Фрагмин 5000 при беременности для чего назначают

ИНСТРУКЦИЯ
по медицинскому применению лекарственного препарата

Торговое наименование препарата

Международное непатентованное наименование

Лекарственная форма

раствор для внутривенного и подкожного введения

Состав

Ампулы (состав на 1 мл):

Активное вещество: 10000 МЕ (анти-Ха)

Вспомогательные вещества: натрия хлорид q.s., натрия гидроксид q.s. (доведение рН) или хлористоводородная кислота q.s. (доведение рН), вода для инъекций до 1 мл.

Шприцы (состав на 1 шприц):

Дозировки 2500 МЕ (анти-Ха)/0,2мл и 5000 МЕ (анти-Ха)/0,2мл

Активное вещество: далтепарин натрия 2500 МЕ (анти-Ха) и 5000 МЕ (анти-Ха)

Вспомогательные вещества: натрия хлорид q.s. (0-0,3 мг) (для дозировки 2500 МЕ (анти-Ха)/0,2мл), кислота хлористоводородная или натрия гидроксид q.s. (доведение рН), вода для инъекций до 0,2 мл.

Дозировки 7500 МЕ (анти-Ха)/0,3мл, 10000 МЕ (анти-Ха)/0,4мл, 12500 МЕ (анти-Ха)/0,5мл, 15000 МЕ (анти-Ха)/0,6мл и 18000 МЕ (анти-Ха)/0,72мл

Активное вещество: 7500 МЕ (анти-Ха), 10000 МЕ (анти-Ха), 12500 МЕ (анти-Ха), 15000 МЕ (анти-Ха) и 18000 МЕ (анти-Ха) соответственно.

Вспомогательные вещества: вода для инъекций до 0,3 мл, до 0,4 мл, до 0,5 мл, до 0,6 мл, до 0,72 мл соответственно.

Описание

Фармакотерапевтическая группа

Антикоагулянтное средство прямого действия

Код АТХ

Фармакодинамика:

Далтепарин натрия через антитромбин плазмы ингибирует активность фактора свертываемости крови Ха и тромбина. Противосвертывающий эффект далтепарина натрия обусловлен в первую очередь ингибированием фактора свертываемости крови Ха; на время свертывания крови препарат влияет незначительно. По сравнению с гепарином далтепарин натрия оказывает слабое действие на адгезию тромбоцитов и таким образом оказывает меньшее влияние на первичный гемостаз.

Применение у детей

Безопасность и эффективность применения далтепарина натрия у детей не установлена. При применении далтепарина у пациентов этой категории необходим мониторинг анти-Xa активности.

Прогнозируемость антикоагулянтного эффекта при подборе дозы у детей скорректированной по массе тела по-видимому ниже чем у взрослых предположительно за счет изменения связывания препарата с белками плазмы.

Фармакокинетика:

У больных с хронической почечной недостаточностью нуждающихся в гемодиализе период полувыведения анти-Ха активности после однократного в/в введения далтепарина в дозе 5000 МЕ составил 57 ± 20 ч и был значительно выше чем у здоровых добровольцев. Соответственно у таких больных можно ожидать более выраженной кумуляции препарата.

Применение у детей

Грудные дети в возрасте до 2-3 месяцев или с массой тела ниже 5 кг нуждаются в больших дозах низкомолекулярного гепарина на килограмм массы тела вероятно вследствие большего объема распределения у них. Другими объяснениями необходимости применения более высоких доз низкомолекулярного гепарина на килограмм массы тела у маленьких детей могут быть отличающаяся фармакокинетика гепарина и/или более низкое проявление антикоагулянтного действия гепарина у детей из-за сниженной концентрации антитромбина в плазме крови.

Показания:

· лечение острого тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии;

· профилактика свертывания крови в системе экстракорпорального кровообращения во время гемодиализа или гемофильтрации у пациентов с острой или хронической почечной недостаточностью;

· профилактика тромбообразования при хирургических вмешательствах;

· профилактика тромбоэмболических осложнений у больных с терапевтическим заболеванием в острой фазе и ограниченной подвижностью (в том числе при состояниях требующих постельного режима);

· нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без подъема сегмента ST на ЭКГ;

· длительное лечение (до 6 месяцев) с целью предотвращения рецидива венозных тромбоэмболических осложнений у больных со злокачественными новообразованиями.

Противопоказания:

— повышенная чувствительность к далтепарину натрия или к другим низкомолекулярным гепаринам и/или гепарину;

— установленная гепарин-индуцированная иммунная тромбоцитопения (тип II) в анамнезе или подозрение на ее наличие;

— кровотечение (клинически значимое например из органов желудочно-кишечного тракта на фоне язвенной болезни желудка и/или двенадцатиперстной кишки внутричерепные кровоизлияния);

— выраженные нарушения системы свертывания крови;

— острый или подострый инфекционный эндокардит;

— недавние травмы или оперативные вмешательства на органах центральной нервной системы органах зрения и/или слуха;

— у пациентов получающих терапию препаратом Фрагмин ® в лечебных дозах (например для лечения острого тромбоза глубоких вен тромбоэмболии легочной артерии нестабильной стенокардии или инфаркта миокарда без подъема сегмента ST на ЭКГ) нельзя использовать локальную и/или регионарную анестезию при плановых хирургических вмешательствах.

С осторожностью:

Высокие дозы препарата Фрагмин Ò (например для лечения острого тромбоза глубоких вен тромбоэмболии легочной артерии нестабильной стенокардии или инфаркта миокарда без подъема сегмента ST на ЭКГ) следует применять с особой осторожностью у больных в раннем послеоперационном периоде.

