Фуросемид с чем обязательно сочетать
Университет
Назначая мочегонные препараты, специалисты исходят преимущественно из собственного клинического опыта. При этом известно, что применение диуретиков у имеющих признаки задержки жидкости чревато побочными эффектами (дегидратация, гипокалиемия, нарушения ритма сердца). Особенно сложно контролировать результаты лечения врачам амбулаторной практики: существенную часть ответственности за прием препаратов они вынужденно делегируют пациентам и их родственникам.
Предлагаемый алгоритм назначения диуретической терапии при СЗЖ создан на основании исследований, рекомендаций, клинического опыта и призван оптимизировать ведение этой сложной категории больных в амбулаторных условиях.
Основные правила назначения мочегонных препаратов при СЗЖ Терапия мочегонными препаратами должна начинаться только при наличии симптомов и признаков задержки жидкости, к которым относятся:
• появление или усиление одышки инспираторного характера, тахипноэ (ЧДД >16 в минуту);
• пароксизмальное ночное удушье;
• пароксизмальный ночной кашель (в отсутствие ХОБЛ);
• необходимость поднимать изголовье, чтобы спать (возможно ортопноэ);
• появление периферических отеков;
• скопление жидкости в полостях (асцит, гидроторакс, гидроперикард);
• увеличение веса на 2 кг за 1 неделю;
• набухание и пульсация шейных вен (венный пульс);
• влажные хрипы в легких;
• увеличение прямого размера печени;
• рентгенологические признаки застоя в малом кругу кровообращения (венозная гипертензия);
• повышенное давление наполнения левого желудочка.
Если перечисленные признаки и симптомы развились в течение 1–3 дней, сопровождаются тахикардией, гипотонией, то подобное состояние должно расцениваться как острая декомпенсация сердечной деятельности.
В этом случае предлагаемый алгоритм неприменим и, как правило, рациональное ведение больного в амбулаторных условиях не представляется возможным.
Если СЗЖ появился в результате хронической сердечной недостаточности, то диуретики надо назначать в комбинации с терапией иАПФ (при их непереносимости антагонистами рецепторов к ангиотензину II, бета-адреноблокаторами и антагонистами минералокортикоидных рецепторов (АМКР)).
Диуретики при СЗЖ следует использовать непрерывно, мочегонную терапию проводить ежедневно. Прерывистые курсы диуретиков провоцируют гиперактивацию нейрогормональных систем и могут способствовать прогрессированию СЗЖ.
Важно ежедневное взвешивание. Максимально допустимое снижение веса — 1 кг/сут, в амбулаторных условиях — не более 0,5 кг/сут. Дегидратация и избыточный диурез более опасны, чем сам отечный синдром.
Назначение и титрование дозы диуретиков на повышение требуют обязательного контроля уровня электролитов крови, скорости клубочковой фильтрации (СКФ), продолжительности интервала QT не реже 1 раза в неделю. После стабилизации состояния определять уровни калия и креатинина/СКФ можно 1 раз в 3–6 месяцев.
При достижении клинического эффекта (уменьшение проявлений СЗЖ, увеличение толерантности к физическим нагрузкам) необходимо начинать титрование дозы мочегонного «на понижение» с ежедневным контролем веса. Если состояние пациента стабилизируется, разрешено даже отменить диуретик (больного регулярно наблюдать). При назначении активной диуретической терапии важно помнить об особенностях водно-солевого режима. Оптимальный диурез достигается, если лечение проводят на фоне диеты с обычным количеством натрия при легком снижении объема выпиваемой жидкости (1–1,2 л/сут). Т. е. целесообразно не резко уменьшать потребление соли, а лишь ограничить жидкость.
Алгоритм назначения мочегонных препаратов
Если СЗЖ приводит к незначительному ограничению физической активности пациента, что соответствует II ФК ХСН, для принятия решения о выборе диуретических средств необходимо оценить функцию почек и принимаемую базовую терапию (рис.).
Диуретическую терапию предпочтительно начинать со стартовых доз петлевых диуретиков (ПД). Прием тиазидных диуретиков (ТД), если их назначали ранее, можно продолжить при развитии СЗЖ у пациентов с артериальной гипертензией (АГ) и сохраненной функцией почек. ТД безопасны только в комбинации с иАПФ или АРА. Особое внимание уделяется дозе. Для лечения ХСН рекомендованы дозы гидрохлортиазида (ГХТ) от 25 мг и выше. В этом диапазоне он может приводить к выраженным метаболическим нарушениям, в частности гипокалиемии, гипонатриемии, возникновению новых случаев сахарного диабета. Доза гидрохлортиазида 12,5 мг/сут, которая, как правило, назначается в комбинации с иАПФ/АРА в качестве антигипертензивного средства, обладает слабым мочегонным эффектом.
