Фурадонин или фуразолидон при цистите что лучше взрослому
Как правильно лечить цистит
Одни люди уверены в том, что цистит возникает из-за переохлаждения, другие – что из-за микробов. И те, и другие одновременно и правы, и нет. Потому что для развития заболевания важны оба условия: и наличие возбудителя, и снижение защитных сил организма.
Медицинский эксперт лаборатории персонифицированной медицины ЛабКвест Надежда Беземская.
Эту болезнь принято считать «женской», но на самом деле циститом могут болеть все: независимо от пола и возраста. Тем не менее, дамы действительно сталкиваются с этим заболеванием в 8 раз чаще, чем мужчины.
Выгодная верность
В том, что у цистита – преимущественно женское лицо, есть объективная анатомическая причина. Ведь у представительниц прекрасного пола мочеиспускательный канал гораздо короче и шире мужского, поэтому путь наверх в мочевой пузырь для патогенных микробов становится и короче, и проще. Однако для того, чтобы возникло заболевание, одного проникновения микробных агентов мало. Ведь защитных сил слизистой мочевого пузыря, на страже которой стоят полезные лакто- и бифидобактерии, обычно достаточно, чтобы дать инфекции достойный отпор. Но если местный иммунитет ослаблен, тогда другое дело. Негативно повлиять на защитные силы слизистой могут, например, переохлаждение, травмы, стрессы, избыточный прием алкоголя, беспорядочная половая жизнь, несоблюдение интимной гигиены, хронические заболевания и прочее.
Кстати, частая смена половых партнеров для женщин (а особенно, юных девушек с еще неустоявшимся гормональным фоном и не до конца сформированной интимной микрофлорой) даже вреднее, чем для мужчин. И речь – не только о болезнях, передающихся половым путем. Ведь женская интимная флора вынуждена каждый раз адаптироваться к флоре партнера (ведь у мужчин в норме на интимных органах содержатся стрептококки и другая условно-патогенная флора). В какой-то момент процесс адаптации может нарушиться, и тогда женская микрофлора пострадает, а на этом фоне могут возникнуть и кандидоз, и цистит, и другие неприятности. Поэтому девушкам особенно важно сохранять верность своим единственным половым партнерам, а совсем юным особам лучше не торопиться вступать во «взрослую» жизнь.
Не к фармацевту, а к врачу!
Когда покупательницы в аптеке просят фармацевта продать им «что-нибудь от цистита», они зачастую не понимают, что действуют себе во вред. Ведь это заболевание (если это действительно оно) может быть разным. Например, цистит бывает первичным и вторичным (то есть возникшим сам по себе или вследствие другого заболевания). Также он бывает инфекционным и неинфекционным. В одном случае его вызывают микробы, а в другом воспаление слизистой мочевого пузыря может быть связано, например, с аллергией, приемом лекарств, химическим или термическим поражением. Кроме того, цистит бывает острым и хроническим.
В каждом из этих случаев лечение должно быть строго индивидуальным. И даже инфекционный цистит может лечиться разными препаратами – в зависимости от микроба, который стал возбудителем инфекции. Неправильно выбранное лекарство или неверно подобранная доза приведут, как минимум, к неэффективности лечения, а как максимум, к развитию у микробов резистентности к антибиотикам. По этой причине впоследствии справиться с микробным воспалением будет крайне затруднительно. Кроме того, такое псевдолечение может перевести острый цистит в хронический, выявить и вылечить который гораздо сложнее и дороже. Поэтому первое правило при цистите – никакого самолечения!
Промедления не терпит
Если же тянуть с визитом к врачу, то уже через 14 дней острый цистит перейдет в хроническую форму, которая может протекать со стертой симптоматикой: то есть без сильных болей и существенного дискомфорта. А те небольшие недомогания, которые могут быть, многие больные мужественно терпят. Иногда – годами. Даже установить правильный диагноз в таком случае – большая проблема, а уж вылечиться – тем более. Опасность еще и в том, что длительное воспаление при хроническом цистите может со временем привести к перерождению клеток и развитию рака мочевого пузыря. Поэтому к врачу надо идти сразу, как прихватило, а не как-нибудь потом, когда на работе пройдет аврал. Или когда станет легче.
Анализы до и после
А уже после курса антибактериальной терапии показано сделать бактериальный посев мочи – чтобы убедиться, что там отсутствует возбудитель заболевания, а значит, инфекция вылечена.
Лечить цистит народными средствами – менее эффективно, чем антибиотиками. Поэтому теплые грелки, травы и клюквенный морс лучше использовать лишь в дополнении к лечению. И тоже только с разрешения врача, ведь любые препараты, даже растительные, могут вызвать аллергию или иметь индивидуальную непереносимость. Тем не менее, медицине известны случаи самопроизвольного излечения цистита, когда крепкой иммунной системе удавалось самостоятельно справиться с воспалением. Однако играть с болезнью в «рулетку» довольно опасно, особенно, если есть эффективные лекарства.
Пора начать расследование
Но иногда даже лечение по всем правилам не помогает. Поэтому если за 7 дней цистит не прошел, необходимо дополнительно обследоваться, и, возможно, начать активно искать сопутствующие заболевания. Среди них могут быть, например, другие заболевания мочеполовой системы (такие, как кольпит, бактериальный вагиноз, пиелонефрит, мочекаменная болезнь, простатит у мужчин), а также половые инфекции (трихомоноз, хламидиоз). Также к циститам предрасположены больные с сахарным диабетом («сладкая» моча способствует размножению бактерий).