Следует соблюдать осторожность при применении препарата Фрагмин® у пациентов с повышенным риском развития кровотечений; к этой группе относятся пациенты с тромбоцитопенией нарушениями функций тромбоцитов тяжелой печеночной или почечной недостаточностью неконтролируемой артериальной гипертензией гипертонической или диабетической ретинопатией.

Безопасность и эффективность применения далтепарина натрия у детей не установлена. При применении Фрагмина® у детей необходимо осуществлять мониторинг уровня анти-Ха (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Беременность и лактация:

Результаты исследований показали удовлетворительный уровень безопасности применения далтепарина натрия у беременных (низкая частота клинически значимых кровотечений большая часть которых наблюдалась в послеродовом периоде; не выявлено случаев гепарин-индуцированной тромбоцитопении; диагностирован только один случай остеопороза; уровень самопроизвольных абортов и преждевременных родов соответствовал общепопуляционному; уровень врожденных аномалий не превышал среднее значение в общей популяции).

В эксперименте Фрагмин ® не оказывает тератогенного или фетотоксического действия. При применении у беременных женщин не было выявлено неблагоприятного влияния на течение беременности а также на здоровье плода и новорожденного. При применении Фрагмина ® во время беременности риск неблагоприятного влияния на плод оценивается как низкий.

Однако поскольку возможность неблагоприятного влияния все же нельзя полностью исключить Фрагмин ® при беременности можно применять только при наличии четких показаний когда ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для плода.

Рекомендуется с осторожностью применять препарат для лечения пациентов с повышенным риском возникновения кровотечения например женщин в послеродовом периоде (см. раздел «Особые указания»).

Сообщалось о неэффективности терапии у беременных женщин с искусственными клапанами сердца получающих в качестве антикоагулянтной терапии низкомолекулярный гепарин в полной дозе. Достаточно полных исследований применения далтепарина у беременных женщин с искусственными клапанами сердца не проводилось.

Было установлено что после приема профилактических доз далтепарина в грудном молоке определялась небольшая активность анти-Xa эквивалентная соотношению молоко/плазма ® нельзя вводить внутримышечно!

Лечение острого тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии

Фрагмин ® вводится п/к 1-2 раза в сутки. При этом можно сразу же начинать терапию непрямыми антикоагулянтами (антагонистами витамина К). Комбинированную терапию следует продолжать до тех пор пока протромбиновый индекс не достигнет терапевтического значения (обычно это отмечается не ранее чем через 5 дней). Лечение пациентов в амбулаторных условиях можно проводить в тех же дозах которые рекомендуются при лечении в условиях стационара.

Профилактика свертывания крови в системе экстракорпорального кровообращения во время гемодиализа или гемофильтрации

Фрагмин ® следует вводить в/в выбрав режим дозирования из приведенных ниже.

· Пациенты с хронической почечной недостаточностью или пациенты без риска развития кровотечения

Таким пациентам обычно требуется незначительная корректировка дозы и потому у большинства пациентов нет необходимости осуществлять частый мониторинг уровня анти-Ха. При введении рекомендованных доз во время гемодиализа обычно достигается уровень в плазме крови равный 05-1 МЕ анти-Ха/мл.

· Пациенты с острой почечной недостаточностью или пациенты с высоким риском развития кровотечения

Профилактика тромбообразования при хирургических вмешательствах

Фрагмин ® следует вводить п/к. Мониторинг противосвертывающей активности как правило не требуется. При применении препарата в рекомендованных дозах максимальные концентрации в плазме составляют от 01 до 04 МЕ анти-Ха/мл.

· При проведении операций в общей хирургической практике

а. при начале профилактики за день до операции: 5000 МЕ п/к вечером накануне операции затем по 5000 МЕ п/к каждый вечер после операции.

б. при начале профилактики в день проведения операции: 2500 МЕ п/к за 2 часа до операции и 2500 МЕ п/к через 8-12 часов но не ранее чем через 4 часа после окончания операции. Затем со следующего дня каждое утро вводят по 5000 МЕ п/к.

· При проведении ортопедических операций (например при операциях по эндопротезированию тазобедренного сустава)

Фрагмин ® следует вводить в течение до 5 недель после операции выбрав один из режимов дозирования приведенных ниже.

а. при начале профилактики за день до операции: 5000 МЕ п/к вечером накануне операции затем по 5000 МЕ п/к каждый вечер после операции.

Профилактика тромбоэмболических осложнений у больных с терапевтическим заболеванием в острой фазе и ограниченной подвижностью (в том числе при состояниях требующих постельного режима)

Нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без подъема сегмента ST на ЭКГ

Доза Фрагмина ® подбирается с учетом пола и массы тела пациента:

— женщинам с массой тела менее 80 кг и мужчинам с массой тела менее 70 кг следует вводить по 5000 МЕ п/к каждые 12 часов;

— женщинам с массой тела 80 кг и более и мужчинам с массой тела 70 кг и более следует вводить по 7500 МЕ п/к каждые 12 часов.

Длительное лечение с целью предотвращения рецидива венозных тромбоэмболий у больных со злокачественными новообразованиями

200 МЕ/кг массы тела п/к 1 раз в сутки. Разовая дневная доза не должна превышать 18000 МЕ.

около 150 МЕ/кг массы тела п/к 1 раз в сутки используя шприцы с фиксированной дозой (табл. 1).