Достижение положительного диуреза с помощью ТД сопряжено с более высокой вероятностью гипотонии, чем использование ПД. Снижение АД является независимым фактором негативного прогноза у больных с ХСН — основной причиной СЗЖ.
Следует особо отметить, что даже при умеренно выраженной хронической болезни почек (ХБП) эффективность ТД уменьшается, а снижение СКФ менее 30 мл/мин/ 1,73 м2 является абсолютным противопоказанием к их назначению.
Все перечисленное в значительной степени сужает роль ТД в современных схемах лечения СЗЖ. Они могут быть включены в состав комбинированной диуретической терапии при неэффективности больших доз ПД.
При выявлении клинически выраженного СЗЖ возможно продолжение приема ТД, если они были назначены в составе комбинированной антигипертензивной терапии у пациента с АГ при сохранении САД > 140 мм рт. ст. и СКФ > 60 мл/мин/1,73 м2. Однако в этой ситуации для устранения признаков задержки жидкости необходимо присоединить ПД в стартовых дозах. СКФ рассчитывают по формуле MDRD. СКФ = 186 (креатинин (в мкмоль/л) / 88) – 1,154 (возраст (в годах) – 0,203) (для женщин результат умножают на 0,742). Расчет клиренса эндогенного креатинина (КК) может быть проведен по формуле Кокрофта–Голта (Сосkcrоft–Gаult): КК = (140 – возраст) вес (в кг) / креатинин 1,22 (для мужчин); КК = (140 – возраст) вес / креатинин 1,03 (для женщин).
Терапия ТД требует на первых этапах ежедневного контроля электролитов из-за высокого риска развития гипокалиемии, что сложно организовать в амбулаторных условиях.
Если у пациента имеются значительные ограничения физической активности или клиническая картина СЗЖ проявляется в покое (III–IV ФК), то необходимо начать мочегонную терапию со стартовых доз ПД (табл.).
Преимущество стоит отдавать ПД с большим периодом полувыведения и предсказуемой абсорбцией из ЖКТ. Удлинение интервала высвобождения молекул мочегонного препарата, достигаемое благодаря использованию особой матрицы, снижает пик концентрации препарата в крови и увеличивает время максимальной концентрации препарата. В связи с этим при применении таких препаратов (торасемид замедленного высвобождения) развивается более мягкий и предсказуемый диуретический эффект, в меньшей степени ухудшающий качество жизни. Кроме того, торасемид замедленного высвобождения уменьшает риск развития у пациента пикообразного натрийуреза, который может привести к поражению почечных канальцев, а также компенсаторной активации САС и РААС, что снижает результат диуретической терапии.
При неэффективности стартовых доз ПД они должны быть удвоены, но превышать максимально допустимые нельзя. Если в качестве стартового препарата выбран фуросемид, то предпочтительно перейти на торасемид из-за более высокой биодоступности у больных с отечным синдромом (соотношение доз торасемида к фуросемиду составляет примерно 1:4). Если высокие дозы ПД не приводят к купированию проявлений СЗЖ, то рекомендовано присоединить ингибитор карбоангидразы — ацетазоламид. Этот препарат, помимо мочегонного действия, обладает способностью изменять рН мочи в кислую сторону и может привести к восстановлению чувствительности к ПД. Обычно соблюдается следующая схема: ацетазоламид 250 мг 2–3 раза в сутки 3–4 дня (1 раз в 2–3 недели). Если терапия не привела к значительному улучшению состояния больного и у него сохраняется ограничение физической активности на уровне II–IV ФК, требуется назначение или увеличение доз АМКР вплоть до максимальных.
• Увеличение доз АМКР при СЗЖ допускается до 200 мг/сут для верошпирона. Доза препарата должна быть разделена на 2 приема: утром и в обед.
• Увеличение доз АМКР допускается только в ситуации, когда ХБП не тяжелее 3-й стадии, а уровень калия нормальный или пониженный.
• Строго обязателен лабораторный контроль калия и креатинина (СКФ). При уровне калия более 5,0–5,5 ммоль/л доза АМКР уменьшается вдвое. При снижении СКФ < 10 мл/мин/ 1,73 м2 требуется отмена АМКР.