В зависимости от этого врач может направить пациента к гинекологу и урологу, а также назначит список необходимых исследований. Как правило, при хроническом цистите необходимы: УЗИ органов малого таза и инвазивное исследование цистоскопия (в мочеиспускательный канал вводится трубка с подсветкой, и оценивается состояние слизистой).
Среди анализов могут понадобиться проба мочи по Нечипоренко (помогает исключить или подтвердить диагноз «пиелонефрит») и так называемая двухстаканная проба мочи (нужна, чтобы провести дифференциальную диагностику между циститом и уретритом).
По наезженной дорожке
Судя по статистике, у каждой второй женщины после первого эпизода заболевания в течение года развивается рецидив. А у половины обострения случаются более 3-х раз в год. Это происходит потому, что первоначальное лечение острого цистита было неправильным, а также из-за того, что, столкнувшись с новым случаем заболевания, многие женщины по привычке принимают то лекарство, которое помогло им в прошлый раз. Это огромная ошибка! Класс антибиотика необходимо менять, иначе вредные бактерии, малая часть которых могла остаться в мочевом пузыре, выработают к лекарству устойчивость, и это приведет к тому, что препарат перестанет действовать, а сам цистит перейдет в хроническую форму.
Поэтому хороший врач, прежде, чем выписать антибактериальное лекарство, обязательно поинтересуется у пациента, как давно и какой именно антибиотик он в последнее время принимал.
На западе циститом называют воспалительное заболевание мочевого пузыря и мочеиспускательного канала. А В России болезнь делят на цистит и уретрит. В первом случае речь идет о воспалении мочевого пузыря, во втором – о воспалении уретры. И хотя это – детали, мы будем придерживаться отечественного взгляда на заболевание.
Кандидоз: симптомы и схема лечения
Кандидоз – инфекционное заболевание, вызванное дрожжеподобными грибами, принадлежащими к роду Candida. Кандида входит в нормальную микробную флору организма даже у совершенно здоровых людей и размножается, не причиняя никакого вреда. При появлении благоприятных условий грибок начинает размножаться и провоцирует развитие различных нарушений.
Кандидоз включает в себя различные типы инфекций, начиная от самого поверхностного и заканчивая системным уровнем. Поверхностные инфекции, вызванные Candida, ответственны за местное воспаление, которое часто связано с сильным дискомфортом. Редкие, но более опасные системные инфекции, которые могут стать причиной таких осложнений, как абсцессы легких, эндокардит или менингит.
Виды кандидоза
Защитные функции организма, естественная микрофлора кишечника и влагалища в норме ингибируют рост Candida albicans. Как правило, при этом не возникает неприятных симптомов, которые указывают на его присутствие в организме. Грибок активизируется, когда сопротивление организма снижается.
Таблица – Виды кандидоза, причины и симптомы
незащищенные половые акты;
использование полотенец или белья инфицированного человека;
дисбаланс вагинальной или кишечной бактериальной флоры;
мытье интимных мест агрессивными средствами;
использование слишком плотного или нейлонового нижнего белья;
Признаки вагинального кандидоза заключаются в появлении сильного зуда на слизистой оболочке половых органов, раздражения и отека, жжения при мочеиспускании. Также появляется дискомфорт при половых актах.
Возникает как острое или хроническое воспаление и приводит к частым рецидивам. Причинные факторы заключаются в нерациональном применении антибактериальных препаратов и патологическое течение новорожденного периода. Симптомы молочницы во рту у ребенка могут появиться на фоне кишечных инфекций, снижения иммунитета и травмы слизистой оболочки.
Симптомы орального кандидоза заключаются в появлении налета на слизистой оболочке ротовой полости, а также в покраснении и отеке задней части языка. В запущенных случаях наблюдается покраснение и инфильтрация губ, наличие эрозий и сильная боль. Мелкие трещины покрываются серо-белой пленкой.
признаки тяжелой интоксикации;
повышение температуры тела;
сильные боли в животе;
жидкий стул с примесями крови.
Диагностика кандидоза
Молочница во рту у взрослых и детей диагностируется только при сочетании характерных клинических проявлений и положительных дополнительных результатов обследования. При поражении гениталий проводятся соответствующие исследования в кабинете уролога и гинеколога.
Лечение кандидоза
Предлагаем список эффективных препаратов для лечения кандидоза. Рейтинг составлен на основе безопасности лекарственных средств и соотношения цена-качество. Предварительная консультация с врачом – залог скорейшего выздоровления.
№1 – «Флуконазол» (Озон ООО и Оболенское ФП, Россия).
Противогрибковый препарат, которое является селективным ингибитором образования стеролов в клеточных структурах возбудителя. Назначается для проведения системного лечения кандидоза у мужчин и женщин при тяжелых формах микозов.
Производитель: Оболенское ФП, Россия
№2 – «Мирамистин» (Инфамед, Россия).
Антисептический раствор для местного применения. Обладает широким спектром действия, подавляя госпитальные штаммы, устойчивые к антибиотикам. Выпускается во флаконах по 50, 150 и 500 мл.
Производитель: Инфамед ООО, Россия
№3 – «Пимафуцин» (Astellas Pharma Inc., Нидерланды).
Вагинальные суппозитории (макролидный антибиотик), обладающие противогрибковым действием. Назначается в гинекологии для местного применения.
Производитель: Astellas Pharma Inc. [Астеллас Фарма], Нидерланды
№4 – «Флюкостат» (Фармстандарт-Лексредства, Россия).
Противогрибковый препарат на основе флуконазола. Назначается при осложненных или генерализованных формах заболевания, преимущественно для лечения кандидоза кишечника. Выпускается в упаковке по 1, 2 и 7 (производитель: Вертекс, Россия) капсул.
