Вспомогательные вещества: раствор кальция гидроксида (или соляная кислота разведенная), вода для инъекций.
Лекарственная форма
Раствор для инъекций.
Основные физико-химические свойства: прозрачный или слегка опалесцирующим, бесцветный или светло-желтого цвета раствор, практически не содержит видимых частиц.
Фармакологическая группа
Антитромботические средства. Группа гепарина.
Фармакологические свойства
Фармакокинетические свойства определяются измерением анти-Ха факторной активности плазмы крови.
После подкожного введения пик анти-Ха-активности (C max ) достигается через 3-5 часов (T max ). Биодоступность почти полная (около 88%).
После введения пик анти-Ха-активности (C max ) достигается менее чем за 10 минут с периодом полувыведения 2:00.
После подкожного введения период полувыведения составляет примерно 3,5 часа. Однако анти-Ха активность сохраняется в течение не менее 18 часов после инъекции надропарина в дозе 1900 анти-Ха МЕ.
Особые группы пациентов
Пациенты пожилого возраста
Поскольку физиологическая функция почек с возрастом снижается, выведение препарата замедляется. Следует взвешивать возможность развития почечной недостаточности у этой группы пациентов и соответственно корректировать дозу препарата.
По данным клинических исследований по изучению фармакокинетических параметров надропарина, при его введении пациентам с различной степенью почечной недостаточности была продемонстрирована корреляция между клиренсом надропарина и клиренсом креатинина. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 36-43 мл / мин) средняя площадь под кривой «концентрация / время» (AUC) и период полувыведения увеличивались на 52% и 39% соответственно по сравнению с таковыми у здоровых добровольцев. У этих пациентов средний плазменный клиренс надропарина уменьшался до 63% нормы. Наблюдалась широкая индивидуальная вариабельность. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 10-20 мл / мин) AUC и период полувыведения увеличивались на 95% и 112% соответственно по сравнению с таковыми у здоровых добровольцев. Клиренс у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью уменьшался до 50% по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 3-6 мл / мин), которые находились на гемодиализе, средние AUC и период полувыведения увеличивались на 62% и 65% соответственно по сравнению со здоровыми добровольцами. Клиренс у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе, уменьшался до 67% такового у пациентов с нормальной функцией почек.
Показания
Профилактика тромбоэмболических осложнений при общих или ортопедических хирургических вмешательствах у пациентов с высоким риском возникновения тромбоэмболических осложнений.
Лечение тромбоза глубоких вен.
Профилактика свертывания крови при гемодиализе.
Лечение нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без патологического зубца Q на ЭКГ в сочетании с ацетилсалициловой кислотой.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к надропарина кальция или к любому другому компоненту препарата, или гепарина или других низкомолекулярных гепаринов.
Тромбоцитопения, связанная с применением надропарина в анамнезе.
Признаки кровотечения или повышенный риск кровотечений, связанных с нарушением гемостаза, за исключением ДВС-синдрома, не вызванного гепарином.
Органические поражения со склонностью к кровоточивости (например острая язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки).
Геморрагические цереброваскулярные травмы.
Острый инфекционный эндокардит.
Диабетическая или геморрагическая ретинопатия.
Тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 30 мл / мин) при лечении тромбоэмболических осложнений.
Тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 30 мл / мин) при лечении нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без патологического зубца Q на ЭКГ.
Беременность, кормление грудью.
Детский возраст (до 18 лет).
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий
Надропарин следует с осторожностью применять у пациентов, принимающих пероральные антикоагулянты, системные глюкокортикостероиды и декстраны. Если для лечения пациентов, принимающих надропарин, следует назначить пероральные антикоагулянты, лечение надропарином нужно продлить до стабилизации на целевом уровне международного нормализационного отношение (INR).
Особенности применения
Поскольку существует риск появления гепарин тромбоцитопении, во время всего курса лечения гепарин следует контролировать количество тромбоцитов.
Сообщалось о единичных случаях тромбоцитопении, иногда тяжелой, что может сопровождаться артериальным или венозным тромбозом, что очень важно учитывать в следующих ситуациях: при тромбоцитопении, при любом значительном уменьшении количества тромбоцитов (от 30% до 50% по сравнению с исходным уровнем), при отрицательной динамике тромбоза, по поводу которого назначено лечение, при появлении тромбоза во время лечения, при синдроме десиминованого внутрисосудистого свертывания. В случае появления этих явлений лечение гепарин следует прекратить.
Вышеупомянутые эффекты имеют иммуноаллергическая природу, и если лечение применяется впервые, возникают между 5-м и 21-м днем лечения, но могут возникнуть значительно раньше при наличии у пациента в анамнезе гепарин тромбоцитопении.
Пациентам с тромбоцитопенией, возникшей при лечении гепарином (как стандартным, так и низкомолекулярным) в анамнезе лечения гепарин в случае необходимости назначать нельзя. В таком случае необходимо тщательное клиническое наблюдение и определение количества тромбоцитов каждый день. В случае появления тромбоцитопении лечение гепарин следует прекратить немедленно.
В случае появления тромбоцитопении при лечении гепарином (как стандартным, так и низкомолекулярным) следует рассмотреть возможность назначения антитромботических препаратов другого класса. Если такого препарата нет в наличии, можно назначить другой препарат группы низкомолекулярных гепаринов, если применение гепарина является необходимым. В таком случае количество тромбоцитов следует проверять не реже 1 раза в день и лечение прекращать как можно раньше, если начальная тромбоцитопения сохраняется после замены препарата.
In vitro тест на агрегацию тромбоцитов имеет ограниченное значение для установления диагноза гепарин тромбоцитопении.
Ситуации, при которых увеличивается риск кровотечений
Надропарин следует с осторожностью применять в ситуациях, которые ассоциируются с повышенным риском возникновения кровотечений, таких как
Известно, что надропарин выводится почками, что приводит к повышению концентрации надропарина у пациентов с почечной недостаточностью. У пациентов с почечной недостаточностью увеличен риск возникновения кровотечений, и лечить их нужно с осторожностью.