• При более значимом отклонении уровня калия от нормы — более 5,5 ммоль/л — проводится коррекция дозы вплоть до отмены препарата, назначается диета с низким содержанием калия.
• После снижения дозы на 50% повторное увеличение дозы АМКР возможно спустя 1 месяц при условии стойкой нормокалиемии.
• При стабильном состоянии и отсутствии колебаний уровня креатинина контроль уровня калия должен осуществляться 1 раз в 3 месяца.
• Необходимо помнить, что сочетание иАПФ и АМКР всегда должно рассматриваться как потенциально приводящее к гиперкалиемии. Неэффективность всех перечисленных мероприятий требует оценки возможных причин рефрактерности к диуретической терапии. Причинами отечного синдрома, рефрактерного к комбинированной диуретической терапии могут быть:
• замедление всасывания диуретиков (преимущественно фуросемида) в ЖКТ у пациентов с асцитом и анасаркой;
• неконтролируемый прием NaCl;
• текущая терапия НПВС;
• прогрессирование почечной недостаточности;
Следующий этап лечения СЗЖ должен включать внутривенное болюсное или капельное введение диуретиков (фуросемида), а при необходимости и комбинацию ПД и ГХТ.
Вполне вероятно, что в данной ситуации на первый план выходит низкое системное АД. В этом случае важно не дальнейшее наращивание диуретической терапии, а усиление плазмотока через почку, что достигается введением прессорных аминов.
Также высока вероятность потребности в немедикаментозных методах борьбы с СЗЖ — гемодиализ, ультрафильтрация и др. На этом этапе продолжать амбулаторное ведение больного нереально, тактика его дальнейшего лечения выходит за рамки настоящего алгоритма.
Очевидно, что в представленном алгоритме не рассмотрены все возможные клинические ситуации. Он не отменяет необходимости индивидуального подхода с учетом основного и сопутствующего заболеваний, условий проживания пациента и опыта лечащего врача. Однако обозначает основные направления для поиска рациональных решений при ведении больных с синдромом задержки жидкости в амбулаторной практике.
Александр Бова, доктор мед. наук, профессор, заслуженный врач Республики Беларусь,
Сергей Трегубов,ассистент кафедры военно-полевой терапии БГМУ
Медицинский вестник, 6 августа 2014
Фуросемид : инструкция по применению
Инструкция
Основные физико-химические свойства
Таблетки круглой формы, белого с желтоватым оттенком цвета, с двояковыпуклой поверхностью.
Состав
действующее вещество: фуросемид;
состав: 1 таблетка содержит фуросемида 40 мг;
вспомогательные вещества: крахмал кукурузный, целлюлоза микрокристаллическая, магния стеарат, повидон, полиэтиленгликоль (макроголы), лактозы моногидрат.
Фармакотерапевтическая группа
Мочегонные средства с высоким потолком дозы (петлевые диуретики). Сульфонамиды. Код АТС С03С А01.
Показания к применению
Отеки сердечного или почечного происхождения.
Отеки печеночного происхождения, обычно в сочетании с калийсберегающими диуретиками.
Артериальная гипертензия у пациентов с хронической почечной недостаточностью, которым противопоказано назначение тиазидных диуретиков (особенно при клиренсе креатинина ниже 30 мл/мин).
Противопоказания
Гиперчувствительность к активному веществу или к любому из вспомогательных веществ препарата;
повышенная чувствительность к сульфонамидам из-за возможного проявления перекрестной аллергии на фуросемид;
острая почечная недостаточность;
гепатит и гепатоцеллюлярная недостаточность у пациентов, находящихся на гемодиализе при тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина
Меры предосторожности
Применение фуросемида требует регулярного медицинского и лабораторного контроля.
Во время лечения препаратом необходимо обеспечить постоянный отток мочи.
В процессе лечения рекомендуется регулярный мониторинг уровней натрия, калия, кальция, хлора, магния и креатинина сыворотки крови, особенно у пациентов с высоким риском развития электролитного дисбаланса или в случае значительной потери жидкости (рвота, диарея, интенсивное потоотделение).
Гиповолемия, обезвоживание организма, а также любые существенные нарушения электролитного и кислотно-щелочного баланса должны быть откорректированы, для чего может потребоваться временное прекращение приема фуросемида.
При применении лекарственного средства следует рекомендовать пациентам пищу с высоким содержанием калия. Следует помнить, что при применении фуросемида может возникнуть необходимость медикаментозной компенсации потери калия.