Масса тела кг

Доза Фрагмина ® МЕ

Масса тела кг

Планируемая доза Фрагмина ® МЕ

Сниженная доза Фрагмина ®

Снижение дозы %

Применение у детей

Безопасность и эффективность применения далтепарина натрия у детей не установлена. В настоящее время не представляется возможным дать рекомендации по режиму дозирования у детей.

Мониторинг анти-Xa-факторной активности у детей

Для некоторых групп пациентов получающих далтепарин натрия например для детей необходимо рассмотреть целесообразность определения максимального уровня анти-Xa активности приблизительно через 4 часа после введения препарата. При введении препарата один раз в сутки максимальный уровень анти-Xa активности в общих случаях должен поддерживаться в пределах 05-10 МЕ/мл при измерении через 4 часа после введения. В случае нарушенной функции почек или ее физиологических изменений например у младенцев обязателен тщательный мониторинг анти-Xa активности. В режиме профилактики уровень анти-Xa активности в общих случаях должен поддерживаться в пределах 02-04 МЕ/мл.

Побочные эффекты:

Около 3 % пациентов получавших препарат Фрагмин ® в профилактических дозах сообщали о развитии побочных эффектов.

Нежелательные реакции о которых сообщалось и которые возможно были связаны с приемом далтепарина натрия приведены в следующей таблице с классификацией по категориям «Система-Орган-Класс» и по частоте возникновения следующим образом: очень частые (≥ 1/10) частые (≥ 1/100 и ® может приводить к геморрагическим осложнениям. Следует учитывать что снижение артериального давления и снижение гематокрита могут свидетельствовать о скрытом кровотечении. В случае возникновения кровотечения применение далтепарина натрия следует приостановить для оценки тяжести кровотечения и риска развития тромбов.

Антикоагулянтный эффект Фрагмина ® можно устранить введением протамина сульфата. Однако протамин обладает ингибирующим действием на первичный гемостаз в связи с этим его можно применять только в экстренных случаях. 1 мг протамина сульфата частично нейтрализует действие 100 МЕ (анти-Ха) далтепарина натрия (несмотря на то что отмечается полная нейтрализация индуцированного увеличения времени свертывания крови от 25 до 50 % анти-Ха-активности далтепарина натрия все же сохраняется).

Взаимодействие:

При одновременном применении с препаратами влияющими на гемостаз такими как тромболитические средства (альтеплаза стрептокиназа урокиназа) непрямые антикоагулянты антагонисты витамина К нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) (ацетилсалициловая кислота индометацин и др.) ингибиторы функции тромбоцитов или декстран антикоагулянтное действие Фрагмина ® может усиливаться (повышается риск кровотечения) (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Поскольку НПВП в терапевтических дозах снижают продукцию вазодилатирующих простагландинов и таким образом снижают почечный кровоток и почечную экскрецию применять Фрагмин ® одновременно с данной группой препаратов необходимо с особой осторожностью у пациентов с почечной недостаточностью.

Совместимость с растворами для в/в введения. Фрагмин ® совместим с 09% раствором натрия хлорида (9 мг/мл) и раствором декстрозы (50 мг/мл).

Особые указания:

Фрагмин ® нельзя вводить внутримышечно!

При проведении нейроаксиальной анестезии (эпидуральной/спинальной анестезии) или при выполнении спинномозговой пункции у пациентов которые получают терапию антикоагулянтами или у которых планируется проводить антикоагулянтную терапию с применением низкомолекулярных гепаринов или гепариноидов для профилактики тромбоэмболических осложнений существует повышенный риск развития эпидуральной или спинальной гематомы что в свою очередь может привести к длительному или постоянному параличу. Риск подобных осложнений повышается при использовании постоянных эпидуральных катетеров для введения анальгетиков или при одновременном применении лекарственных средств воздействующих на гемостаз таких как НПВП ингибиторы функций тромбоцитов и другие антикоагулянты. Риск также возрастает при травмах и при повторных эпидуральных или люмбальных пункциях. В таких случаях пациенты должны находиться под постоянным наблюдением для своевременного выявления патологических неврологических симптомов. При выявлении неврологической патологии показано неотложное вмешательство (декомпрессия спинного мозга).

Установку или извлечение эпидурального или спинального катетера следует проводить через 10-12 часов после последнего приема далтепарина натрия при профилактике венозных тромбоэмболических осложнений; у лиц получающих более высокие терапевтические дозы далтепарина натрия (100-120 МЕ/кг через каждые 12 часов или 200 МЕ/кг один раз в сутки) этот интервал должен составлять как минимум 24 часа. Необходимо обеспечивать исключительно тщательное периодическое наблюдение за состоянием пациента с целью выявления каких-либо симптомов и признаков неврологических нарушений (например онемения или слабости в ногах дисфункции кишечника или мочевого пузыря).

Отсутствуют клинические данные о применении Фрагмина ® у пациентов с тромбоэмболией легочной артерии у которых также отмечались нарушения кровообращения артериальная гипотензия или шок.

Рекомендуется проводить контроль числа тромбоцитов у пациентов до начала терапии Фрагмином ® а затем регулярно в течение всего периода лечения. Особого внимания требуют пациенты у которых при лечении Фрагмином ® отмечается быстрое развитие тромбоцитопении или же тромбоцитопения с числом тромбоцитов менее 100000/мкл. В таких случаях рекомендуется провести тест in vitro на антитромбоцитарные антитела в присутствии гепарина или низкомолекулярных гепаринов. Если результат этого теста in vitro оказывается положительным или сомнительным или тестирование вообще не было произведено то лечение Фрагмином ® следует прекратить (см. раздел «Противопоказания»).

