| В связи с регистрацией в большинстве стран мира трех представителей класса ингибиторов ФДЭ5 одной из серьезных проблем, вставших перед врачами и пациентами, является проблема выбора препарата. I. Eardley. European Urology 2004; 45: 507-508 Ma сегодняшний день эректильная дисфункция (ЭД) является весьма распространенным состоянием, которое характеризуется неспособностью мужчины достигать и поддерживать эрекцию, достаточную для удовлетворения сексуальной активности [1]. По данным исследования MMAS (Massachusetts Mate Aging Study — Массачусетское исследование по изучению вопросов старения мужчин), у 52 % мужчин старше 40 лет развивается ЭД различной степени выраженности, причем с возрастом распространенность этой патологии увеличивается и достигает 67 % к 70 годам [2, 3]. Данные, полученные в крупном многоцентровом исследовании, включавшем анкетирование 16 370 мужчин из 29 стран мира (The Global Study of Sexual Attitudes and Behaviors), свидетельствуют о том, что среди мужчин старше 40 лет (средний возраст анкетируемых 55 лет) ЭД встречается в среднем с частотой 10 %, с колебаниями 8—22 % в зависимости от региона [4]. Несмотря на то что к концу 1990-х гг. было предложено большое количество методов терапии ЭД, появление на фармацевтическом рынке в 1998 г. препарата силденафил (Pfizer), первого представителя нового класса лекарственных средств — ингибиторов фосфодиэстеразы 5 типа (ИФДЭ5), стало революционным достижением в фармакотерапии ЭД. Успех силденафила, а затем и других ИФДЭ5 связан с рядом преимуществ, выгодно отличающих эту группу препаратов от других групп лекарственных средств, используемых для терапии ЭД: высокой эффективностью, достигающей 80—90 %, хорошей переносимостю, «физиоло-гичностью» действия, удобством применения, относительно невысокой ценой и др. В 2002—2003 гг. было зарегистрировано два новых препарата, относящихся к группе ИФДЭ5 — тадала-фил (Сиалис, Eli Lilly) и варденафил (Левитра, Bayer). С этого момента перед врачами и пациентами встал вопрос о выборе оптимального препарата для терапии ЭД. В первую очередь проблема выбора обусловлена тем, что все три представителя этой группы лекарственных средств имеют одинаковый механизм действия и практически одинаковую стоимость. Кроме того, к настоящему времени не проведено клинических исследований, которые бы выявили значительные различия в эффективности или безопасности этих препаратов [5]. Традиционно при выборе того или иного лекарственного средства принято ориентироваться на следующие характеристики: фармакодинамику (ФД), фармакокинетику (ФК), лекарственные взаимодействия, клиническую эффективность, безопасность, комплаентность, стоимость, лекарственную форму (табл 1). Таблица 1. Сравнительная характеристика основных параметров ИФДЭ5 Не установлено достоверных различий в сравнительных клинических исследованиях Стоимость (эквивалентных доз) [6] Нарушение цветового зрения Нет типичных нежелательных реакций ФД (активность в отношении ФДЭ5 in vitro) Выше чем у силденафила, но ниже чем у варденафила Взаимодействие с пищей Длительный период полувыведения Быстрое достижение пиковой концентрации Предпочтение пациентов, % [7, 8] Сравнительные эффективность и безопасность ИФДЭ5 В настоящее время наибольшее значение при выборе терапевтического вмешательства имеют данные сравнительных рандомизированных исследований, систематических обзоров и мета-анализов — основных инструментов доказательной медицины. За относительно небольшой период присутствия ИФДЭ5 на рынке уже проведено большое количество клинических исследований, направленных на изучение их эффективности и безопасности. Принимая во внимание, что эффективность силденафила, вардена- фила и тадалафила по сравнению с плацебо ни у кого не вызывает сомнений, позволим себе не приводить результаты этих исследований. Для получения более детальной информации можно рекомендовать ознакомиться с существующими систематическими обзорами и мета-анализами рандомизированных конролируемых исследований силденафила, тадалафила и варденафила [9—11]. Однако даже качественные исследования или мета-анализы, сравнивающие отдельные препараты с плацебо, не могут определить, какой из существующих на рынке препаратов наиболее эффективен и безопасен. Ответить на этот вопрос могут только результаты прямого сравнения этих препаратов. В настоящее время существует 5 подобных исследований (табл. 2). Таблица 2. Сравнительные исследования ИФДЭ5 Силденафил 50 мг,