Натриемия. Необходим контроль уровня натрия до начала терапии и регулярный контроль его в последующем. Лечение диуретиками может спровоцировать гипонатриемию. Понижение уровня натрия в крови вначале протекает бессимптомно, регулярный контроль должен быть более частым у пациентов групп риска: пожилой возраст, истощение, цирроз.
Калиемия. При применении петлевых диуретиков возможно снижение уровня калия и развитие гипокалиемии. Риск внезапной гипокалиемии (
Передозировка
Симптомы:гиповолемия, обезвоживание организма, ортостатический коллапс,
гемоконцентрация, сердечные аритмии (включая AV-блокаду и фибрилляцию желудочков), тяжелая артериальная гипотензия (прогрессирующая в шок), острая почечная недостаточность, тромбоз, бред, периферический паралич, апатия и спутанность сознания.
Лечение: Специфического антидота нет. При возникновении любых признаков передозировки следует прекратить лечение препаратом, в случае необходимости проводить коррекцию объема циркулирующей крови, водно-электролитного баланса, кислотно-основного состояния, симптоматическое лечение.
Побочное действие
Нарушения метаболизм и питания
Увеличение выделения натрия и хлоридов и, соответственно, воды.
Увеличение выделения других электролитов (особенно калия, кальция и магния).
Нарушение электролитного баланса и метаболический алкалоз.
Гиповолемия и дегидратация, особенно у пациентов пожилого возраста. Сильное уменьшение количества жидкости в организме может привести к гемоконцентрации с тенденцией к образованию тромбозов.
Временное повышение уровней креатина и мочевины в крови.
Увеличение уровней холестерина и триглицеридов в сыворотке; крови.
Увеличение уровней мочевой кислоты в сыворотке и появление приступов подагры.
Снижение толерантности к глюкозе.
Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы
Гипотензия, включая ортостатическую гипотензию.
Тенденция к тромбозам.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей
Острая задержка мочеиспускания у пациентов с частичной обструкцией выделения мочи. Интерстициальный нефрит.
Спазм мочевого пузыря.
Нефрокальциноз/нефролитиаз у недоношенных детей.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Тошнота, рвота, диарея, колики, запор.
Раздражение слизистой оболочки ротовой полости и желудка.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
Внутрипеченочный холестаз, повышение уровня печеночных трансаминаз.
Нарушения со стороны органов чувств
Нарушения слуха, звон в ушах, потеря слуха.
Нечеткость зрения, ксантопсия.
Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки
Зуд, крапивница, другие высыпания и буллезные высыпания, многоформная эритема, буллезный пемфигоид, эксфолиативный дерматит, пурпура, светочувствительность.
Нарушения со стороны иммунной системы
Тяжелые анафилактические и анафилактоидные реакции.
Нарушения со стороны нервной системы
Печеночная энцефалопатия у пациентов с гепатоцеллюлярной недостаточностью.
Головокружение, головная боль.
Нарушения со стороны системы крови и лимфатической системы
Тромбоцитопения, лейкопения, агранулоцитоз, апластическая анемия, гемолитическая анемия. Эозинофилия.
Врожденные, наследственные и генетические нарушения
Увеличение риска персистенции незаращения артериального протока у недоношенных детей при введении фуросемида в первые недели жизни.
Мышечные спазмы, лихорадка.
Срок годности
Не применять препарат после окончания срока годности, указанного на упаковке!
Условия хранения
В оригинальной упаковке для защиты от воздействия света при температуре не выше 25 °C. Хранить в недоступном для детей месте!
Упаковка
По 10 таблеток в блистере из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой с односторонним покрытием термолаком и печатью G-другой стороны.
По 5 блистеров вместе с инструкцией по медицинскому применению препарата или листком-вкладышем в пачке из картона.
Условия отпуска
Информация о производителе
Публичное акционерное общество «Научно-производственный центр «Борщаговский химико-фармацевтический завод»
Фуросемид : инструкция по применению
Описание
Таблетки круглые белого или почти белого цвета, плоскоцилиндрические, с фаской.
Состав
Фармакотерапевтическая группа
Высокоактивные диуретики. Сульфонамиды.
Код ATX: С03СА01.
Показания к применению
— Отеки сердечного или почечного происхождения.
— Отек печеночного происхождения обычно в сочетании с калийсберегающими диуретиками.
— Артериальная гипертензия у пациентов с хронической почечной недостаточностью, которым противопоказано назначение тиазидных диуретиков (особенно при клиренсе креатинина ниже 30 мл/мин).