Для оценки противосвертывающей активности препарата Фрагмин ® методом выбора является определение анти-Xa-активности хромогенным методом. В данном случае не следует использовать тесты для определения АЧТВ и тромбинового времени поскольку эти тесты относительно нечувствительны к активности далтепарина натрия. Повышение дозы Фрагмина ® с целью увеличения АЧТВ может привести к возникновению кровотечения (см. раздел «Передозировка»).

В проведении мониторинга противосвертывающей активности Фрагмина ® обычно нет необходимости однако он может понадобиться при лечении особых групп пациентов: детей пациентов с почечной недостаточностью пациентов с низкой массой тела или с ожирением беременных женщин а также пациентов с повышенным риском развития кровотечения или рецидива тромбоэмболии.

Как и в случае со всеми антикоагулянтами при приеме далтепарина натрия существует риск системного кровотечения. Следует проявлять осторожность при лечении высокими дозами далтепарина натрия пациентов после хирургических вмешательств. После начала лечения необходимо постоянно отслеживать возможное развитие кровотечения у пациента путем регулярного физикального обследования пациента тщательного исследования раневого отделяемого и периодического определения уровней гемоглобина и анти-Xa активности.

Фрагмин ® как и другие низкомолекулярные гепарины может подавлять надпочечниковую секрецию альдостерона приводя к гиперкалиемии в особенности у пациентов с сахарным диабетом II типа хронической почечной недостаточностью метаболическим ацидозом повышенной концентрацией калия в крови или применяющих калийсберегающие препараты. Необходим контроль калия в крови у пациентов относящихся к группам риска.

Единицы действия Фрагмина ® нефракционированного гепарина других низкомолекулярных гепаринов и синтетических полисахаридов не являются равноценными поэтому при необходимости замены одного препарата другим требуется производить корректировку дозы.

Известно что длительная терапия гепарином связана с риском развития остеопороза. Хотя подобный эффект не наблюдался при применении Фрагмина ® риск развития остеопороза исключать нельзя.

У пациентов с тяжелой острой или хронической почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) введение далтепарина натрия в профилактической дозе 5 000 МЕ один раз в сутки не приводит к избыточной антикоагуляции ввиду отсутствия биоаккумуляции и следовательно не повышает риск кровотечений.

Оценить эффективность и безопасность применения препарата Фрагмин ® для профилактики тромбоза искусственных клапанов сердца невозможно поэтому применять Фрагмин ® с такой целью не рекомендуется.

У пациентов с тяжелым нарушением функции печени необходимо снижение дозы препарата Фрагмин ® а также регулярное мониторирование анти-Xa-активности.

У пациентов находящихся на гемодиализе обычно требуется незначительная корректировка дозы препарата Фрагмин ® а также мониторирование анти-Xa-активности.

Нет необходимости отменять Фрагмин ® у пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST и при наличии показаний к тромболитической терапии.

У пожилых пациентов (особенно у пациентов старше 80 лет) отмечается повышенный риск кровотечений при применении препарата Фрагмин ® в терапевтических дозах. В связи с этим рекомендуется проводить тщательный мониторинг.

Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.:

Влияние препарата Фрагмин® на способность управлять автомобилем или сложными механизмами систематически не оценивалось.

Форма выпуска/дозировка:

Упаковка:

Ампулы: раствор для внутривенного и подкожного введения 10 000 МЕ (анти-Ха)/мл. По 1 мл препарата в ампуле бесцветного стекла типа I. 2 контурные ячейковые упаковки по 5 ампул помещают в картонную пачку вместе с инструкцией по применению.

Шприцы: раствор для внутривенного и подкожного введения по 2 500 МЕ (анти-Ха)/02 мл 5 000 МЕ (анти-Ха)/02 мл 7 500 МЕ (анти-Ха)/03 мл 10 000 МЕ (анти-Ха)/04 мл 12 500 МЕ (анти-Ха)/05 мл 15 000 МЕ (анти-Ха)/06 мл или 18 000 МЕ (анти-Ха)/072 мл помещают в шприц из стекла типа I (Евр.Фарм.) с иглой из нержавеющей стали и защитным безлатексным колпачком. По 5 шприцев в блистере; по 2 блистера для объемов 02 мл (для обеих дозировок) или 03 мл либо по 1 блистеру для объемов 04; 05; 06 или 072 мл помещают в картонную пачку с инструкцией по применению.

Условия хранения:

Ампулы: при температуре не выше 25 °С.

Шприцы : при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

Не использовать по истечении срока годности указанного на упаковке.

Условия отпуска

Производитель

Пфайзер МФГ. Бельгия Н.В., Rijksweg 12, 2870 Puurs, Belgium, Бельгия

Источник

Инструкция по применению ФРАГМИН (FRAGMIN)

Форма выпуска, состав и упаковка

Раствор для инъекций прозрачный, бесцветный или желтоватого цвета.

Вспомогательные вещества: вода д/и, натрия гидроксид (E524) или хлористоводородная кислота (E507) (для обеспечения необходимого pH), натрия хлорид.

Раствор для инъекций прозрачный, бесцветный или желтоватого цвета.

Вспомогательные вещества: вода д/и, натрия гидроксид (E524) или хлористоводородная кислота (E507) (для обеспечения необходимого pH), натрия хлорид.