Решение о возможности уменьшения дозы у пациентов с клиренсом креатинина от 30 до 50 мл / мин должно базироваться на клинической оценке врачом индивидуальных факторов риска каждого пациента о возникновении кровотечений по сравнению с риском возникновения тромбоэмболии.
Пациенты пожилого возраста
Рекомендуется перед началом лечения проверить функцию почек.
Гепарин может подавлять адреналовую секрецию альдостерона и вызывать гиперкалиемию, особенно у пациентов с повышенным уровнем калия в плазме крови или с риском такого повышения в плазме крови у пациентов, больных сахарным диабетом, пациентов с хронической почечной недостаточностью, с метаболическим ацидозом или у пациентов, принимают препараты, которые могут вызывать гиперкалиемии (например ингибиторы АПФ, нестероидные противовоспалительные средства).
Риск гиперкалиемии увеличивается с увеличением продолжительности лечения, но обычно гиперкалиемия имеет обратимый характер. У пациентов с факторами риска следует контролировать уровень калия в плазме крови.
Спинальная / эпидуральная анестезия, спинномозговая люмбальная пункция и сопутствующие лекарственные средства
Риск возникновения спинальных / эпидуральных гематом увеличивается при применении эпидурального катетера или при одновременном применении других препаратов, которые могут влиять на гемостаз, таких как нестероидные противовоспалительные средства, ингибиторы агрегации тромбоцитов или другие антикоагулянты. Риск также увеличивается при травматической или повторной эпидуральной или спинномозговой пункции, поэтому решение о комбинированное применение нейроаксиальной блокады и антикоагулянтов принимается после оценки соотношения польза / риск в каждом таком индивидуальном случае:
При проведении спинномозговой люмбальной пункции, спинальной или эпидуральной анестезии следует выдержать интервал 12:00 при применении надропарина в профилактических дозах и 24 часа при применении надропарина в лечебных дозах между инъекцией надропарина и введением или удалением спинального / эпидурального катетера или иглы. Пациентам с почечной недостаточностью этот интервал может быть продлен.
Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением для выявления симптомов неврологических нарушений. В случае их появления необходимо немедленное соответствующее лечение.
Салицилаты, нестероидные противовоспалительные средства и ингибиторы агрегации тромбоцитов
Для профилактики или лечения венозных тромбоэмболических осложнений и для профилактики свертывания крови во время гемодиализа сопутствующее применение ацетилсалициловой кислоты, других салицилатов, нестероидных противовоспалительных средств и ингибиторов агрегации тромбоцитов не рекомендуется, поскольку они могут увеличивать риск кровотечения. Если применение такой комбинации избежать нельзя, следует осуществлять тщательный клинический надзор.
Во время клинических исследований по лечению нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без патологического зубца Q на ЭКГ надропарин применяли в комбинации с ацетилсалициловой кислотой в дозе 325 мг / сут.
Сообщалось об очень редких случаях возникновения некроза кожи. Этому предшествовало появление пурпуры или инфильтрированных мучительных эритематозных элементов с или без общих симптомов. В таких случаях лечение следует немедленно прекратить.
Аллергия на латекс
Защитный колпачок на игле предварительно наполненного шприца содержит резину из натурального латекса, может вызывать аллергические реакции у лиц, чувствительных к латексу.
Применение в период беременности или кормления грудью
Клинических исследований влияния гепарина на фертильность нет. Исследования на животных не показали тератогенного или фетотоксического эффекта гепарина. Однако клинические данные, касающиеся проникновения через плаценту надропарина у беременных, ограничены. Поэтому применение гепарина в период беременности не рекомендуется, за исключением случая, когда терапевтическая польза превышает возможный риск.
Данные относительно экскреции надропарина в грудное молоко ограничены, поэтому применение надропарина во время кормления грудью не рекомендуется.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами
Способ применения и дозы
Следует обратить особое внимание на специфические дозовые рекомендации по применению каждого отдельного препарата группы низкомолекулярных гепаринов, поскольку разные единицы измерения (единицы или мг) применяются для определения доз этих препаратов, поэтому надропарин нельзя применять как замену другого низкомолекулярного гепарина во время курса лечения.
Необходима особая осторожность и соблюдение конкретных инструкций для применения для каждой формы выпуска надропарина.
Гепарин не предназначен для внутримышечного введения.
Необходим контроль количества тромбоцитов при лечении надропарином.
Следует соблюдать специальных рекомендаций по времени введения надропарина в случае спинальной / эпидуральной анестезии или люмбальной пункции (см. Раздел «Особенности применения»).
Техника подкожного введения. Рекомендуется вводить подкожную инъекцию гепарина в переднелатеральную стенку живота, попеременно в правую и левую. Чтобы избежать потери препарата не следует удалять пузырек воздуха из предварительно наполненного шприца перед инъекцией. Иглу необходимо вводить перпендикулярно, а не под углом, в зажатую складку кожи, которую следует держать между большим и указательным пальцем до конца введения раствора.
Профилактика тромбоэмболических осложнений
Общие хирургические вмешательства
Рекомендуемая доза гепарина является 0,3 мл (2850 МЕ анти-Ха факторной активности), которую вводят подкожно за 2:00 до хирургического вмешательства. Дальнейшие дозы следует вводить 1 раз в сутки в течение последующих дней.
Ортопедические хирургические вмешательства
Масса тела пациента, кг
Доза гепарина, что вводится с 12:00 до и после операции и затем 1 раз в сутки до 3-го дня после операции
Доза гепарина, вводимый 1 раз в сутки, начиная с 4-го дня после операции
Объем ввода, мл
Количество анти-Ха активности
Объем ввода, мл
Количество анти-Ха активности
70
0,4
3800
0,6
5700
Максимальная продолжительность лечения при общих хирургических вмешательствах составляет 10 суток, кроме случаев повышенного риска возникновения тромбоэмболических осложнений.