Противопоказания
— гиперчувствительность к фуросемиду или к любому из вспомогательных веществ;
— острая почечная недостаточность;
— печеночная энцефалопатия;
— обструкции мочевыводящих путей;
— гиповолемия или дегидратация;
— декомпенсированная гипокалиемия;
— декомпенсированная гипонатриемия;
— беременность, грудное вскармливание;
— комбинации с литием;
— галактоземия, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции, лактазная недостаточность;
— гепатит и гепатоцеллюлярная недостаточность у пациентов находящихся на гемодиализе при тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина
Способ применения и дозы
Режим дозирования устанавливается индивидуально, в зависимости от показаний, клинической ситуации, возраста пациента. В процессе лечения режим дозирования корректируют в зависимости от величины диуретического ответа и динамики состояния пациента. Принимают внутрь.
Взрослые. При отеках сердечного, почечного или печеночного происхождения:
— среднетяжелое состояние: 20-40 мг в день,
— тяжелое состояние: 80-120 мг (2-3 таблетки) в день в 1 или 2 приема, либо 120-160 мг (3-4 таблетки) в день в 2 приема.
При повышенном артериальном давлении и хронической почечной недостаточности: в сочетании с другими антигипертензивными средствами (антагонисты ренин- ангиотензиновой системы), 20-120 мг в день в один или два приема.
Данная лекарственная форма не обеспечивает дозировку лекарственного средства менее 40 мг. При назначении лекарственного средства в дозе 20 мг необходимо использовать препараты фуросемида с возможностью такого дозирования.
Дети. Для лечения отеков суточная доза 1-2 мг/кг веса тела в 1-2 приема.
Данная лекарственная форма не обеспечивает дозировку менее 40 мг и не может применяться у детей с массой тела менее 40 кг.
Применение у пожилых пациентов. Выбор дозы и ее регулирование у пожилых пациентов необходимо проводить с осторожностью, начиная, обычно, с нижнего уровня терапевтического диапазона доз.
Категории частоты встречаемости побочных реакций определяется согласно классификации: частые (≥1/100 до
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Меры предосторожности
Случайный прием лекарственного средства может привести к гиповолемии, дегидратации.
При гепатоцеллюлярной недостаточности лечение должно проводиться с осторожностью, под строгим контролем электролитов, учитывая риск печеночной энцефалопатии. При необходимости следует немедленно прекратить лечение.
Прием фуросемида в случае частичной обструкции мочевых путей может привести к задержке мочи. Должен быть обеспечен тщательный мониторинг диуреза, особенно в начале лечения фуросемидом.
Пациенты с повышенной чувствительностью к сульфониламидам и производным сульфонилмочевины могут иметь перекрестную сенсибилизацию к фуросемиду.
При применении тиазидных диуретиков отмечались случаи реакций фоточувствительности. В случае возникновения реакций фоточувствительности рекомендуется отменить фуросемид. Если необходимо, рекомендуется защищать открытые участки кожи, подверженные воздействию солнечных лучей или ультрафиолетового излучения искусственных источников.
Поскольку лекарственное средство содержит лактозу, его использование не рекомендуется пациентам с непереносимостью галактозы, недостаточностью лактазы или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции.
Спортсмены. Фуросемид дает положительные тесты при проведении антидопингового контроля.
На фоне курсового лечения необходимо периодически контролировать артериальное давление, содержание электролитов плазмы крови (в т.ч. натрий, кальций, калий, магний), остаточного азота, креатинина, мочевой кислоты, кислотноосновное состояние, функции печени и проводить соответствующую коррекцию лечения.
Пациенты с повышенной чувствительностью к водным сульфонилмочевины могут иметь перекрестную сенсиоилйзацию фуросемиду.
При назначении высоких доз фуросемида нецелесообразно ограничивать потребление поваренной соли. Для профилактики гипокалиемии рекомендуется одновременное назначение препаратов калия или калийсберегающих диуретиков (спиронолактона), а также придерживаться диеты, богатой калием.
Подбор режима дозирования пациентам с асцитом на фоне цирроза печени, печеночной недостаточности нужно проводить в стационарных условиях.
При появлении или усилении нарушений функции почек рекомендуется приостановить лечение.
У пациентов с сахарным диабетом или со сниженной толерантностью к глюкозе требуется периодический контроль уровня глюкозы в крови и моче.