Раствор для инъекций прозрачный, бесцветный или желтоватого цвета.

Вспомогательные вещества: вода д/и, натрия гидроксид (E524) или хлористоводородная кислота (E507) (для обеспечения необходимого pH).

Фармакологическое действие

Далтепарин натрия оказывает менее выраженное действие на активацию и адгезию тромбоцитов, чем гепарин, поэтому незначительно влияет на первичный гемостаз. Тем не менее, считается, что некоторые противотромботические свойства далтепарина натрия обусловлены его действием на стенку кровеносных сосудов или на фибринолитическую систему.

Клиническая эффективность и безопасность

В крупном международном рандомизированном мультицентровом контролируемом исследовании PROTECT (PROphylaxis for ThromboEmbolism in Critical Care Trial) сравнивали тромбопрофилактический эффект далтепарина в дозе 5000 ME 1 раз/сут по сравнению с нефракционированным гепарином (НФГ) в дозе 5000 ME 2 раза/сут у 3746 пациентов в критическом состоянии с терапевтической (76%) или хирургической патологией, находящихся в отделении интенсивной терапии в течение не менее 3 дней. Первичной конечной точкой являлся тромбоз проксимальных глубоких вен нижних конечностей (ТГВ) по результатам периодического компрессионного ультразвукового исследования. Около 90% пациентам требовалась искусственная вентиляция легких. Лечение исследуемым препаратом допускалось в течение пребывания пациента в отделении интенсивной терапии и максимально до 90 дней. Средняя продолжительность назначения препарата в исследовании в обеих группах составляла 7 дней (интерквартильный диапазон от 4 до 12). Подтверждение тромботических событий и кровотечений было проведено путем слепой оценки.

Не было выявлено достоверных различий в частоте развития тромбоза проксимальных глубоких вен нижних конечностей (ТГВ) между двумя группами (5.1% в группе далтепарина и 5.8% в группе НФГ, соотношение рисков 0.92; 95% доверительный интервал от 0.68 до 1.23; Р=0.57).

Отсутствовало достоверное различие между двумя группами в отношении частоты развития тяжелых кровотечений (соотношение рисков 1.00; 95% доверительный интервал от 0.75 до 1.34; Р=0.98) или госпитальной смертности (соотношение рисков 0.92; доверительный интервал от 0.80 до 1.05; Р=0.21).

Пациенты детского возраста

Данные о безопасности и эффективности далтепарина у детей ограничены. При использовании далтепарина у детей необходим мониторинг уровней анти-Ха в крови.

В самом масштабном проспективном исследовании изучали эффективность и безопасность далтепарина, а также связь между его дозой и активностью анти-Ха в плазме крови при профилактике и лечении артериального и венозного тромбоза у 48 пациентов детского возраста (Noheс соавт., 1999 г.).

Демографические характеристики и дизайн исследования (Noheс соавт., 1999 г.)

Фармакокинетика

Абсолютная биодоступность у здоровых добровольцев, измеренная по активности фактора анти-Ха, составляла 87±6%. Увеличение дозы с 2500 до 10 000 МЕ приводило к общему увеличению AUC фактора анти-Ха, которая была пропорционально больше на 1/3.

V d активности фактора анти-Ха далтепарина натрия составляет от 40 до 60 мл/кг.

После в/в введения в дозах 40 и 60 МЕ/кг средний T 1/2 из плазмы составлял 2.1±0.3 и 2.3±0.4 ч соответственно. Более длительный T 1/2 (от 3 до 5 ч) наблюдался при п/к инъекции, что вероятно связано с замедленной абсорбцией.

Далтепарин натрия преимущественно выводится почками. Однако биологическая активность веществ, выводимых почками, не очень выражена. Менее 5% анти-Ха активности определяется в моче.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

У пациентов с хронической почечной недостаточностью, которым требовался гемодиализ, средний Т 1/2 анти-Ха активности из плазмы после однократного в/в введения далтепарина в дозе 5000 ME составил 5.7±2.0 ч и был значительно выше, чем у здоровых добровольцев. Соответственно, у таких больных можно ожидать более выраженную кумуляцию препарата.

Показания к применению

Режим дозирования

Препарат нельзя вводить внутримышечно.

Препарат вводят п/к.

У пациентов с дополнительным риском развития тромбоза (в частности, у пациентов с некоторыми формами злокачественных новообразований и при некоторых ортопедических хирургических вмешательствах, например, при полном эндопротезировании тазобедренного сустава):

Препарат вводят в/в.

При кратковременном гемодиализе ( вместо описанных выше режимов дозирования можно использовать следующую схему:

Во всех этих случаях уровни анти-Ха в плазме крове должны находиться в пределах 0.5-1 МЕ/мл.

При лечении острого тромбоза глубоких вен Фрагмин вводят 1 или 2 раза/сут п/к либо путем непрерывной в/в инфузии, предпочтительно с помощью инфузомата.

П/к введение 1 раз/сут

П/к вводят 200 МЕ/кг 1 раз/сут. Разовая доза не должна превышать 18 000 ME.

П/к введение 2 раза/сут

П/к вводят 100 МЕ/кг 2 раза/сут каждые 12 ч; данный режим дозирования можно использовать у пациентов с повышенным риском кровотечения. Как правило, контролировать свертывающую способность крови нет необходимости, однако с этой целью можно определять активность анти-Ха в крови. Максимальный уровень действующего вещества в плазме крови достигается через 3-4 ч после п/к введения; образцы крови для определения активности анти-Ха следует брать в это время. Рекомендованные уровни анти-Ха в плазме крови должны находиться в пределах 0.5-1 МЕ/мл. При необходимости исходный режим дозирования следует изменить.

