedo убиваю) химические средства борьбы с клещами. Против растительноядных клещей наиболее эффективны Фосфорорганические инсектициды (метафос, метилнитрофос, трихлорметафос и др.), в частности так… … Большая советская энциклопедия

Нематоциды — нематициды (от Нематоды и лат. caedo убиваю, уничтожаю), химические вещества для уничтожения вредных растительноядных нематод. Из Н. чаще применяют хлорпикрин, бромистый метил, немагон, карбатион, обладающие фумигантными свойствами… … Большая советская энциклопедия

Моноуреиды — см. Уреиды. М. формин см. Формины. М. фосфамид неправильное название нитрила метафосфорной кислоты NPO (см. Фосфор). М. хлорацетон см. Хлорацетоны. М. хлороэфир см. Эфир серный. М. этилин см. Триэтилин … Энциклопедический словарь Ф.А. Брокгауза и И.А. Ефрона

Источник