У пациентов в бессознательном состоянии, с доброкачественной гиперплазией предстательной железы, сужением мочеточников или гидронефрозом, необходим контроль над мочеотделением.
Длительный прием может привести к обезвоживанию.
Есть риск возникновения гипотензии у пациентов, особенно пожилого возраста, получающих фуросемид, пациентов, принимающих другие лекарственные средства, которые могут вызвать гипотонию, а также пациентов с другими заболеваниями, которые подвержены риску развития гипотонии, что может привести к головокружению, обмороку или потере сознания.
Не следует принимать фуросемид перед тестом на толерантность к глюкозе.
Применение в педиатрической практике
У новорожденных и недоношенных детей длительное применение высоких доз фуросемида повышает риск развития нефрокальциноза и/или нефролитиаза. Рекомендуется ультразвуковой мониторинг почек.
Применение у лиц с нарушениями функции печени и почек
Противопоказан прием лицам с острой почечной и печеночной недостаточностью.
Применение во время беременности в период лактации
Применение во время беременности противопоказано.
Выделяется с молоком у женщин в период лактации, в связи, с чем необходимо прекратить грудное вскармливание на период лечения.
Проблемы назначения современных мочегонных препаратов у больных ХСН
Владимир Трофимович Ивашкин, академик РАМН, доктор медицинских наук:
— Мы попросим профессора Арутюнова Григория Павловича рассказать нам об адекватной диуретической терапии хронической сердечной недостаточности. Пожалуйста, Григорий Павлович.
Арутюнов Григорий Павлович, доктор медицинских наук, профессор:
— Большое спасибо, Владимир Трофимович.
Уважаемые коллеги. Синдром хронической сердечной недостаточности – это очень хорошо известный синдром с древних времен. Меняются времена, но всегда остается большая проблема в описании этого синдрома, в описании симптомов, характерных для этого синдрома.
Современный клинический портрет больного, страдающего недостаточностью кровообращения. Зеленые столбики означают мнение врачей. Красные столбики – так встречается в реальной клинической практике. Как и многие века назад, многие десятилетия на первых позициях по-прежнему чувство нехватки воздуха и четкие выраженные отеки, которые встречаются у этих больных.
Какие бы новые симптомы не появлялись в последние годы (например, утомляемость – великолепно описанный синдром в последние десятилетия XX века), сохраняется особое значение старых симптомов, борьба с которыми, по сути, является клинически значимой в сохранении жизни наших пациентов.
Но слово «отеки» в сознании врача-интерниста, терапевта в первую очередь обязательно ассоциируется со словом «мочегонные препараты».
Как современные рекомендации говорят, когда мочегонные препараты должны появиться в схеме лечения недостаточности кровообращения. Возьмем самых простых больных, самых легких. Недостаточность кровообращения, I-II функциональный класс, еще синусовый ритм.
Старт-терапия всегда начинается с ингибитора АПФ, при непереносимости – это АРА. Только потом, когда титрованы ингибиторы АПФ, при наличии отеков терапевт вправе поставить вопрос о мочегонной терапии.
Если больные с мерцательной аритмией, даже в этой ситуации мочегонные препараты не выходят на первую линию. Это все равно препараты, которые корригируют нейрогормональный профиль больного. Это и гликозиды при мерцательной аритмии. Только тогда, когда титрованными препаратами контролируется ритм, на повестку дня ставится вопрос о мочегонных препаратах.
У более тяжелых больных, III-IV функциональный класс, но все еще сохраняется синусовый ритм, терапевт вправе впервые поставить диуретики, первую линию препаратов.
У больных с мерцательной аритмией III-IV функционального класса стартуют три препарата в лечении. Это ингибиторы АПФ, диуретики (обращаю внимание, диуретики на первой линии) и гликозиды.
Мы с вами проговорили первое условное место для мочегонных препаратов. Начнем с первого закона назначения мочегонных препаратов для терапевта. Без отеков нет мочегонной терапии. Если нет материального субстрата (нет отеков), терапевт не должен задумываться о мочегонной терапии в лечении ХСН.
Однако сами по себе отеки требуют от терапевта осмысления: что это за отеки. Опишем отеки, которые требуют мочегонные препараты. Вспомним Боткина, его описание отеков. Больные с недостаточностью кровообращения должны подчиняться закону симметрии. Симметричные отеки. Пощупай отеки – они должны быть плотные, холодные. Оцени их цвет – они должны быть синие.