Непрерывная в/в инфузия

Рекомендуемая начальная доза составляет 100 МЕ/кг. Данная доза вводится в течение 12 ч.

Лечение и профилактика венозной тромбоэмболии у пациентов со злокачественными новообразованиями

Препарат вводят п/к.

Фрагмин вводят в дозе 200 МЕ/кг общей массы тела п/к 1 раз/сут в течение первых 30 дней лечения. Суммарная суточная доза не должна превышать 18 000 ME.

Фрагмин вводят в дозе примерно 150 МЕ/кг п/к 1 раз/сут, используя для этой цели шприцы с фиксированными дозами и рассчитывая дозу препарата на основании массы тела пациента согласно приведенной ниже таблице.

Снижение дозы препарата при тромбоцитопении вследствие химиотерапии

При числе тромбоцитов от 50 000 до 100 000/мм 3 дозу Фрагмина следует уменьшить на 17-33% от первоначальной. В приведенной ниже таблице указана степень уменьшения дозы в зависимости от массы тела пациента. После восстановления числа тромбоцитов до уровня ≥100 000/мм 3 лечение Фрагмином следует возобновить в полной дозе.

Почечная недостаточность. При тяжелой почечной недостаточности (уровень креатинина более чем в 3 раза выше ВГН) дозу Фрагмина следует скорректировать таким образом, чтобы уровень анти-Ха в крови составлял около 1 МЕ/мл и находился в пределах терапевтического диапазона (0.5-1.5 МЕ/мл) при измерении через 4-6 ч после введения препарата. Если уровень анти-Ха ниже или выше границ терапевтического диапазона, дозу Фрагмина следует соответственно увеличить или уменьшить, используя для этой цели один предварительно наполненный шприц, и повторно измерить уровень анти-Ха после введения 3-4 новых доз. Такую коррекцию дозы следует повторять до достижения терапевтического уровня анти-Ха.

Сразу же можно начать пероральную антикоагулянтную терапию антагонистами витамина К. Лечение Фрагмином продолжают до тех пор, пока уровни факторов протромбинового комплекса (факторы II, VII, IX и X) не снизятся до терапевтических. Комбинированное лечение обычно необходимо проводить не менее 5 дней.

Пациенты детского возраста

Безопасность и эффективность далтепарина натрия у детей не установлена. Имеющиеся данные приводятся в разделах «Фармакологическое действие» и «Фармакокинетика», но дать рекомендации по дозированию на их основании невозможно.

Мониторинг уровней анти-Ха у детей

У некоторых получающих Фрагмин пациентов (например, у детей) необходимо рассмотреть целесообразность определения максимального уровня анти-Ха примерно через 4 ч после введения препарата. При режиме дозирования Фрагмина 1 раз/сут максимальные уровни анти-Ха, как правило, должны находиться в пределах 0.5-1.0 МЕ/мл при измерении через 4 ч после введения препарата. У пациентов со сниженной функцией почек или с ее физиологическими изменениями (например, у младенцев) обязателен тщательный мониторинг уровней анти-Ха в крови. При профилактическом лечении уровни анти-Ха, как правило, должны находиться в пределах 0.2-0.4 МЕ/мл.

При лечении Фрагмином, как и любыми другими антикоагулянтами, существует риск системного кровотечения. Применять высокие дозы Фрагмина у пациентов, перенесших операцию незадолго до начала антикоагулянтной терапии, следует с осторожностью. После начала лечения пациентов необходимо постоянно наблюдать на предмет возникновения кровотечения. Это можно осуществлять путем регулярного клинического обследования, тщательного исследования раневого отделяемого и периодического определения уровней гемоглобина и анти-Ха.

Побочные действия

Около 3% пациентов, получавших профилактическое лечение Фрагмином, сообщали о развитии побочных реакций.

Риск кровотечения зависит от дозы. В большинстве случаев кровотечения являются легкими и умеренными. Сообщалось о тяжелых кровотечениях, в некоторых случаях с летальным исходом.

Препараты гепарина способны вызвать гипоальдостеронизм, который может привести к увеличению уровня калия в плазме крови. В редких случаях может развиться клинически значимая гиперкалиемия, особенно у пациентов с хронической почечной недостаточностью и сахарным диабетом.

Длительное лечение гепарином ассоциировалось с риском остеопороза. Хотя при лечении далтепарином этого не наблюдалось, риск развития остеопороза нельзя исключить.

Пациенты детского возраста

У детей ожидаются такая же частота, виды и степени тяжести нежелательных реакций, что и у взрослых. Безопасность длительного применения далтепарина натрия у детей не установлена.

Предоставление сведений о подозреваемых нежелательных реакциях

Предоставление сведений о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации препарата имеет большое значение. Это позволяет продолжить мониторинг соотношения между выгодой и риском при применении данного лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях.

Противопоказания к применению

Применение при беременности и кормлении грудью

Эксперименты на животных не выявили у далтепарина тератогенных или фетотоксических свойств.

Эпидуральная анестезия во время родов у женщин, получающих антикоагулянты в высоких дозах, абсолютно противопоказана. Рекомендуется соблюдать осторожность при лечении пациенток с высоким риском развития кровотечения, таких как женщины в перинатальном периоде. У беременных женщин в течение последнего триместра беременности Т 1/2 анти-Xa активности далтепарина составлял от 4 до 5 ч.