Производитель: Фармстандарт-Лексредства, Россия
№5 – «Экзодерил» (Sandoz, Австрия).
Раствор для наружного применения на основе нафтифина гидрохлорида. Эффективен против грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, вызывающих бактериальные инфекции.
Производитель: Sandoz [Сандоз], Австрия
№6 – «Дифлюкан» (Pfizer, Франция).
Противогрибковые капсулы, разработанные на основе флуконазола. Триазольное средство обладает высокой активностью против большинства возбудителей грибковых инфекций.
Производитель: Pfizer [Пфайзер], Франция
№7 – «Микодерил» (ФармЛек, Россия).
Противогрибковый раствор, содержащий нафтифина гидрохлорид. Используется для лечения кандидоза кожи, слизистых и ротовой полости
Производитель: Фармстандарт-Лексредства, Россия
№8 – «Ламизил» (Novartis Pharma, Швейцария).
Крем для наружного применения на основе тербинафина гидрохлорида. Назначается при дрожжевых инфекциях кожи, паховых складок и разноцветного лишая.
Производитель: Novartis Pharma [Новартис Фарма], Швейцария
Профилактика развития кандидоза
Рецидивирующий цистит
Рецидивирующий цистит — это цистит, который возникает не менее 3 раз в год или не менее 2 раз в течение полугода.
Самым частым возбудителем рецидивирующего цистита, как и острого цистита, является кишечная палочка E.coli. Причем, если высеяна кишечная палочка, вероятность развития повторного эпизода заболевания в течение последующих 6 месяцев намного выше, чем при цистите, возбудителем которого является другая бактерия.
Механизм развития рецидивирующего цистита аналогичен развитию спорадической инфекции, то есть единичных эпизодов острого цистита.
Предрасполагающие факторы
Современные данные показывают, что предрасполагающим фактором к колонизации E.coli во влагалище является нарушение его нормальной флоры и уменьшение количества H2O2-продуцирующих лактобацилл.
Также возможную роль в развитии рецидивирующих циститов играет генетическая предрасположенность к колонизации влагалища такими уропатогенами, как кишечная палочка.
Причины
Основную роль в возникновении рецидивирующего цистита играют поведенческие факторы:
Вероятному развитию рецидивирующего цистита подвержены:
Возможные причины рецидивирующего цистита:
Диагностика
Диагноз подтверждается бактериологическим исследованием мочи и выявлением в анализе патогенных возбудителей.
УЗИ и цистоскопия для постановки диагноза не используются, поскольку обладают низкой диагностической ценностью. Однако эти исследования желательно проводить при атипичных симптомах и проявлениях цистита, наличии повторяющихся эпизодов гематурии (примеси крови в моче) — с целью исключения других патологий мочевого пузыря, таких как опухоль и камни мочевого пузыря.
Лечение рецидивирующего цистита и профилактические меры
Лечение и профилактика рецидивирующих инфекций мочевыделительной системы основываются на возможном устранении негативных факторов, которые являются причинами рецидивов заболеваний, а также включают изменение образа жизни, адекватную антибактериальную терапию и антибактериальную профилактику.
К понятию «изменение образа жизни» относятся:
У женщин постменопаузального возраста эффективно применение местной заместительной терапии эстрогенами. Использование свечей с эстрогенами позволяет восстановить количество лактобактерий во влагалище, что способствует ликвидации роста патогенов. Поскольку частой причиной рецидивов у данной категории женщин является наличие пролапса гениталий (опущение или выпадение органов малого таза через влагалище), необходима коррекция пролапса — консервативная или оперативная.
Доказана эффективность профилактики иммуноактивными препаратами (Уро-Ваксом, StroVac). Уро-Ваксом является зарегистрированным в России лекарством. Активное действующие вещество — лиофилизированный лизат бактерий Escherichiacoli. Препарат используется при рецидивирующих циститах, может назначаться совместно с антибактериальными препаратами, имеет небольшое количество побочных эффектов. Курсовой прием — до 3 месяцев.
Возможно применение антибиотикопрофилактики, различающейся по схемам приема: непрерывной и посткоитальной. Обе схемы доказали свою эффективность в лечении рецидивирующего цистита. Многочисленные исследования показали, что непрерывная профилактика уменьшает рецидивы до 95% по сравнению с плацебо. В качестве препарата для профилактики возможно использование Фосфомицина, Нитрофурантоина, Ципрофлоксацина.
Посткоитальная профилактика может быть методом выбора у пациенток с обострениями, четко связанными с половым актом. Это также относится и к женщинам, желающим предотвратить эпизоды цистита во время беременности. Однако в этом случае выбор лекарственных препаратов ограничен, возможен прием Нитрофурантоина и антибиотика цефалоспоринового ряда.
В последнее время популярность набирает D-манноза — натуральный вид сахара, представляющий собой соединение, имитирующее рецепторы стенки мочевого пузыря. Она может конкурентно связываться с бактериями и уменьшать количество бактерий, прикрепляющихся к слизистой оболочке мочевого пузыря. Таким образом снижается вероятность развития цистита. Однако существующие данные, касающиеся эффективности препарата, пока недостаточно убедительны и малочисленны. Также не очень понятно, какие именно дозы D-маннозы эффективны, как и в каком количестве они должны использоваться. В ряде исследований показано, что D-манноза в ежедневной дозе 2 г превосходит плацебо и сопоставима по действию с 50 мг Нитрофурантоина (Фурамага). Выпускается в виде БАДа, в России официально не производится. Может служить альтернативой для пациенток с посткоитальным циститом наряду с посткоитальной антибактериальной профилактикой.