тадалафил 20 мг Многоцентровое двойное слепое рандомизированное перекрестное Достоверное ↓АД в пределах 4 часов после приема силденафила Ингибиторы CYP3A4 (кетоконазол, макролиды, грейпфрутовый сок, ритонавир) [29, 33, 34] ↑AUC на 56-1100% и Cmax на 54-400 %. Используется доза 25мг Рекомендуется применять дозу 10 мг не чаще 1 раза за 72 часа Используется доза 5 мг Ингибиторы протеазы ВИЧ (ритонавир, саквинавир) [35] AUC ↑ в 4-11 раз, Cmax в 4 раза. Назначать в дозе не более 25 мг 1 раз в течение 48 часов Не более 2,5 мг 1 раз в 72 часа Важным фактором при выборе препарата является его взаимодействие с пищей и другими лекарственными средствами (табл. 8). Доказано, что одновременный прием жирной пищи уменьшает и задерживает всасывание силденафила, снижая его биодоступность на 20—40 %. Поэтому важными преимуществами варденафила и тадалафила является их слабое взаимодействие (отсутствие взаимодействия) с жирной пищей. Зависимость скорости и полноты всасывания варденафила от жирности пищи можно представить следующим образом: если содержание жиров превышает 57 %, то скорость и всасывание достоверно уменьшаются, а если содержание жиров не превышает 30 %, то данные показатели не изменяются [26]. Все нитраты в той или иной степени обладают гипотензивным эффектом. Совместное назначение нитратов и ИФДЭ5 может приводить к потенцированию гипотензивного действия вплоть до развития тяжелых коллаптоидных состояний. Такой синергизм объясняется фармакологическим взаимодействием — усилением активности эндогенного (ИФДЭ5) или экзогенного (нитраты) оксида азота с последующим расширением сосудов. В связи с этим силденафил и варденафил противопоказаны пациентам, принимающим нитраты. Необходимо помнить, что силденафил обладает гемодинамическим действием, сопоставимым с таковым некоторых нитратов, и может снижать артериальное давление (АД) у здоровых лиц на 10 мм рт. ст. при приеме одной дозы. Варденафил в меньшей степени влияет на системную гемодинамику [27]. В инструкции к применению тадалафила указано, что он противопоказан пациентам, принимающим любые формы нитратов. В случае экстренной необходимости в назначении нитратов больным, ранее получавшим тадалафил, необходимо соблюсти 48-часовой интервал между последним его приемом и назначением нитратов. Кроме того, рекомендуется тщательный мониторинг гемодинамических показателей [28]. Очевидно, что способность тадалафила взаимодействовать с нитратами в течение длительного периода после его назначения существенно ограничивает число пациентов, которым этот препарат рекомендуется назначать. При одновременном назначении ИФДЭ5, обладающих системным сосудорасширяющим эффектом, и антигипертензивных препаратов, например а-блокаторов, существует риск потенцирования антигипертензивного действия. Установлено клинически значимое снижение АД при приеме силденафила и амлодипина [25]. Напротив, не было выявлено потенцирующего влияния на АД при одновременном назначении нифедепина и варденафила [32]. При применении а-блокаторов рекомендуется соблюдать 4-часовой интервал между их приемом и приемом силденафила. Согласно инструкции по использованию варденафила, его нельзя сочетать с a-блокаторами, но можно применять спустя 6 часов после их приема. За исключением тамсулозина (0,4 мг 1 раз в сутки) одновременное назначение тада-лафила и а-блокаторов противопоказано. Одновременное назначение тадалафила и доксазозина приводило к достоверному снижению АД [28]. Заключение В настоящее время зарегистрировано 3 препарата, относящихся к группе ИФДЭ5, — силденафил, тадалафил и варденафил. В сравнительных контролируемых исследования не получено достоверных данных о более высокой эффективности и безопасности того или иного препарата. Силденафил, тадалафил и варденафил не имеют существенных различий в стоимости. В то же время при изучении приверженности пациентов в отношении терапии различными ИФДЭ5 установлена достоверно более высокая комплаентностъ варденафила. Отдельные представители класса ИФДЭ5 обладают набором уникальных свойств, которые могут существенно влиять на выбор препарата. Так, наиболее быстрое развитие эффекта после приема препарата характерно для варденафила, а самым продолжительным