Если риск появления тромбоэмболических осложнений все еще достаточно высок после окончания лечения рекомендованной продолжительности, необходимо продолжить профилактическое лечение, в частности приемом пероральных антикоагулянтов. Однако следует учитывать, что клиническая польза длительного лечения низкомолекулярным гепарином или антагонистом витамина К пока не изучена.
Лечение тромбоза глубоких вен
Любое подозрение на тромбоз глубоких вен должно быть подтверждено результатами соответствующих анализов.
Рекомендуется применять гепарин подкожно 2 раза в сутки (каждые 12:00). Доза рассчитывается согласно массой тела больного, как показано в таблице 2, из расчета 0,01 мл (85 анти-Ха факторной активности) на 1 кг массы тела пациента.
Масса тела пациента, кг
2 раза в сутки при обычной продолжительности лечения 10 дней
Объем ввода, мл
Количество анти-Ха активности
40-49
0,4
3800
50-59
0,5
4750
60-69
0,6
5700
70-79
0,7
6650
80-89
0,8
7600
90-99
0,9
8550
≥ 100
1,0
9500
Дозирование для пациентов с массой тела более 100 кг или менее 40 кг, не исследовалось. У пациентов с массой тела более 100 кг эффективность лечения низкомолекулярным гепарином может быть снижена у пациентов с массой тела менее 40 кг повышается риск кровотечения. Необходим особый клинический надзор.
Лечение гепарин нужно как можно быстрее заменить на прием пероральных антикоагулянтов, если нет противопоказаний. Продолжительность лечения гепарин не должен превышать 10 дней, включая период стабилизации при переходе на антагонисты витамина К, за исключением случаев, когда возникают трудности стабилизации. Лечение пероральными антикоагулянтами необходимо начать как можно быстрее.
Профилактика свертывания крови при гемодиализе
Дозу гепарина подбирают индивидуально, учитывая также технические условия проведения гемодиализа.
Гепарин применяют обычно в виде одноразового болюсного интраваскулярного введения в артериальный шунт экстракорпорального контура в начале каждого сеанса гемодиализа. Начальная доза составляет 65 МЕ анти-Ха факторной активности на 1 кг массы тела пациента. Для пациентов без повышенного риска возникновения кровотечений начальная доза рассчитывается согласно массой тела и является достаточной для сеанса гемодиализа продолжительностью до 4:00 (см. Таблицу 3).
Масса тела пациента, кг
Введение в артериальный шунт в начале диализа
Объем ввода, мл
Количество анти-Ха активности
70
0,6
5700
При повышенном риске возникновения кровотечений дозу следует уменьшить наполовину.
Лечение нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без патологического зубца Q на ЭКГ
Начальную дозу вводить в виде болюсной инъекции, последующие дозы вводить подкожно. Расчет дозы базируется на массе тела пациента из расчета 86 анти-Ха факторной активности на 1 кг массы тела пациента (см. Таблицу 4).
Масса тела пациента, кг
Начальная внутривенная доза
Следующая подкожная доза (каждые 12:00)
Количество анти-ХА-активности
Гепарин не рекомендуется для лечения детей, поскольку недостаточно данных о безопасности и эффективности применения препарата для определения дозировки для этой группы пациентов.
Передозировка
Главной клиническим признаком передозировки при подкожном или внутривенном введении является кровотечение. Количество тромбоцитов и другие параметры свертывания крови необходимо проверить. Незначительные кровотечения очень редко требуют специфических мер лечения. Как правило, достаточным будет уменьшение дозы или отсрочки введения очередной дозы надропарина.
В тяжелых случаях показано применение протамина сульфата. Он в значительной степени нейтрализует антикоагулянтный эффект надропарина, но некоторая анти-Ха-активность остается. 0,6 мл протамина сульфата нейтрализует примерно 950 анти-Ха факторной активности надропарина. При решении вопроса о количестве протамина сульфата, которую необходимо ввести, следует принимать во внимание время, прошедшее после введения гепарина, поскольку может потребоваться уменьшение дозы.
Побочные реакции
Побочные реакции, приведенные ниже, классифицированы по органам и системам и по частоте возникновения: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и
Фраксипарин или Клексан при беременности: какой из препаратов лучше
Фраксипарин или Клексан: что лучше выбрать при беременности
Фраксипарин относится к ЛС, которые входят в группу антикоагулянтов прямого действия, проявляет противотромботическое воздействие. Препарат способствует улучшению кровообращения, нормализует показатель холестерина. Действующее вещество ЛС — надропарин Ca, он является низкомолекулярным гепарином, получен благодаря деполимеризации гепарина.
Антитромботическое действие проявляется вследствие активизации фибринолиза путем выведения активатора плазминогена непосредственно из клеток эндотелия и специфической стимуляции самого ингибитора пути тканевого фактора. ЛС характеризуется длительным противотромботическим действием.
Многих интересует, в чем разница между Клексаном и Фраксипарином, ведь препараты оказывают схожее действие. Фраксипарин в отличие от Клексана – содержит эноксапарин Na. Кроме противотромботического действия вещества не наблюдается воздействия на связь фибриногена непосредственно с рецепторами тромбоцитов, а также процесс агрегации клеток-тромбоцитов.
Когда назначаются
Колоть Фраксипарин и Клексан следует в тех случаях, когда у женщины имеется склонность к тромбообразованию или же у будущей мамы установлен сердечный клапан. Также рекомендуется проведение терапии данными препаратами при тромбофилии, при формировании кровяных сгустков в глубоких венах, при ишемии и в том случае, когда диагностирована сердечная или же дыхательная недостаточность.
Обычно Клексан врачи советуют использовать с целью профилактики, он показан к применению во 2 триместре беременности. Если данное лекарство женщине не подходит, может использоваться Фраксипарин.
Также данные лекарственные препараты могут назначаться при первом протоколе ЭКО, применение ЛС должно проводиться под строгим контролем специалистов.
Особенности применения
Оба препарата предназначены для п/к введения, не допускается проведение внутримышечных инъекций.