В случае неэффективности консервативного лечения и выявления четкой связи симптомов цистита с половой активностью возможно выполнение оперативного лечения — хирургической коррекции анатомического расположения наружного отверстия уретры (транспозиция дистального отверстия уретры). Суть операции — в выделении конечного отдела уретры и его перемещении выше входа во влагалище.
Внутрипузырные инстилляции гиалуроновой кислоты (Уро-гиал, Уролайф) используются для восстановления защитного гликозаминогликанового слоя и эффективны при лечении интерстициального, постлучевого цистита, а также могут быть использованы для лечения и профилактики рецидивирующего цистита. Существуют методики подслизистого введения гиалуроновой кислоты в уретру и мочевой пузырь, эффективность которых еще изучается.
Как происходит лечение рецидивирующего цистита в клинике Рассвет?
Лечение рецидивирующего цистита в Рассвете проводится в соответствии с рекомендациями ведущих зарубежных урологических ассоциаций и медицинских сообществ. Для диагностики урологических заболеваний наши специалисты используют цифровую урографию последнего поколения, компьютерную урофлоуметрию, УЗИ экспертного уровня. Урологи Рассвета придерживаются принципов доказательной медицины, не назначают ненужных обследований и неэффективных препаратов, проводят развернутые консультации, направленные на профилактику заболеваний мочеполовой системы.
Фурадонин (Furadonin)
Владелец регистрационного удостоверения:
Лекарственная форма
Форма выпуска, упаковка и состав препарата Фурадонин
Таблетки желтого или зеленовато-желтого цвета, круглые, плоскоцилиндрические, с фаской.
| 1 таб. | |
| нитрофурантоин | 100 мг |
Фармакологическое действие
Противомикробное средство широкого спектра действия, производное нитрофурана. Оказывает бактериостатическое и бактерицидное действие при инфекциях мочевыводящих путей. Нитрофурантоин активен в отношении Escherichia coli, Klebsiella spp., Enterobacter spp., Proteus spp.
Эффективен главным образом при инфекциях мочевыводящих путей.
Фармакокинетика
Показания активных веществ препарата Фурадонин
Режим дозирования
Побочное действие
Со стороны дыхательной системы: боль в грудной клетке, кашель, одышка, легочные инфильтраты, эозинофилия, интерстициальный пневмонит или фиброз, снижение показателей функции внешнего дыхания, приступ бронхиальной астмы у пациентов с астмой в анамнезе.
Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: периферическая невропатия, головная боль, нистагм, головокружение, сонливость.
Со стороны системы кроветворения: лейкопения, гранулоцитопения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, гемолитическая анемия, мегалобластная анемия (эти изменения имеют обратимый характер).
Дерматологические реакции: эксфолиативный дерматит, многоформная эритема.
Прочие: лекарственная лихорадка, артралгия, возможны гриппоподобные симптомы, суперинфекция мочеполового тракта, чаще вызываемая синегнойной палочкой.
Противопоказания к применению
Применение при беременности и кормлении грудью
Применение при нарушениях функции печени
Применение при нарушениях функции почек
Применение у детей
Особые указания
Риск развития периферической невропатии увеличивается у больных с анемией, сахарным диабетом, нарушением электролитного баланса, недостаточностью витаминов группы B, выраженной почечной недостаточностью.
Нитрофурантоин не следует применять для лечения заболеваний коркового вещества почек, при гнойном паранефрите и простатите. Нитрофурантоин не назначают в комбинации с препаратами, вызывающими нарушения функции почек.
Лекарственное взаимодействие
Одновременное применение налидиксовой кислоты и антацидов, содержащих магния трисиликат, уменьшает антибактериальный эффект нитрофурантоина.
Нитрофурантоин несовместим с фторхинолонами.
При одновременном применении препараты, блокирующие канальцевую секрецию, уменьшают антибактериальный эффект нитрофурантоина (за счет снижения концентрации нитрофурантоина в моче) и увеличивают его токсичность (повышается концентрация в крови).
Лечение неосложненных инфекций мочевыводящих путей. Место препаратов нитрофуранового ряда в современных условиях
Привлекательность нитрофуранов при лечении инфекций мочевыводящих путей (ИМП) определяется сочетанием высокой природной активности против всех значимых возбудителей неосложненной ИМП и низкой цены. Из производных нитрофурана следует применять только препа
Attractiveness of nitrofurans in treatment of urinary tract infections is defined by combination of high natural activity against all important pathogens of urinary tract infections and low prices. Only nitrofurantoin and furazidin drugs should be used, and, according to many researches, furazidin is less toxic and better tolerated.
В настоящее время инфекции мочевыводящих путей (ИМП) являются самыми распространенными бактериальными инфекциями в мире [1, 2]. Соответственно ИМП входят в 20 наиболее частых причин обращения пациентов к врачу общей практики и терапевту [3]. Однако в Европе отсутствуют данные о влиянии ИМП на качество жизни пациентов, экономических затратах, связанных с данными инфекциями [4]. В США на ИМП приходится 8,6 млн визитов к врачу в 2007 г. (84% из них приходятся на женщин) [5]. Около 15% всех амбулаторно назначаемых в США антибиотиков общей стоимостью более 1 млрд долларов в год выписываются по поводу ИМП [6]. Прямые и непрямые затраты на внебольничные ИМП превышают 1,6 млрд долларов США в год [7]. В России ежегодно регистрируется около 36 млн случаев острого цистита (в среднем 0,5–0,7 эпизода заболевания на одну женщину в год). Заболеваемость острым пиелонефритом составляет 15,7 случая на 100 тыс. населения в год [1, 8]. Необходимо отметить, что диагностика и лечение неосложненной ИМП не вызывает, как правило, затруднений [3]. Однако проблема микробиологического выздоровления с эрадикацией уропатогена остается одной из актуальных, так как она определяет профилактику рецидивов и обострений данных заболеваний [1].