действием обладает тадалафил. Наибольший риск развития лекарственных взаимодействий и необходимости корректировки дозы в силу большого периода полувыведения возможен при приеме тадалафила. Максимальной активностью in vitro обладает препарат варденафил, высокая селективность в отношении изоферментов ФДЭ характерна для новых препаратов варденафила и тадалафила. Выбор ИФДЭ5 для каждого конкретного пациента должен базироваться на индивидуальном подходе. Так, у молодых мужчин без выраженной сопутствующей патологии, не принимающих других лекарственных средств, препаратом выбора может быть тадалафил. В то же время при наличии фоновой патологии или неэффективности предшествующей терапии силденафилом препаратом выбора может стать варденафил. Перспективным направлением сравнительной оценки отдельных препаратов из группы ИФДЭ5 может быть проведение широкомасштабных рандомизированных контролируемых исследований с использованием критериев оценки эффективности лечения не только врачом, но и пациентом. Многообещающим подходом является непрямое статистическое сравнение данных, полученных при выполнении мета-анализов плацебо-контролируемых исследований различных ИФДЭ5. РЕФЕРАТ Подходы к рациональному выбору ингибиторов фосфодиэстеразы 5 типа Источник Новый подход к лечению больных эректильной дисфункцией: постоянный прием ингибиторов фосфодиэстеразы 5 типа (Обзор литературы)Ингибиторы фосфодиэстеразы 5 типа (ФДЭ-5) являются в настоящее время препаратами выбора в лечении эректильной дисфункции (ЭД) [1,2]. Эти препараты характеризуются удобством в применении, высокой эффективностью и хорошей переносимостью. Длительное время препараты из группы ингибиторов ФДЭ-5 рассматривали в качестве симптоматической терапии, принимаемой «по требованию». Однако в последнее время стало появляться все больше данных, указывающих на целесообразность постоянного приема ингибиторов ФДЭ-5 5. Следует отметить, что фармакодинамические свойства препаратов этой группы существенно различаются и значительно более длительный период действия тадалафила (Сиалис) сделал данный препарат наиболее предпочтительным для постоянного приема [5]. Именно этим объясняется преобладание исследований длительного приема ингибиторов ФДЭ-5 с применением тадалафила. Основные предполагаемые преимущества применения ингибиторов ФДЭ-5 в качестве постоянной терапии можно условно разделить на пять взаимосвязанных между собой групп: Уже в первых сравнительных исследованиях применения ингибиторов ФДЭ-5 «по требованию» и их длительного приема было показано, что эффективность последнего подхода, как минимум, не уступает общепринятому методу лечения 3. Так, McMahon и соавт., сравнивали эффективность и переносимость ежедневного приема тадалафила в дозе 10 мг с его приемом в дозе 20 мг перед каждым половым актом у 143 больных ЭД средней и тяжелой степени [6]. В обеих группах было отмечено существенное улучшение эректильной функции, однако среди получавших препарат на постоянной основе оно было достоверно более выраженным. Высокая эффективность постоянного приема тадалафила и силденафила была подтверждена и в ряде других работ 7. Значительный интерес представляет также возможность применения постоянного приема ингибиторов ФДЭ-5 в лечении пациентов, у которых прием этих препаратов «по требованию» был неэффективным или недостаточно эффективным. Актуальность данного вопроса определяется тем, что доля подобных пациентов достигает 30-40% [10]. Данные проведенных исследований показывают, что такой подход позволяет добиться существенного улучшения эректильной функции у 10-20% пациентов, исходно не отвечавших на лечение ингибиторами ФДЭ-5 [11,12]. Кроме того, применение ингибиторов ФДЭ-5 на постоянной основе позволяет улучшить состояние эректильной функции в таких тяжелых для лечения группах пациентов, как больные сахарным диабетом и перенесшие радикальную простатэктомию [3]. Возможность улучшения послеоперационной ЭД в последней группе больных в результате ежедневного приема силденафила была изучена Padma Nathan и соавт. В ходе исследования пациенты, перенесшие двустороннюю нервосберегающую позадилобковую радикальную простатэктомию и не страдавшие ЭД до операции, начиная со второго месяца послеоперационного периода, получали силденафил в дозах 100 и 50 мг или плацебо перед сном в течение 36 недель. Через 