Сообщалось о случаях неудачной терапии у беременных женщин с искусственными клапанами сердца, получающими полный курс антикоагулянтной терапии низкомолекулярным гепарином. Фрагмин недостаточно изучен для применения у беременных женщин с искусственными клапанами сердца.

Небольшое количество далтепарина натрия проникает в грудное молоко. К настоящему моменту в исследованиях показано, что уровень анти-Ха в грудном молоке составляет 2-8% от уровня в плазме крови (15 женщин с 3-го по 5-й дни лактации через 2-3 ч после п/к введения далтепарина). Антикоагулянтное действие далтепарина на систему свертывания крови у новорожденного маловероятно.

Нельзя исключить риск для младенца, находящегося на грудном вскармливании. При принятии решения о том, продолжать или прекращать грудное вскармливание, и продолжать или прекращать терапию Фрагмином, необходимо учитывать пользу грудного вскармливания для новорожденного и пользу терапии Фрагмином для матери.

В соответствии с современными клиническими данными отсутствуют сведения о влиянии далтепарина натрия на фертильность. Во время тестирования далтепарина натрия на животных не отмечали влияния на фертильность, спаривание или пери- и постнатальное развитие.

Применение при нарушениях функции почек

Пациентам с почечной недостаточностью требуется мониторинг антикоагулянтного действия далтепарина.

Применение у пожилых пациентов

Применение у детей

Особые указания

Фрагмин не следует вводить в/м. В связи с риском гематомы следует избегать в/м введения других лекарственных препаратов, если доза далтепарина натрия за 24 ч превышает 5000 ME.

Риск развития кровотечения

Фрагмин следует с осторожностью применять у пациентов с тромбоцитопенией и нарушением функции тромбоцитов, тяжелой печеночной и почечной недостаточностью, неконтролируемой артериальной гипертензией, гипертонической или диабетической ретинопатией и с известной гиперчувствительностью к препаратам гепарина и/или низкомолекулярным гепаринам. Также следует соблюдать осторожность при применении высоких доз далтепарина (например, доз, необходимых для лечения острого тромбоза глубоких вен, тромбоэмболии легочной артерии и острой ИБС) у недавно прооперированных пациентов, а также у пациентов с другими состояниями с возможным повышенным риском развития кровотечения.

Если у пациента, страдающего острой ишемической болезнью (нестабильная стенокардия и инфаркт миокарда без зубца Q) наблюдается развитие инфаркта миокарда, может потребоваться тромболитическая терапия. Это не означает, что терапию далтепарином следует прекратить, однако означает повышение риска кровотечений.

Эпидуральная и спинальная анестезия

При выполнении нейроаксиальной анестезии (эпидуральной или спинальной анестезии) или спинномозговой пункции на фоне применения низкомолекулярных гепаринов у пациентов (включая пациентов с запланированным применением антикоагулянтов) увеличивается риск возникновения эпидуральной или спинальной гематомы, которая может стать причиной неврологических осложнений различной степени тяжести, включая длительный или стойкий паралич. Риск этих осложнений возрастает при использовании постоянных эпидуральных катетеров после хирургического вмешательства или в случае одновременного применения лекарственных препаратов, влияющих на гемостаз, например, НПВС, ингибиторов тромбоцитов или других антикоагулянтов. Риск также возрастает при травматичных или повторных эпидуральных или люмбальных пункциях. Пациентов следует часто наблюдать на предмет развития признаков и симптомов неврологических нарушений, когда антикоагулянтная терапия проводится совместно с эпидуральной/спинальной анестезией.

С целью уменьшения риска кровотечения при спинальной или эпидуральной анестезии на фоне применения Фрагмина ставить или удалять катетер лучше в тот момент, когда антикоагулянтное действие препарата является наименее выраженным. Установку или удаление катетера следует отложить на 10-12 ч после введения последней дозы Фрагмина, назначенной для профилактики тромбоза, в то время как у пациентов, получающих более высокие терапевтические дозы далтепарина (такие как 100-120 МЕ/кг каждые 12 ч или 200 МЕ/кг 1 раз/сут), минимальный интервал должен составлять 24 ч. Выполнение эпидуральной/спинальной анестезии или спинномозговой пункции во время лечения тромбоза глубоких вен антикоагулянтами противопоказано. После удаления катетера следующую дозу Фрагмина следует вводить не ранее чем через 4 ч.

При назначении пациенту антикоагулянта до эпидуральной/спинальной анестезии или спинномозговой пункции следует соблюдать исключительную осторожность и осуществлять тщательное и частое наблюдение с целью выявления признаков или симптомов поражения нервной системы, например, боли в спине, сенсорных или двигательных нарушений (онемение или слабость нижних конечностей) и нарушение функции кишечника или мочевого пузыря. Средний медицинский персонал должен уметь распознавать симптомы поражения нервной системы на раннем этапе. Пациентов следует проинформировать о необходимости сообщать врачу о появлении неврологических симптомов. При появлении признаков или симптомов возможной интраспинальной гематомы необходимо проведение неотложных диагностических и терапевтических процедур, включая декомпрессию спинного мозга.

Искусственные клапаны сердца

Соответствующих исследований по оценке безопасности и эффективности применения Фрагмина в качестве профилактики тромбоза клапанов у пациентов с искусственными клапанами сердца не проводилось. Профилактические дозы Фрагмина недостаточны для предотвращения тромбоза клапанов у пациентов с искусственными клапанами сердца. Применение Фрагмина нельзя порекомендовать с этой целью.