Итак, плотные, холодные, симметричные отеки – это отеки, обусловленные гидростатическими проблемами, недостаточностью кровообращения. Тогда на повестку дня выходят мочегонные препараты.
Когда нарушается закон симметрии, отеки становятся односторонними, для мочегонных препаратов нет места. Это хирургическая проблема, которая требует своего решения, обязательно в экстренном порядке.
Терапевт осмысленно посмотрел на отеки, пощупал, оценил их цвет, температуру и принимает решение о назначении мочегонных препаратов.
Чего мы достигаем, назначая мочегонные препараты. В первую очередь, мы будем влиять на выведение из организма натрия и связанного с натрием хлора. Поскольку объем внеклеточной жидкости регламентируется, главным образом, содержанием натрия и хлора в организме, то мы будем влиять на выход жидкости из организма с первичной, затем вторичной мочой.
Закон мощности мочегонных препаратов. Чем ближе к нефрону, тем сильнее действие мочегонного препарата. В этом правиле есть исключения. Диакарб не подчиняется этому правилу. Он действует рядом с нефроном. Но это не относится к числу мощных мочегонных препаратов.
Ближе всего уровень петли, будут действовать петлевые диуретики (отсюда их название). Дальше будут действовать тиазидные диуретики. Еще дальше будут действовать калий-сберегающие мочегонные препараты. Итак, мы запомнили первое основное правило. Чем ближе к нефрону, тем мощнее действие мочегонного препарата с единственным исключением для препарата Диакарб.
Посмотрим на второй и третий закон. Они всегда должны быть в оперативной памяти терапевта. Диуретики нельзя назначать дискретно. Назначение мочегонных препаратов 1-2 раза в неделю, по четным или нечетным дням не приносит пользу больному. Напротив, начинают раскачивать нейрогормональный профиль пациента.
Что произойдет с пациентом, когда он будет принимать нерегулярно мочегонные препараты. На какое-то количество времени резко возрастет объем выделяемой мочи. Изменится нейрогормональный профиль. В ответ на выведенную жидкость начнется овер-синтез ангиотензина II, норадреналина. Вы начнете раскачивать нейрогормональный профиль.
Диуретики назначаются в ежедневном режиме в малых дозах, но ни в коем случае не дискретно, что сегодня не должно рассматриваться вообще в схемах лечения недостаточности кровообращения.
Очень интересен вопрос истории развития мочегонных препаратов. На заре медицины мочегонными препаратами являлись сборы трав. Потом совершенно случайно в период лечения сифилиса было обнаружено, что ртуть (ртутная мазь применялась в лечении сифилиса) обладает мочегонным эффектом. Конечно, удивительно токсичный мочегонный препарат оказался.
Эра мочегонных препаратов – это послевоенная эра. После Второй мировой войны, когда были синтезированы первые эффективные мочегонные препараты, которые были не столь токсичны, были клинически высокоэффективны.
Процесс синтеза новых препаратов не завершен. На сегодняшний день в XX веке мы говорим о трех новых классах мочегонных препаратов. Это процесс, который, видимо, будет развиваться все время.
Но мы вспомнили историю синтеза мочегонных препаратов только для того, чтобы подойти к четвертому закону назначения мочегонных препаратов. Диуретики терапевтом назначаются по принципу: от слабейшего к сильнейшему. Это оправданно, потому что чем сильнее мочегонный эффект, чем сильнее мочегонный препарат, тем больше его побочное действие, тем больше его токсическое действие.
Итак, посмотрим на мочегонный препарат, который гораздо слабее, чем петлевые диуретики.
Это тиазидный диуретик. Он будет, в первую очередь, снижать реабсорбцию хлора. Это его самое главное. Вместе с хлором будет оказывать пассивное воздействие на экскрецию натрия и воды, связанной с натрием.
Очень важно посмотреть, что группа тиазидных диуретиков, о которых мы так легко говорим, очень большая группа. В нее входит хорошо нам известный препарат Индапамид, Гидрохлортиазид, Хлорталидон, более известный в других странах, чем у нас. Тем не менее, это совершенно разные препараты.
Это различие мочегонных препаратов приводит к тому, что терапевт должен помнить про период полувыведения. Это слишком разные периоды полувыведения, чтобы сказать о чем-то едином для этой группы. Период полувыведения мочегонного препарата – важнейший показатель мочегонного препарата. Чем больше период полувыведения, тем больше токсический эффект мочегонного препарата, тем меньше его влияние на нейрогормональный профиль нашего пациента.
Посмотрим на тиазидные диуретики.