8 недель после прекращения лечения о возможности нормальной сексуальной жизни сообщили 27% мужчин, получавших силденафил, и лишь 4% получавших плацебо [13]. Аналогичные результаты были получены и другими авторами [14,15]. В последние годы получен ряд данных, указывающих на то, что длительный постоянный прием ингибиторов ФДЭ-5 у части больных ЭД может позволить излечить это заболевание, то есть после прекращения приема препаратов эректильная функция остается нормальной [4]. Так, Sommer и соавт. показали, что прием силденафила в дозе 50 мг на ночь в течение года не только сопровождался значительным улучшением эректильной функции в период лечения, но и сохранением способности к достижению эрекции через 1 месяц после его окончания у части больных [16]. Кроме того, после окончания лечения авторы отметили достоверное усиление кровотока в кавернозных артериях по данным фармакодопплерографии. Показано также восстановление эректильной функции после лечения другим ингибитором фосфодиэстеразы 5 типа, тадалафилом. Caretta N. и соавт. наблюдали 60 мужчин с эректильной дисфункцией в возрасте от 60 до 70 лет, которые получали тадалафил в дозе 20 мг через день в течение 3 месяцев [17]. Перед началом лечения всем больным было выполнено ультразвуковое исследование толщины стенки сонных артерий. При повторном обследовании через 1 месяц после прекращения приема препарата восстановление эректильной функции отмечено у 25 больных (41,7%). При этом выявлено, что восстановление спонтанных эрекций имело место у 65% пациентов с нормальной толщиной стенок сонных артерий и лишь у 16% пациентов при атеросклеротическом их поражении. Этот факт авторы объясняют меньшей тяжестью поражения артерий полового члена у большинства мужчин с интактными сонными артериями [17]. Как уже отмечалось ранее, преимущества постоянного приема ингибиторов ФДЭ-5 в действительности являются взаимосвязанными. Так, именно способность к постоянному достижению эрекции, имеющая место при ежедневном приеме препаратов, является важнейшей характеристикой, не только обеспечивающей большую естественность половой жизни, но и увеличивающей удовлетворенность больных последней. Это, в конечном счете, отражается и на эффективности лечения, которая в случае ЭД оценивается по субъективным ощущениям. Предполагается, что данная закономерность в большей степени касается более молодых пациентов, хотя это продолжает оставаться недоказанным [5]. В то же время улучшение кровоснабжения кавернозных тел, достигаемое прежде всего за счет увеличения длительности ночных эрекций, выполняющих важнейшую трофическую функцию, обеспечивает сохранность гладкомышечной ткани кавернозных тел. Последнее предотвращает развитие ЭД (в случае больных, перенесших радикальные операции) или позволяет восстановить эректильную функцию у части пациентов. Следует, впрочем, отметить, что в настоящее время особый интерес исследователей, занимающихся изучением ЭД и ее лечения, в том числе в форме постоянного приема ингибиторов ФДЭ-5, прикован к функциональному состоянию эндотелия. В этой связи следует более подробно остановиться на влиянии ингибиторов ФДЭ-5 на эндотелиальную функцию. Влияние ингибиторов ФДЭ-5 на эндотелиальную функцию в последние годы было изучено довольно подробно. Причины интереса к данной проблеме очевидны: при эндотелиальной дисфункции имеет место нарушение действия NO, выделяемого эндотелием, а ингибиторы ФДЭ-5 повышают активность биохимического каскада, который как раз оксид азота и запускает. Наиболее хорошо исследованным является влияние на эндотелиальную функцию коронарных и плечевой артерий препарата силденафил, что связано с его более длительной доступностью для клинического применения. Применение силденафила в дозах от 25 до 100 мг сопровождалось улучшением системной эндотелиальной функции у пациентов с сердечной недостаточностью, сахарным диабетом, ишемической болезнью сердца и курящих 22. Показана также способность силденафила устранять вызванное курением кратковременное ухудшение эндотелиальной функции [23]. При исследованиях у пациентов с сердечной недостаточностью силденафил, помимо коррекции эндотелиальной дисфункции плечевых и коронарных артерий, также приводил к улучшению легочной гемодинамики и оказывал умеренное антиагрегантное действие [24]. Сходные результаты получены и в