В связи с риском возникновения тромбоцитопении рекомендуется определять число тромбоцитов до начала лечения далтепарином и регулярно в ходе лечения. Особая осторожность необходима у пациентов с быстро развивающейся тромбоцитопенией или тяжелой тромбоцитопенией ( Мониторинг уровней анти-Ха

Мониторинг антикоагулянтного действия далтепарина, как правило, не требуется, но может рассматриваться в особых группах пациентов, например, у детей, пациентов с почечной недостаточностью, пациентов с очень низкой массой тела или патологическим ожирением, беременных женщин или пациентов с повышенным риском развития кровотечения или повторного тромбоза.

Гиперкалиемия, почечная недостаточность

Гепарин может подавлять секрецию альдостерона надпочечниками и приводить к гиперкалиемии, особенно у пациентов с сахарным диабетом, хронической почечной недостаточностью, предшествующим метаболическим ацидозом, повышенным уровнем калия в плазме крови или у пациентов, принимающих калийсберегающие препараты. Риск гиперкалиемии возрастает с увеличением длительности терапии, но, как правило, является обратимым. У пациентов группы риска перед началом терапии гепарином следует измерять уровень калия в плазме крови и регулярно контролировать его в дальнейшем, особенно если лечение длится более 7 дней. У пациентов, получающих далтепарин и находящихся на хроническом гемодиализе, коррекция дозы и, как следствие, контроль уровней анти-Ха в крови требуется реже. У пациентов, находящихся на экстренном гемодиализе, фармакокинетика далтепарина может быть более нестабильной и их терапевтический индекс сужается. Необходимо осуществлять более тщательный мониторинг уровней анти-Ха у данных пациентов.

Для длительного лечения острой ИБС, например, перед реваскуляризацией, следует оценить необходимость уменьшения дозы в случае сниженной функции почек (сывороточный уровень креатинина >150 мкмоль/л).

Взаимозаменяемость с другими антикоагулянтами

Биологическую активность различных низкомолекулярных гепаринов, нефракционированного гепарина или синтетических полисахаридов невозможно определить с помощью теста с простым сравнением доз различных препаратов. В связи с тем, что разные низкомолекулярные гепарины имеют различные свойства, их дозы требуют коррекции. Таким образом, использовать один антикоагулянтный препарат вместо другого следует с особой осторожностью и руководствуясь утвержденной инструкцией по применению каждого конкретного препарата.

Применение у пациентов пожилого возраста

У пациентов пожилого возраста (особенно у пациентов в возрасте 80 лет и старше) при использовании терапевтических доз препарата риск кровотечения может быть повышен. Клиническое состояние таких пациентов следует тщательно контролировать.

Использование в педиатрии

Клинический опыт лечения детей ограничен. При использовании далтепарина у детей необходим мониторинг уровней анти-Ха.

Доклинические данные по безопасности

Степень острой токсичности значительно ниже у далтепарина натрия по сравнению с гепарином. В рамках токсикологических исследований местное кровотечение в месте инъекции было единственной значимой реакцией, о которой регулярно сообщалось после п/к введения высоких доз препарата. Частота и тяжесть данного явления были дозозависимыми. Отсутствовал кумулятивный эффект в отношении развития кровотечений в месте инъекции.

Геморрагические реакции приводили к дозозависимым изменениям антикоагулянтного эффекта, который оценивали с помощью измерения уровня АЧТВ и анти-Ха активности.

Остеопоротический эффект далтепарина натрия не превышает таковой эффект гепарина.

Результаты исследований не выявили органотоксичности, вне зависимости от метода введения препарата, дозы и длительности терапии. Не было выявлено мутагенного эффекта. Не наблюдали эмбриотоксического или тератогенного эффектов; не отмечали влияния на фертильность или на пери- или постнатальное развитие.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Фрагмин не влияет на способность к вождению автотранспорта и обслуживанию механического оборудования.

Передозировка

Лекарственное взаимодействие

Одновременное применение лекарственных средств, влияющих на гемостаз, например, антигромбоцитарных средств, тромболитиков, ацетилсалициловой кислоты, НПВС, антагонистов рецепторов GP IIb/IIIа, антагонистов витамина К и декстрана может приводить к усилению антикоагулянтного действия далтепарина.

Поскольку НПВС и ацетилсалициловая кислота в обезболивающих/противовоспалительных дозах уменьшают выработку простагландинов, обладающих сосудорасширяющим действием, и, тем самым, ухудшают почечный кровоток и выделительную функцию почек, одновременное применение далтепарина с НПВС или высокими дозами ацетилсалициловой кислоты у пациентов с почечной недостаточностью требует особой осторожности.

Если не имеется индивидуальных противопоказаний, пациентам с острой ИБС (нестабильная стенокардия и инфаркт миокарда без зубца Q) следует проводить терапию низкими дозами ацетилсалициловой кислоты.

Установлено, что гепарин взаимодействует с вводимым в/в нитроглицерином, пенициллином в высоких дозах, сульфинпиразоном, пробенецидом, этакриновой кислотой, цитостатиками, хинином, антигистаминными средствами, сердечными гликозидами, антибиотиками тетрациклинового ряда, никотином при табакокурении и аскорбиновой кислотой. В связи с этим нельзя исключить взаимодействие этих веществ с далтепарином.

Пациенты детского возраста

Исследования по взаимодействию препаратов проводились только с участием взрослых пациентов.

Источник