Спектр возбудителей неосложненных ИМП и частота их резистентности к антибактериальным препаратам
Причиной неудачи эрадикации уропатогена, с переходом неосложненного течения ИМП в осложненное, часто является высокий уровень резистентности возбудителей к наиболее широко используемым антибактериальным средствам в регионе. Именно поэтому рекомендовано регулярно обновлять данные об особенностях чувствительности возбудителей ИМП и пересматривать рекомендуемые схемы лечения. С этой целью в настоящее время в мире регулярно проводятся многоцентровые клинические и эпидемиологические исследования [1, 9]. Считается, что если уровень резистентности к какому-либо антимикробному препарату в регионе составляет более 10–20%, это является предпосылкой ограничения его использования в качестве эмпирической терапии [10].
Так, по данным Европейской ассоциации урологов (European Association of Urology, EAU) спектр возбудителей неосложненных инфекций верхних и нижних мочевыводящих путей сходен, при этом Escherichia coli является причинным патогеном в 70–95%, Staphylococcus saprophyticus — в 5–10% случаев, более редко встречаются другие энтеробактерии, такие как Proteus mirabilis, Klebsiella spp. (уровень доказательности 2а) [Урологические инфекции, 2011]. По данным исследователей из США E. coli вызывает развитие 75–95% случаев неосложненного цистита и пиелонефрита [5]. Крупнейшее международное исследование ECO.SENS, включившее 4734 пациентки не старше 65 лет в 252 клиниках в 16 странах Европы и в Канаде выявило следующий спектр возбудителей: у 77,7% ИМП была вызвана E. coli, у 5,2% — Proteus mirabilis, у 2,8% — Klebsiella spp., у 3,9% — другими представителями семейства Enterobacteriaceae, у 4,6% — Staphylococcus saprophyticus и у 5,8% — прочими микроорганизмами. Причем отсутствие чувствительности у выделенных штаммов микроорганизмов к ампициллину имело место в 29,8% случаев, сульфаметоксазолу — в 29,1%, триметоприму — в 14,8% случаев. Устойчивость штаммов E. coli к ципрофлоксацину, Ко-амоксиклаву, нитрофуранам, гентамицину и фосфомицина трометамолу была выявлена менее чем у 3% пациентов [11].
При исследовании чувствительности микроорганизмов, выделенных от больных ИМП, к 10 антимикробным препаратам, проведенном в России в 1999 г., было выявлено, что наиболее низкий уровень резистентности энтеробактерий был к фторхинолонам (норфлоксацину и ципрофлоксацину) и нитрофурантоину (частота выделения резистентных штаммов составила 2,6–2,9%). К ампициллину и ко-тримоксазолу этот показатель был на уровне 33,3% и 20,3%, к гентамицину и нефторированным хинолонам составил 4,4–5,9% [12].
По данным исследований резистентности уропатогенной флоры к антибактериальным препаратам, проведенным в Москве [13] и 4 городах России [14] в начале 2000-х годов, частота устойчивости E. coli к налидиксовой кислоте варьировала от 8,9% до 22,2%, между ципрофлоксацином и левофлоксацином была отмечена полная перекрестная резистентность, ее частота варьировала от 4,8% до 16%. К ампициллину были устойчивы 33,9–40,6% штаммов, к защищенным пенициллинам — 12,1–25,9%, к цефуроксиму — 0,8–6,8%, устойчивость к цефалоспоринам III поколения — 0–3,1% штаммов, к нитрофурантоину — 1,2–11,6%. Наибольший уровень устойчивости был отмечен к ко-тримоксазолу — 19,4–31%. Среди более редких грамотрицательных возбудителей ИМП (Klebsiella spp., Proteus spp. и др.) частота устойчивости ко всем антибактериальным препаратам была на 5–7% выше [15].
По состоянию на 2010–2011 гг. в Московском регионе основными возбудителями острого неосложненного цистита у женщин детородного возраста являлись: E. coli (81%), Klebsiella pneumoniae (6,9%), Staphylococcus epidermidis (5,2%) и Enterococcus spp. (5,2%). Наибольшая чувствительность возбудителей отмечена к левофлоксацину (98,3%), фосфомицину (94,8%) и ко-тримоксазолу (100%), отмечена резистентность Escherichia coli к амоксициллину/клавуланату и ампициллину — в 21,2% и 10,6% случаев соответственно, всех уропатогенов — в 22,4% и 13,8% случаев соответственно [16].
В рамках проспективного исследования динамики антибиотикорезистентности возбудителей внебольничных ИМП в различных субпопуляциях пациентов — ДАРМИС (2010–2011 гг.) были проанализированы 903 внебольничных штамма уропатогенов из 26 центров (поликлиник и стационаров) 18 городов России [9]. В исследование включались штаммы, полученные от детей и взрослых обоего пола всех возрастных групп с острыми (и обострением хронических) внебольничными ИМП, включая беременных с бессимптомной бактериурией при выделении возбудителя в диагностически значимом титре согласно рекомендациям Европейской ассоциации урологов (European Association of Urology, EAU). Из полученных 518 штаммов уропатогенов в субпопуляции взрослых 429 штаммов (82,8%) были выделены от небеременных пациенток и 89 штаммов (17,2%) от пациентов мужского пола. Общая доля представителей семейства Enterobacteriaceae составила 80,5%, из них E. coli — 63,5%, K. pneumoniae — 8,9%, P. mirabilis — 3,5%, Enterobacter spp. — 2,1%, другие — 2,5%. Кроме того, в структуру возбудителей ИМП входили: E. faecalis — 6,6%, Staphylococcus spp. — 6,2%, P. aeruginosa — 3,1%, другие — 3,7%.