Как делают инъекции
Постановку уколов рекомендуется проводить после того, как женщина заняла лежачее положение. Место введения следует чередовать (левую и правую часть переднелатеральной или заднелатеральной области живота). После захвата кожной складки между указательным и большим пальцем осуществляется введение иглы строго вертикально. Массировать область введения ЛС не следует. Длительность лечения обычно составляет 7-10 дн. После этого рекомендуется сдать кровь на анализ, чтобы удостоверится, что все показатель тромбоцитов в норме. Важно вести календарь записей введения лекарства по неделям беременности.
Дозировка Клексана или Фраксипарина определяется индивидуально. Для предупреждения тромбозов назначают 40 мг Клексана единоразово за сутки в течение 1-2 нед. При тромбозе глубоких вен необходимо вводить 1,5 мг препарата на 1 кг веса 1 р. на протяжении дня или же по 1 мг дважды в день. Если ампулы с лекарством остались после беременности, их можно использовать при необходимости в дальнейшем.
Обычно упаковки Фраксипарина хватает на курс лечения, минимальная доза ЛС составляет 0,3 мл, введение ЛС осуществляется единоразово за сутки. Если гематолог назначил применение препарата по определенной схеме, учитывается масса тела пациентки и срок беременности.
Противопоказания и побочные реакции
Перед тем как применять Клексан или Фраксипарин стоит ознакомиться с перечнем противопоказаний. Не назначается лечение при:
С осторожностью назначаются препараты при нарушениях работы ЖКТ, диабете 1 типа, патологиях печени и почечной системы, повышенном АД.
Применение антикоагулянтов может привести к развитию следующей побочной симптоматики:
Аналоги
Гемапаксан — аналог Клексана и Фраксипарина, также является антикоагулянтом прямого действия. Терапевтический эффект от применения ЛС обусловлен наличием эноксапарином натрия. Препарат используется для лечения и профилактики тромбозов, тромбоэмболии, назначается в комбинации с аспирином в случае инфаркта миокарда и нестабильной стенокардии. Производится Гемапаксан итальянской фармацевтической компанией Италфармако, форма выпуска – инъекционный раствор. Стоимость пачки (6 шприцов с раствором) – 918-1578 руб.
В очищенной invitro системе эноксапарин натрия обладает высокой анти-Ха активностью (приблизительно 100 МЕ/мг) и низкой анти-IIа или антитромбиновой активностью (приблизительно 28 МЕ/мг) с соотношением 3,6. Эти антикоагулянтные свойства обуславливаются взаимодействием с антитромбином III (АТIII), что и проявляется в форме антитромботической активности у человека.
Вслед за анти-Ха/IIа активностью в исследованиях, проведенных на здоровых людях и пациентах, а также в доклинических моделях, у эноксапарина были обнаружены и иные антитромботические и противовоспалительные свойства. Они включают АТIII-зависимое ингибирование других факторов коагуляции, таких как фактор Vila, индукцию эндогенного ингибитора пути тканевого фактора (TFPI), а также снижение высвобождения фактора Виллебранда (vWF) из эндотелия сосудов в кровоток. Все вышеперечисленные механизмы действия эноксапарина приводят к проявлению его антитромботических свойств.
При использовании эноксапарина в профилактических дозах он незначительно изменяет активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ). При применении в лечебных дозах АЧТВ может удлиняться в 1,5-2,2 раза относительно контрольного времени при пиковой активности.
Клиническая эффективность и безопасность
Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений, ассоциированных с хирургическим вмешательством
Продленная профилактика ВТЭ после ортопедического вмешательства
В двойном слепом исследовании продленной профилактики у пациентов, которым проводилось эндопротезирование тазобедренного сустава, 179 пациентов без венозных тромбоэмболических осложнений, которые первоначально получали лечение во время госпитализации с применением эноксапарина натрия 4000 ME (40 мг) п/к, были рандомизированы на режим после выписки в виде эноксапарина натрия 4000 ME (40 мг) (n = 90) один раз в сутки п/к или плацебо (n = 89) на протяжении 3 недель. Частота ТГВ во время продленной профилактики была значительно ниже при применении эноксапарина натрия, в сравнении с плацебо. Не было случаев ТЭЛА и больших кровотечений.
Данные по эффективности представлены в таблице ниже.
Эноксапарин натрия 4000 ME (40 мг) один раз в сутки п/к n(%)
Плацебо один раз в сутки п/к n(%)
Все пациенты, получавшие длительную профилактику
90 (100)
89 (100)
Всего ВТЭ
6 (6,6)
18 (20,2)
• Всего ТГВ (%)
6 (6,6)*
18 (20,2)
• Проксимальный ТГВ (%)
5 (5,6)#
7 (8,8)
*р vs. плацебо = 0,008 #р vs. плацебо = 0,537
Во втором двойном-слепом исследовании 262 пациента без ВТЭ, которым проводилось эндопротезирование тазобедренного сустава, которые первоначально получали лечение во время госпитализации с применением эноксапарина натрия 4000 ME (40 мг) п/к, были рандомизированы на режим после выписки в виде эноксапарина натрия 4000 ME (40 мг) (n = 131) один раз в сутки п/к или плацебо (n = 131) на протяжении 3 недель. Подобно первому исследованию частота ВТЭ во время продленной профилактики была значительно ниже для эноксапарина натрия, в сравнении с плацебо, как для общего числа ВТЭ (эноксапарин натрия: 21 [16 %] в сопоставлении с плацебо: 45 [34,4 %]; р = 0,001) и проксимального ТГВ (эноксапарин натрия: 8 [6,1 %] в сопоставлении с плацебо: 28 [21,4 %]; р = 75 лет см. главу «Пациенты пожилого возраста».
Для пациентов, которым проводилось лечение с применением ЧКВ, если последняя доза эноксапарина натрия п/к был введена менее чем за 8 часов до ангиопластики, никакие дополнительные дозы не требуются. Если последнее п/к введение было осуществлено более, чем за 8 часов до ангиопластики, следует провести в/в болюсное введение 30 МЕ/кг (0,3 мг/кг) эноксапарина натрия.