экспериментальных условиях [25]. К настоящему времени не вызывает сомнений тот факт, что все три доступных ингибитора ФДЭ-5 улучшают как системную, так и локальную эндотелиальную функцию после однократного приема [18]. Следует отметить, что данное улучшение значительно более выражено у больных артериогенной ЭД. Это, по-видимому, объясняется тем, что при отсутствии нарушений функции эндотелия эффект, оказываемый выделяемым эндотелием NO, приводит к близкой к максимально возможной вазорелаксации и, таким образом, увеличение внутриклеточной концентрации циклического гуанозинмонофосфата в ответ на угнетение ФДЭ-5 сопровождается лишь небольшим ее усилением. В случае же исходного снижения активности эндотелиального NO повышение внутриклеточного уровня циклического гуанозинмонофосфата обеспечивает значительно большее усиление вазорелаксации за счет активации незадействованных ранее внутриклеточных механизмов [18]. В то же время следует отметить, что эффекты постоянного приема ингибиторов ФДЭ-5 на эндотелиальную функцию изучены менее полно. Действие длительного приема ингибитора ФДЭ-5 тадалафила на системную эндотелиальную функцию изучено Rosano и соавт. в работе, включавшей 32 больных ЭД, имевших сосудистые факторы риска [26]. Пациенты были разделены на две группы, получавших тадалафил в дозе 20 мг или плацебо через день в течение 4 недель. Системную эндотелиальную функцию оценивали с помощью ультразвукового исследования посткомпрессионных изменений диаметра плечевой артерии, а также по уровням эндотелина-1 и нитритов плазмы крови. Прием тадалафила приводил к статистически достоверному улучшению системной эндотелиальной функции, которое сохранялось через две недели после прекращения приема препарата [26]. В другом исследовании Aversa и соавт. изучали действие длительного приема тадалафила на эндотелиальную функцию кавернозных артерий [27]. В рамках данного открытого пересеченного исследования 20 больных ЭД получали тадалафил в дозе 20 мг через день или по требованию в течение 4 недель. Результаты работы показали, что после 4 недель постоянного приема тадалафила имело место достоверное улучшение эндотелиальной функции кавернозных артерий, а также существенное увеличение числа утренних эрекций. Оба показателя значительно превышали таковые после приема препарата «по требованию». Интересно, что улучшение эндотелиальной функции после приема тадалафила на постоянной основе сохранялось и через 2 недели после прекращения лечения [27]. Результаты этих исследований позволили ряду авторов предположить, что ингибиторы ФДЭ-5 не только не являются опасными для сердечно-сосудистой системы препаратами, но могут рассматриваться в качестве потенциально полезных для нее средств. Клиническая целесообразность постоянного приема ингибиторов ФДЭ-5 уже доказана в случае легочной и системной гипертензий [28]. Если будет подтверждено, что восстановление нормальной эндотелиальной функции сопровождается улучшением состояния сердечно-сосудистой системы и снижением частоты осложнений, то для длительного постоянного применения ингибиторов ФДЭ-5 откроются новые перспективы. Таким образом, в настоящее время получено достаточное количество данных, указывающих на то, что длительный постоянный прием ингибиторов ФДЭ-5 имеет целый ряд преимуществ перед их применением «по требованию». Эти преимущества касаются как повышения эффективности лечения собственно ЭД, так и потенциально благоприятного действия на сердечно-сосудистую систему. Хотя клинические преимущества постоянного приема ингибиторов ФДЭ-5 в отношении сердечно-сосудистых заболеваний все еще окончательно не подтверждены, данные проведенных исследований позволяют предполагать, что улучшение функционального состояния эндотелия, отмечаемое на фоне подобного лечения, может сопровождаться снижением числа сердечно-сосудистых осложнений. Фармакокинетические параметры определяют существенно большее удобство для применения в качестве постоянного лечения ингибитора ФДЭ-5 тадалафила (Сиалис). Постоянный прием этого препарата в течение нескольких месяцев позволяет у части больных добиться восстановления эректильной функции, а также улучшает состояние как локальной, так и системной эндотелиальной функции, причем это улучшение сохраняется после окончания лечения. Обзор подготовлен к.м.н. В.В. Иремашвили (РГМУ) Источник |