Наибольшей активностью в отношении E. coli обладали фосфомицин (98,5%), нитрофураны — 98,2% и цефтибутен — 92,7%; в отношении всех представителей семейства Enterobacteriaceae — фосфомицин (92,1%), цефтибутен (88,5%) и нитрофураны (86,4%). Чувствительностью к цефиксиму обладали 87,5% штаммов E. coli и 82,1% всех штаммов Enterobacteriaceae. У взрослых отмечалась высокая частота выделения резистентных штаммов E. coli к ампициллину (46,6%), пиперациллину (42,2%), ингибиторозащищенным пенициллинам — ампициллину/сульбактаму (40,1%) и амоксициллину/клавуланату (41,7%), триметоприму/сульфаметоксазолу (26,8%), фторхинолонам — ципрофлоксацину (20,1%) и левофлоксацину (19,5%). Показатели резистентности штаммов семейства Enterobacteriaceae были выше показателей резистентности для штаммов E. coli и составили: для ампициллина — 54,6%, пиперациллина — 44,1%, ампициллина/сульбактама — 43,6%, амоксициллина/клавуланата — 43,9%, триметоприма/сульфаметоксазола — 26,9%, ципрофлоксацина и левофлоксацина — 22,1% и 21,6% соответственно [9].
На основании данных, приведенных выше, и других исследований следует вывод о наличии отчетливой тенденции к росту устойчивости уропатогенных штаммов, в первую очередь E. coli, к антибактериальным препаратам, которые традиционно широко назначаются при внебольничных ИМП. На этом фоне сохраняется низкий уровень устойчивости E. coli к нитрофуранам и цефалоспоринам III поколения.
Место нитрофуранов в лечении неосложненных ИМП
В данной ситуации следует, что привлекательность нитрофуранов для практической медицины определяется сочетанием высокой природной активности против всех значимых возбудителей неосложненной ИМП и низкой цены, причем высокая клиническая эффективность в числе прочего зависит от комплайнса пациентов, который в существенной мере определяется стоимостью лечения.
Нитрофураны как антибактериальные средства известны с 1940-х годов. После введения в клиническую практику ряда новых антимикробных препаратов интерес к нитрофуранам резко упал. Фторхинолоны значительно потеснили нитрофураны в лечении ИМП и инфекций желудочно-кишечного тракта, причем нитрофураны на Западе оказались почти забыты. Так, в 1998 г. очередное 29-е издание широко известного в США справочника для практикующих врачей «Вашингтонское руководство по лекарственным средствам» вообще не упомянуло даже наиболее известный представитель нитрофуранов — нитрофурантоин (Фурадонин). Однако десятилетие спустя 32-е издание [17] данного руководства констатировало, что нитрофурантоин в лечении ИМП «переживает второе рождение» [18].
Механизм действия нитрофуранов
Механизм действия нитрофуранов на микробную клетку и в частности уропатоген многофакторный. Наиболее подробно изучен механизм действия нитрофурантоина (а следовательно, и его аналога — фуразидина), который не похож на другие антимикробные средства. Он состоит в повреждении рибосомальных белков бактерий, что приводит к нарушению сразу многих параметров жизнедеятельности бактерии — подавлению синтеза белка, аэробного энергетического метаболизма, синтеза нуклеиновых кислот и клеточной стенки. Нитрофураны являются акцепторами кислорода и нарушают процесс клеточного дыхания, кроме того, они ингибируют активность ряда дыхательных ферментов клетки (пируват оксидазы, глютатион редуктазы, альдегид дегидрогеназы). Препараты подвергаются внутриклеточной трансформации: происходит процесс восстановления нитрогруппы под действием бактериальных флавопротеинов. В результате образуются метаболиты нитрофуранов, которые оказывают цитотоксическое действие. Препараты ингибируют биосинтез ДНК микроорганизмов и в меньшей степени РНК. Механизм действия нитрофуранов специфичен только для препаратов этой группы [18–25]. В эксперименте in vitro выявлен отчетливый антиоксидантный эффект Фурагина (фуразидина) [26].
Столь многофакторное нарушение обмена микробной клетки является основой главного преимущества нитрофурантоина и его аналога фуразидина относительно других антибактериальных средств — чрезвычайно низкой вероятности возникновения к нему резистентности микроорганизмов, что и демонстрируют результаты клинических исследований, приведенные выше. Последнее обстоятельство является основой клинического применения нитрофурантоина. Следует учитывать и то, что правила рациональной химиотерапии требуют отдавать предпочтение антимикробным препаратам с узким спектром активности. Так, нитрофурантоин и фуразидин обладают более узким по сравнению с фторхинолонами спектром антибактериальной активности, что позволяет избежать развития нарушений микробиоты кишечника, тем более что для предотвращения развития устойчивости к антибактериальным препаратам нерационально использовать мощные противомикробные средства с широким спектром активности при относительно легких инфекциях [18, 27, 28].