Безопасность и эффективность применения эноксапарина натрия при лечении детей не были установлены.
Пациенты пожилого возраста
Для всех показаний, кроме OKCcпST, нет необходимости в снижении дозы у пожилых пациентов, если нет нарушения функции почек (см. ниже «Почечная недостаточность» и раздел Меры предосторожности).
Для лечения острого OKCcпST инициирующую в/в болюсную инъекцию использовать нельзя у пожилых пациентов в возрасте 75 лет и старше. Начальная доза должна составлять 75 МЕ/кг (0,75 мг/кг) п/к каждые 12 часов (максимум 7500 ME (75 мг) только для каждой из первых двух п/к инъекций препарата с последующим назначением п/к введения 75 МЕ/кг (0,75 мг/кг) для оставшихся доз). По дозированию у пожилых пациентов с нарушением функции почек, см. ниже «Почечная недостаточность» и раздел Меры предосторожности.
Нарушение функции печени
Данные о применении препарата у пациентов с нарушением функции печени ограничены (см. разделы Фармакодинамика и Фармакокинетика), и при применении у таких пациентов (см. раздел Меры предосторожности) следует проявлять осторожность.
Почечная недостаточность (см. разделы Меры предосторожности и Фармакокинетика)
Тяжелая почечная недостаточность
Эноксапарин натрия не рекомендован для применения у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (клиренс креатинина
Побочное действие
Резюме профиля безопасности
Режим применения эноксапарина натрия во время этих клинических исследований варьирует в зависимости от показаний. Доза эноксапарина натрия составляла 4000 ME (40 мг) п/к один раз в сутки для профилактики тромбоза глубоких вен после операций или у терапевтических пациентов с острыми заболеваниями и со значительно ограниченной подвижностью. При лечении ТГВ с ТЭЛА или без нее пациенты получали эноксопарин натрия в дозе 100 МЕ/кг (1 мг/кг) п/к каждые 12 часов, либо в дозе 150 МЕ/кг (1,5 мг/кг) п/к один раз в сутки. В клинических исследованиях по лечению нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q дозы составляли 100 МЕ/кг (1 мг/кг) п/к каждые 12 часов, и в клиническом исследовании для лечения острого OKCcпST доза эноксапарина натрия составляла 3000 ME (30 мг) в/в болюсно, с последующим введением 100 МЕ/кг (1 мг/кг) п/к каждые 12 часов.
В клинических исследованиях кровотечения, тромбоцитопения и тромбоцитоз были наиболее часто описываемыми реакциями (см. раздел Меры предосторожности и «Описание отдельных нежелательных реакций» ниже).
Сводная таблица с перечнем нежелательных реакций
Другие нежелательные реакции, наблюдаемые в клинических исследованиях и о которых сообщалось в ходе пост-маркетингового опыта применения (* обозначены реакции из постмаркетингового опыта применения) подробно описаны ниже.
Частота определяется следующим образом: очень частые (≥ 1/10); частые (от ≥ 1/100 до 3 раз выше верхней границы нормы)
Редкие: Кожный васкулит*, некроз кожи*, обычно развивающийся в месте инъекции (этим феноменам обычно предшествовало появление пурпуры или эритематозных папул, инфильтрированных и болезненных). В этих случаях терапию препаратом Клексан следует прекратить. Узелки в месте введения* (воспалительные узелки, которые не представляли собой кистозные полости, содержащие эноксапарин). Они исчезают через несколько дней, и не являются основанием для отмены лечения.
Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани
Редкие: Остеопороз* после длительной терапии (более 3 месяцев)
Системные нарушения и осложнения в месте введения
Частые: Гематома в месте введения, боль в месте введения, другие реакции в месте введения (такие как отек, кровотечение, гиперчувствительность, воспаление, объемное образование, боль или реакция)
Нечастые: Местное раздражение, некроз кожи в месте введения
Отклонения от нормы в лабораторных анализах
Редкие: Гиперкалиемия* (см. разделы Меры предосторожности и Взаимодействие с другими лекарственными средствами).
Описание отдельных нежелательных реакций
К данным реакциям относятся обильные кровотечения, встречающиеся с максимальной частотой 4,2% у пациентов (хирургические пациенты). Некоторые из этих случаев были летальными. У хирургических пациентов кровотечение считается большим, если: (1) если кровотечение вызвало значимое клиническое явление или (2) если оно сопровождалось снижением гемоглобина ≥ 2 г/дл или потребовалось переливание 2 или более единиц препаратов крови. Забрюшинное и внутричерепное кровотечения всегда считались большими.
Как при применении других антикоагулянтов, при применении эноксапарина кровотечение может развиться при наличии сопутствующих факторов риска, таких как: органические поражения, склонные к кровотечению, инвазивные процедуры или одновременное применение лекарственных препаратов, оказывающих влияние на гемостаз (см. разделы Меры предосторожности и Взаимодействие с другими лекарственными средствами).
α: такие как гематома, кровоподтек, кроме таковых в месте введения, гематома раны, гематурия, носовое кровотечение и желудочно-кишечное кровотечение.
Тромбоцитопения и тромбоцитоз
Профилактика у хирургических пациентов:
Очень частые: Тромбоцитозβ
Профилактика у пациентов:
Лечение у пациентов с ТГВс/без ТЭЛА:
Очень частые: Тромбоцитозβ
Лечение у пациентов с нестабильной стенокардией и ИМбеззубца—Q:
Частые: Тромбоцитозβ, Тромбоцитопения
Очень редкие: Иммуно-аллергическая тромбоцитопения
β: Повышение числа тромбоцитов > 400 г/л
Безопасность и эффективность эноксапарина натрия у детей не была установлена (см. раздел Способ применения и дозировка).
Сообщение о предполагаемых нежелательных реакциях
Сообщение о предполагаемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата имеет важное значение. Это позволяет продолжать контроль соотношения польза/риск лекарственного препарата. Работников здравоохранения просят сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях через национальную систему отчетности.