Биологические жидкости (кровь, сыворотка крови, моча, ликвор и др.) не снижают антибактериальную активность нитрофуранов; активность препаратов не изменяется в присутствии парааминобензойной кислоты и новокаина. Антагонистами нитрофуранов являются витамины группы В, которые могут препятствовать ингибированию нитрофуранами дыхательных ферментов клетки. Указывают на антагонизм между нитрофурантоином и фуразидином с налидиксовой кислотой, что может снижать терапевтический эффект хинолона [20, 21].
Антимикробный спектр действия нитрофуранов
Проблема лекарственной резистентности применительно к нитрофуранам
Резистентность носит перекрестный характер только в пределах данного класса препаратов. Штаммы бактерий, устойчивые к сульфаниламидам, β-лактамам, аминогликозидам, хлорамфениколу, тетрациклинам, фторхинолонам, остаются чувствительными к нитрофуранам, однако при нарушении транспортных систем клетки можно предположить развитие перекрестной резистентности между нитрофуранами и другими классами антибактериальных препаратов [21].
Соответственно, анализ результатов широкого изучения чувствительности клинических штаммов бактерий при ИМП к спектру антибактериальных препаратов подтверждает медленное развитие лекарственной резистентности бактерий к нитрофуранам, несмотря на применение этих препаратов в клинической практике более 70 лет (с 1944 г.) [9, 11, 12, 15, 21, 29].
Фармакокинетика
Большинство нитрофуранов после введения внутрь достаточно хорошо всасывается, их биодоступность варьирует в пределах от 50% до 90–95%. Практически не всасывается нифуроксазид. Нитрофураны не обеспечивают терапевтических концентраций в крови и тканях, так как быстро выводятся из организма, главным образом почками, преимущественно путем клубочковой фильтрации. Период полувыведения (Т1/2) из крови для большинства препаратов находится в пределах 1 ч, соответственно, их концентрации в плазме крови низкие и варьируют в значительных пределах. Терапевтический уровень препаратов (концентрации, значительно превышающие минимальные подавляющие концентрации — МПК) достигается только в моче и в содержимом кишечника. В зависимости от особенностей метаболизма нитрофурана в организме находится и уровень активного препарата в моче. Препараты, которые метаболизируют в организме в меньшей степени, накапливаются в моче в очень высоких концентрациях, обеспечивающих бактерицидное действие в отношении основных возбудителей ИМП. К ним относятся нитрофурантоин и Фурагин [18, 21].
Нитрофураны плохо проходят через гистогематические барьеры, некоторые препараты (нитрофурантоин) в незначительных количествах могут проникать в грудное молоко. Нитрофураны метаболизируют главным образом в печени, частично в мышечной ткани и стенке кишечника [21].
Переносимость, побочные эффекты
Нитрофураны характеризуются узкой терапевтической широтой и применяются в низких терапевтических дозах. Нитрофурантоин и нитрофурал (Фурацилин) более токсичны (ЛД50 при введении внутрь на уровне 166 мг/кг), значительно лучше переносятся фуразидин (Фурагин) и фуразолидон (ЛД50 2813 и 1807 мг/кг соответственно). Для фуразидина характерна и наиболее высокая максимальная переносимая доза (2000 мг/кг при одноразовом введении препарата внутрижелудочно в опытах на мышах) [19, 21].
При применении в клинике нитрофураны могут вызывать боль и дискомфорт в эпигастральной области, потерю аппетита, тошноту, реже диарею и рвоту, атаку панкреатита, транзиторное повышение трансаминаз. Аллергические реакции на нитрофураны перекрестны ко всем производным 5-нитрофурана и могут проявляться в виде кожной сыпи и зуда, артралгий и миалгий, эозинофилии, лихорадки, очень редко — анафилактического шока. Редкими нежелательными реакциями являются: 1) реакции со стороны дыхательной системы (аллергический пневмонит — боль в области грудной клетки, кашель, затруднение дыхания, повышение температуры тела) чаще у больных пожилого возраста, появляются в течение первой недели лечения, обычно обратимы после прекращения лечения; легочный фиброз; 2) реакции со стороны нервной системы в виде головокружения, сонливости и состояния усталости, головной боли; возникновение полинейропатий (онемение, покалывание, жжение кожи лица, периферические нейропатии, мышечная слабость); 3) гематологические реакции (гранулоцитопения, лейкопения, анемия, снижение агрегации тромбоцитов, очень редко — гемолитическая анемия) [18, 21].
Риск возникновения нежелательных реакций возрастает при нарушении функции почек и применении препаратов, блокирующих канальцевую секрецию. При этом снижается эффективность антибактериальной терапии при ИМП, так как не обеспечиваются необходимые терапевтические концентрации в моче и повышается риск нежелательных реакций за счет увеличения исходного препарата и его метаболитов. При снижении функции печени риск нежелательных реакций повышается в связи со снижением метаболизма препарата в печени и повышением концентрации свободного нитрофурана в крови. Риск гематологических реакций, пневмонита, легочного фиброза при терапии нитрофуранами повышается при совместном их применении с препаратами, угнетающими кроветворение, у больных с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. Нитрофураны обладают лишь незначительной нефротоксичностью [21].