Противопоказания
Эноксапарин натрия противопоказан у пациентов с:
Гиперчувствительностью к эноксапарину натрия, гепарину или его производным, в том числе другим гепаринам с низкой молекулярной массой (НМГ), или любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе состав;
Наличие в анамнезе иммунно-опосредованной гепарин-индуцированной тромбоцитопении (ГИТ) в рамках последних 100 дней или в присутствии циркулирующих антител (см. также раздел Меры предосторожности);
Активное клинически значимое кровотечение и другие состояния с высоким риском развития кровотечения, в том числе геморрагический инсульт недавно перенесенный, язва желудочно-кишечного тракта, наличие злокачественного новообразования с высоким риском кровотечения, недавнее хирургическое вмешательство на головном мозге, спинальная или офтальмологическая операция, известное или подозреваемое варикозное расширение вен пищевода, артериовенозные мальформации, сосудистые аневризмы или серьезные внутриспинномозговые или внутричерепные сосудистые нарушения;
• Спинальная или эпидуральная анестезия, или региональная анестезия, когда эноксапарин натрия применяется для лечения в предшествовавшие 24 часа (см. раздел Меры предосторожности).
Передозировка
Признаки и симптомы
Случайная передозировка эноксапарина при внутривенном, экстракорпоральном или подкожном применении может привести к геморрагическим осложнениям. После перорального приема даже больших доз всасывание эноксапарина маловероятно.
Антикоагулянтные эффекты можно в основном нейтрализовать путем медленного внутривенного введения протамина сульфата, доза которого зависит от дозы введенного эноксапарина. Один 1 мг протамина сульфата нейтрализует антикоагулянтный эффект одного 1 мг (100 анти-Ха ME) эноксапарина (см. информацию о применении солей протамина), если эноксапарин вводился не более, чем за 8 часов до введения протамина. 0,5 мг протамина нейтрализует антикоагулянтный эффект 1 мг (100 анти-Ха ME) эноксапарина, если с момента введения последнего прошло более 8 часов или при необходимости введения второй дозы протамина. Если же после введения эноксапарина прошло 12 и более часов, введения протамина может не потребоваться.
Однако, даже при введении больших доз протамина сульфата, анти-Ха активность эноксапарина полностью не нейтрализуется (максимально на 60 %).
Беременность, фертильность и грудное вскармливание
Сведений о том, что эноксапарин проникает через плацентарный барьер во втором и третьем триместрах беременности нет. Нет никакой доступной информации относительно первого триместра.
В исследованиях на животных не выявлено никаких данных, свидетельствующих о фетотоксичности или тератогенности (см. раздел Доклинические данные по безопасности). По данным исследований на животных выявлено, что проникновение эноксапарина через плаценту является минимальным.
Поскольку нет достаточных и хорошо контролируемых исследований у беременных женщин, и поскольку исследования на животных не всегда могут спрогнозировать человеческую реакцию, эноксапарин натрия следует применять во время беременности, только в тех случаях, если врач установил в этом четкую необходимость.
За беременными женщинами, получающими эноксапарин натрия, следует проводить тщательное наблюдение на предмет появления признаков кровотечения или чрезмерной антикоагуляции, а также их следует предупредить о риске кровотечения. В целом, данные указывают на то, что нет данных, свидетельствующих о повышенном риске кровотечения, тромбоцитопении или остеопороза по сравнению с риском, наблюдаемым у небеременных женщин, кроме такового у беременных женщин с протезом клапана сердца (см. раздел Меры предосторожности).
Если планируется эпидуральная анестезия, рекомендуется отменить лечение эноксапарином заранее (см. раздел Меры предосторожности).
У крыс во время лактации концентрация 35S-эноксапарина или его известных метаболитов в молоке была крайне низкой.
До настоящего времени остается неизвестным тот факт, выделяется ли неизмененный эноксапарин с грудным молоком. Абсорбция эноксапарина при приеме его внутрь маловероятна. Клексан можно применять во время грудного вскармливания.
Нет никаких клинических данных о влиянии эноксапарина на фертильность. Исследования на животных не показали никакого влияния на фертильность (см. раздел Доклинические данные по безопасности).
Влияние на способность управлять транспортными средствами или другими механизмами
Эноксапарин натрия не оказывает никакого или оказывает незначительное влияние на способность управлять автомобилем или работать с механизмами.
Меры предосторожности
Эноксапарин нельзя смешивать с другими препаратами!
Нельзя чередовать применение эноксапарина и других низкомолекулярных гепаринов, так как они отличаются друг от друга способом производства, молекулярным весом, специфической анти-Ха и анти-Па активностью, единицами измерения и дозировкой, а также клинической эффективностью и безопасностью. И, как следствие этого, у препаратов различные фармакокинетика, биологическая активность (анти-Ха активность и тромбоцитарное взаимодействие). Следовательно, необходимо уделять особое внимание и соблюдать инструкции по применению, специфичные для каждого патентованного лекарственного препарата.
Гепарин-индуцированная тромбоцитопения в анамнезе (>100 дней)
Применение эноксапарина натрия у пациентов с иммунно-опосредованной гепарин- индуцированной тромбоцитопенией в анамнезе в рамках последних 100 дней или при наличии циркулирующих антител противопоказано (см. раздел Противопоказания). Циркулирующие антитела могут сохраняться в течение нескольких лет.
Эноксапарин натрия следует применять с чрезвычайной осторожностью у пациентов с наличием в анамнезе (>100 дней) гепарин-индуцированной тромбоцитопении без циркулирующих антител. Решение о применении эноксапарина натрия в подобном случае должно приниматься только после тщательной оценки пользы и риска, а также после рассмотрения возможности применения негепариновых альтернативных методов лечения (например, данапароид натрия или лепирудин).
Контроль количества тромбоцитов
Риск антитело-опосредованной ГИТ также существует при применении НМГ. Если развивается тромбоцитопения, это обычно происходит в промежутке с 5-го по 21-ый день после начала лечения эноксапарином натрия.