Необходимо отметить некоторые особенности нежелательных реакций в зависимости от препарата. При терапии Фуразолидоном и одновременном приеме алкоголя в ряде случаев возможна несовместимость по типу дисульфирамоподобных реакций; больной не должен применять алкогольные напитки во время лечения и в течение 4 дней после отмены препарата. Фуразолидон действует как ингибитор моноаминоксидазы (МАО), что при превышении дозировки препарата у некоторых больных может вызвать внезапное повышение артериального давления. Препарат не следует применять одновременно с ингибиторами МАО, в том числе с трициклическими антидепрессантами, следует избегать употребления продуктов, содержащих тирамин и другие сосудосуживающие амины [21]. В настоящее время не назначается при ИМП, так как не создает терапевтических концентраций в моче [18, 27, 28]. Нитрофурантоин не следует назначать одновременно с препаратами, оказывающими нейротоксическое и гепатотоксическое действие; при превышении терапевтических доз (от 10 мг/кг в сутки и выше) возможна умеренная задержка сперматогенеза. Больным с заболеваниями дыхательных путей назначать с осторожностью под наблюдением врача (риск развития пневмонита) [20, 21]. Фуразидин аналогичен нитрофурантоину, но менее токсичен и лучше переносится [18, 20–22, 30–34].
Особые условия применения
По современным представлениям [18] применение нитрофурантоина безопасно на раннем сроке беременности, однако противопоказано начиная с 38-й недели и позже из-за потенциального риска развития гемолитической болезни новорожденных [35]. Применение нитрофурантоина разрешено при грудном вскармливании и у детей старше одного месяца [35]. Фуразидин распространен исключительно в СНГ и ряде стран Восточной Европы, поэтому он не имеет категорий Управления по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США (Food and Drug Administration, FDA) риска при беременности. Согласно имеющимся данным, как и нитрофурантоин, фуразидин не противопоказан ни беременным, ни кормящим женщинам [28]. Следует упомянуть исследование случай-контроль, проведенное в Венгрии, включившее 38 151 беременную женщину, родивших младенцев без каких-либо дефектов (контрольная группа), и 22 865 беременных женщин, у новорожденных или плодов которых были врожденные аномалии (группа случаев) в период между 1980 и 1996 годами. В обеих группах 0,7% женщин получали фуразидин. Анализ случай-контроль не выявил тератогенного потенциала использования фуразидина во время 2–3 месяцев беременности, т. е. в критический период для развития крупных врожденных аномалий [36]. В педиатрии разрешено применение препаратов фуразидина также с одного месяца жизни. Нитрофурантоин ослабляет действие налидиксовой кислоты. Считается нецелесообразным назначать следующие сочетания: Фурагина с Левомицетином, Фурагина с сульфаниламидами [37].
Показания к применению
Основная область применения нитрофуранов как химиотерапевтических препаратов в соответствии с антимикробной активностью и фармакокинетическими свойствами — это бактериальные ИМП, в первую очередь острые неосложненные процессы, и некоторые острые кишечные инфекции — бактериальные диареи и шигеллез [21, 38–40]. Среди нитрофурановых препаратов за рубежом широко используется нитрофурантоин, в нашей стране более распространен Фурагин. По данным большого числа авторов фурозалидон и фуразидин рекомендуются для лечения острого цистита, длительной супрессивной терапии хронического пиелонефрита [4, 18, 24, 25, 27, 28, 35, 41–45]. Есть мнение о целесообразности назначения нитрофуранов и при остром неосложненном пиелонефрите [21, 46], в качестве альтернативных средств лечения неосложненных ИМП [47].
Современные рекомендации [40, 47, 48] в эпоху глобального роста устойчивости уропатогенов к ампициллину и ко-тримоксазолу обосновывают в качестве эмпирической терапии острого цистита назначение фторхинолона в течение 3 дней, или фосфомицина однократно, либо нитрофурана в течение 7 дней.
Также имеются рекомендации, что при необходимости проведения терапии уросептиками длительно, со сменой препаратов каждые 7–10 дней, целесообразно последовательно применять препараты, действующие на бактериальную стенку и на метаболизм бактериальной клетки: Пенициллин и Эритромицин, цефалоспорины и Левомицетин, цефалоспорины и нитрофураны для предупреждения выживания протопластных и L-форм бактерий [37].
Фуразидин и нитрофурантоин целесообразно назначать также «уязвимым» категориям населения — детям, беременным и кормящим женщинам, так как альтернативные препараты — фторхинолоны противопоказаны в педиатрии (до 18-летнего возраста), при лактации и не являются полностью безопасными при беременности (категория С, согласно классификации FDA, т. е. риск для плода не может быть исключен) [21, 28, 35].
Противопоказания к применению: аллергические реакции на нитрофураны, почечная недостаточность (нитрофурантоин, фуразидин); тяжелая патология печени (Фуразолидон), дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, беременность — III триместр (нитрофурантоин), новорожденные [28].
Заключение
В настоящее время одной из основных проблем терапии ИМП является высокий уровень резистентности возбудителей к наиболее широко используемым антибактериальным средствам. Для включения в схему лечения неосложненных ИМП из производных нитрофурана следует применять только препараты нитрофурантоина и фуразидина, так как анализ результатов широкого изучения чувствительности клинических штаммов бактерий при ИМП выявил медленное развитие лекарственной резистентности бактерий к ним, несмотря на длительный срок их применения. В то же время, по данным большого числа исследований, фуразидин менее токсичен и лучше переносится. Немаловажным фактором, который, в числе прочего, обеспечивает высокий комплайнс пациентов, является достаточно низкая стоимость препарата. С этих позиций внимание клиницистов может привлечь препарат фуразидина — Урофурагин, который сочетает в себе высокую клиническую эффективность при лечении ИМП за счет присущей фуразидину низкой частоты резистентности к нему уропатогенной флоры, экономическую доступность и высокую культуру производства в соответствии с критериями GMP (Good Manufacturing Practice).
Литература
А. Н. Казюлин, доктор медицинских наук, профессор, академик РАЕН
ФГБОУ ВО МГМСУ им. А. И. Евдокимова, Москва