Риск ГИТ выше у послеоперационных пациентов и, в основном, после кардиологических хирургических вмешательств и у пациентов со злокачественным новообразованием.
Следовательно, рекомендуется измерить число тромбоцитов до начала терапии с применением эноксапарина натрия, а в последующем измерять регулярно во время лечения.
Если имеют место клинические симптомы, указывающие на ГИТ (любой новый эпизод артериальной и/или венозной тромбоэмболии, любое болезненное поражение кожи в месте введения, любая аллергическая или анафилактоидная реакция на лечение), следует определять число тромбоцитов. Пациенты должны быть осведомлены о том, что эти симптомы могут появиться, и, если это имеет место, им следует проинформировать своего лечащего врача.
На практике, если наблюдается подтвержденное значимое снижение числа тромбоцитов (от 30 % до 50 % от начального значения), лечение эноксапарином натрия следует незамедлительно прекратить, а пациента следует перевести на другое негепариновое антикоагулянтное альтернативное лечение.
Как и при применении других антикоагулянтов, возможно возникновение кровотечения. При развитии кровотечения следует определить его причину и назначить соответствующее лечение.
Эноксапарин натрия, как и при применении любой другой антикоагулянтной терапии, следует применять с осторожностью при состояниях с повышенной вероятностью кровотечения, таких как:
пептическая язва в анамнезе,
недавно перенесенный ишемический инсульт,
тяжелая артериальная гипертензия,
недавняя диабетическая ретинопатия,
нейрохирургическая или офтальмологическая операция,
одновременное применение лекарственных препаратов, влияющих на гемостаз (см. раздел Взаимодействие с другими лекарственными средствами).
В дозах, применяемых для профилактики тромбоэмболических осложнений, эноксапарин натрия существенно не влияет на время кровотечения и показатели свертывания крови, а также на агрегацию тромбоцитов или на связывание их с фибриногеном.
При более высоких дозах может повышаться активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и активированное время свертывания (АВС). Повышение значений АЧТВ и АВС не находится в прямой линейной зависимости от увеличения антитромботической активности эноксапарина натрия и, следовательно, не могут использоваться в качестве надежных показателей при контроле за активностью эноксапарина натрия.
Спинальную/эпидуральную анестезию или люмбальную пункцию нельзя проводить в течение 24 часов после применения эноксапарина натрия в терапевтических дозах (см. также раздел Противопоказания).
Описаны случаи возникновения нейроаксиальных гематом при применении эноксапарина натрия и одновременном проведении спинальной/эпидуральной анестезии или спинномозговой пункции с развитием длительного или необратимого паралича. Эти явления встречаются редко при режимах дозирования эноксапарина натрия 4000 ME (40 мг) один раз в сутки или ниже. Риск этих явлений выше при использовании высоких доз эноксапарина натрия, при использовании послеоперационных постоянных эпидуральных катетеров, при одновременном применении дополнительных лекарственных препаратов, влияющих на гемостаз, таких как нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (НПВС), при проведении травматической или повторной эпидуральной или спинальной пункции или у пациентов с наличием в анамнезе спинального хирургического вмешательства или спинальной деформации.
Для того, чтобы снизить потенциальный риск кровотечения, ассоциированный с одновременным применением эноксапарина натрия и проведением эпидуральной или спинальной анестезии/аналгезии или спинальной пункции, следует принимать во внимание фармакокинетический профиль эноксапарина натрия (см. раздел Фармакокинетика). Чтобы уменьшить потенциальный риск кровотечения, установку и удаление катетера лучше всего проводить, когда антикоагуляционный эффект после применения эноксапарина является низким, однако точное время для достижения достаточно низкого антикоагуляционного эффекта у разных пациентов не известно. У пациентов с клиренсом креатинина [15-30 мл/минута] следует соблюдать дополнительную осторожность в связи с тем, что выведение эноксапарина натрия является более длительным (см. раздел Способ применения и дозировка).
Если врач принимает решение проводить антикоагуляционную терапию во время выполнения эпидуральной или спинальной анестезии/аналгезии или люмбальной пункции, частый мониторинг должен проводиться для того, чтобы обнаружить любые признаки и симптомы неврологических нарушений, таких как боль по средней линии спины, сенсорные или двигательные нарушения (онемение или слабость в нижних конечностях), дисфункция кишечника и/или мочевого пузыря. Пациента следует предупредить о необходимости незамедлительно информировать врача, если появились признаки развития любого из вышеперечисленных неврологических симптомов. Если подозревается развитие признаков или симптомов спинальной гематомы, следует начать срочную диагностику и лечение, включая рассмотрение возможности проведения декомпрессии спинного мозга, даже если подобное лечение не сможет предотвратить или привести к обратному развитию неврологических осложнений.
Некроз кожи / кожный васкулит
Сообщалось о некрозе кожи и кожном васкулите при применении НМГ, в таких случаях необходимо незамедлительно прекратить применение эноксапарин.
Для того, чтобы минимизировать риск кровотечения после инструментальных вмешательств на сосудах во время лечения нестабильной стенокардии, OKCбпST и острого OKCcпST, следует точно соблюдать рекомендованные интервалы между дозами инъекций эноксапарина натрия. Очень важно достичь состояния адекватного гемостаза в месте артериального доступа после проведения ЧКВ. В случае применения закрывающего устройства интродьюсер может быть удален немедленно. При использовании метода остановки местного кровотечения с помощью давящей повязки интродьюсер должен быть извлечен через 6 часов с момента последней внутривенной или подкожной инъекции эноксапарина. Если лечение эноксапарином будет продолжаться, то следующая доза препарата должна быть введена не ранее, чем через 6-8 часов после удаления интродьюсера. За местом артериального доступа следует вести наблюдение, чтобы своевременно выявить признаки кровотечения и образования гематомы.
Острый инфекционный эндокардит
Применение гепарина обычно не рекомендовано у пациентов с острым инфекционным эндокардитом в связи с риском церебрального кровотечения. Если подобное применение абсолютно необходимо, решение следует принимать только после тщательной оценки индивидуальной пользы/риска.
Механические клапаны сердца
Исследования, позволяющие достоверно оценить эффективность и безопасность эноксапарина в предотвращении тромбоэмболических осложнений у пациентов с механическими клапанами сердца, не проводились. Тем не менее, были зарегистрированы отдельные случаи тромбозов механических клапанов сердца у пациентов, принимавших эноксапарин для профилактики тромбоэмболии. Отягощающие факторы, включая фоновое заболевание и недостаток клинических данных, ограничивают оценку этих случаев. Некоторые из этих случаев были описаны у беременных женщин, у которых тромбоз привел к смерти матери и плода. Следовательно, беременные женщины с механическими клапанами сердца относятся к группе повышенного риска развития тромбоэмболии.
Беременные женщины с механическими клапанами сердца
Использование эноксапарина для профилактики образования тромбов у беременных женщин с механическими клапанами сердца не изучено в достаточной мере. В клиническом исследовании с участием беременных женщин с механическими клапанами сердца, получавших эноксапарин в дозе 100 МЕ/кг (1 мг/кг) два раза в сутки для снижения риска тромбоэмболических осложнений, у 2 из 8 женщин развился тромбоз, ставший причиной обструкции клапана, приведшей к гибели матери и плода. В ходе постмаркетингового наблюдения за применением препарата были зарегистрированы, отдельные случаи тромбоза у беременных женщин с механическими клапанами сердца, получавших эноксапарин для профилактики тромбоэмболических осложнений. Следовательно, беременные женщины с механическими клапанами сердца относятся к группе повышенного риска развития тромбоэмболии.
При применении препарата в профилактических дозах у пациентов пожилого возраста повышенного риска развития кровотечений не наблюдается. Пожилые пациенты (особенно пациенты в возрасте восьмидесяти лет и старше) могут иметь повышенный риск кровотечений при применении препарата в лечебной дозе. Рекомендовано тщательное клиническое наблюдение, а также можно рассмотреть возможность снижения дозы у пациентов в возрасте старше 75 лет, которые получают лечение по поводу OKCcпST (см. разделы Способ применения и дозировка и Фармакокинетика).
У пациентов с почечной недостаточностью в результате увеличения экспозиции к эноксапарину натрия, повышается риск развития кровотечения. За такими пациентами рекомендовано проведение тщательного клинического наблюдения, а также следует рассмотреть возможность проведения биологического мониторинга посредством определения анти-Ха активности (см. разделы Способ применения и дозировка и Фармакокинетика).
Эноксапарин натрия не рекомендован для пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (клиренс креатинина 30 кг/м2) не была полностью определена и нет соглашения в вопросе коррекции дозы. Необходим более тщательный мониторинг за возникновением признаков и симптомов тромбоэмболии у таких пациентов.
Гепарины могут подавлять секрецию надпочечниками альдостерона, приводя к гиперкалиемии (см. раздел Побочное действие), в частности, у таких пациентов, как лица с сахарным диабетом, хронической почечной недостаточностью, существовавшим ранее метаболическим ацидозом, а также у лиц, принимающих лекарственные препараты, повышающие уровень калия (см. раздел Взаимодействие с другими лекарственными средствами). Уровни калия в плазме следует отслеживать регулярно, особенно у пациентов группы риска.
НМГ представляют собой биологические лекарственные препараты. Для того чтобы улучшить прослеживаемость НМГ, рекомендовано, чтобы медицинские работники регистрировали торговое наименование и номер серии применяемого препарата в файле пациента.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Одновременное применение не рекомендовано
• Лекарственные препараты, влияющие на гемостаз (см. раздел Меры предосторожности)
Рекомендовано, чтобы применение некоторых препаратов, которые оказывают влияние на гемостаз, было прекращено до терапии эноксапарином натрия, кроме случаев, когда это строго показано. Если показано применение комбинации, эноксапарин натрия в случае необходимости следует применять при тщательном клиническом и лабораторном мониторинге.
К средствам, оказывающим влияние на гемостаз, относятся такие лекарственные препараты, как:
Системные салицилаты, ацетилсалициловая кислота в противовоспалительных дозах и НПВС, включая кеторолак,
Другие тромболитики (например, алтеплаза, ретеплаза, стрептокиназа, тенектеплаза, урокиназа) и антикоагулянты (см. раздел Способ применения и дозировка).
Одновременное применение с осторожностью
Следующие лекарственные препараты могут применяться с осторожностью одновременно с эноксапарином натрия:
Другие лекарственные препараты, оказывающие влияние на гемостаз, такие как:
Ингибиторы агрегации тромбоцитов, в том числе ацетилсалициловая кислота, применяемая в антиагрегантной дозе (кардиозащита), клопидогрел, тиклопидин и антагонисты гликопротеина Ilb/IIIa, показанные при остром коронарном синдроме по причине риска кровотечения,
Лекарственные препараты, повышающие уровни калия:
Лекарственные препараты, которые повышают уровни калия в сыворотке, могут применяться одновременно с эноксапарином натрия при тщательном клиническом и лабораторном мониторинге (см. разделы Меры предосторожности и Побочное действие).
Для дозировок 2000 анти-Ха МЕ/0,2мл; 6000 анти-Ха МЕ/0,6 мл: по 0,2 мл, и 0,6 мл препарата, соответственно, в стеклянный шприц с защитной системой Превентис. По 2 шприца в блистере. По 1 или 5 блистеров вместе с инструкцией по применению упаковано в картонную пачку.
Для дозировок 4000 анти-Ха МЕ/0,4 мл; 8000 анти-Ха МЕ/0,8 мл: по 0,4 мл и 0,8 мл препарата, соответственно, в стеклянный шприц с защитной системой Превентис. По 2 шприца в блистере. По 5 блистеров вместе с инструкцией по применению упаковано в картонную пачку.
Оба препарата предназначены для п/к введения, не допускается проведение внутримышечных инъекций.