Хорошо выделенная белая линия. Один из самых главных побочных эффектов мочегонного тиазидного препарата (две стрелки стоят под уровнем калия) – это высокий вывод калия. Следовательно, высокие дозы тиазидных диуретиков всегда будут чреваты развитием тяжелых нарушений ритма. Натрий выводится существенно меньше, чем калий. Это очень существенный момент.
Наконец, тиазидные диуретики оказывают достаточно токсическое действие на скорость клубочковой фильтрации.
Побочные эффекты. Сегодня завершилась дискуссия о дозе тиазидных диуретиков. Считается, что 12,5 мг вместе с ингибиторами АПФ безопасно. Дозы ниже, чем 12,5 мг безопасны. Это очень важная для нас находка. Но мы помним, что тиазидные диуретики будут вмешиваться в липидный спектр, влиять на уровень холестерина, оказывать, к сожалению, в высоких дозах негативное влияние на уровень глюкозы крови.
Применение. Здесь терапевт должен запомнить простое правило. Чем хуже функция почки, чем ниже скорость клубочковой фильтрации, тем менее эффективны тиазидные диуретики. При цифре 40 мл/мин. (скорость клубочковой фильтрации, рассчитанная по Кокрофту-Голту или по формуле MDRD) тиазидные диуретики практически неэффективны. Это очень важный момент, когда мы будем строить повседневную схему лечения больных.
Петлевые диуретики намного эффективнее, чем тиазидные диуретики. Точка приложения действия петлевого диуретика – это толстый сегмент восходящей части петли Генле. В этом участке будет реабсорбироваться 25% отфильтровавшегося натрия. Если мы заблокируем вход натрия назад, то вместе с натрием уйдет и вода.
Почему такой высокий эффект у петлевых диуретиков. Вместе с натрием уйдут и другие электролиты. Речь идет о кальции, о магнии. Высокие дозы все равно будут вмешиваться в электролитный баланс и могут быть чреваты нарушениями ритма у пациента.
Петлевой диуретик выводит натрий гораздо больше, чем тиазидный диуретик, но вместе с этим он влияет и на уровень выведения калия. Любой мочегонный препарат, вмешиваясь в электролитный баланс, будет чреват нарушениями ритма.
Не будем забывать, что вместе с выведенным натрием уходит большой объем воды. Следовательно, будет прямое влияние на гематокрит. Если вы лечите лежачего пациента, то создадутся идеальные условия для тромбоза глубоких вен голени. Петлевые диуретики в высоких дозах всегда будут давать высокий уровень выведенной воды из организма. Терапевт всегда должен держать в памяти великую вероятность не только нарушений ритма, но и тромбоза глубоких вен голени с возможным эмболическим синдромом в легочную артерию.
Токсический эффект. Самый главный показатель, от которого во многом зависит продолжительность жизни пациента – это скорость клубочковой фильтрации. Здесь при умеренных дозах нет негативного влияния. Однако появится резкое снижение скорости клубочковой фильтрации при высоких дозах петлевых диуретиков.
Подойдем к классу петлевых диуретиков.
Они тоже очень разнятся между собой. Это и этакриновая кислота, и Фуросемид и Торасемид. Принципиальный показатель, по которому они разнятся – это период полувыведения. Второй показатель – это метаболизм мочегонного препарата. Чем больше мочегонного препарата выводится через почку, тем более токсичен и негативен его эффект, особенно у больных с изначально измененной функцией почки (как у наших пациентов с недостаточностью кровообращения).
Я хочу привлечь ваше внимание к тем дозам, которые рекомендованы Мировыми рекомендациями для введения, например, Фуросемида. Пероральный, конечно, прием 40 мг, 160 мг – это доза не повседневной практики, однако такая практика существует в мире. Мы должны быть готовы, что дозы петлевых диуретиков не пройдут бесследно.
Где будет негативный эффект высоких доз при повседневном или дискретном приеме? Если мы блокируем всасывание натрия, то мы должны совершенно четко вспомнить, что после прекращения циркуляции препарата в крови произойдет, к сожалению, синдром отскока. Это будет постдиуретическая реабсорбция. Количество натрия, которое будет всасываться с первичной мочи, будет резко возрастать.
Период полувыведения мочегонного препарата становится доминирующим. Мы должны стремиться к большому периоду полувыведения, чтобы срезать синдром повышенной постдиуретической реабсорбции. Это первое. Но если больше натрия всасывается, а клетки к этому не готовы, они будут погибать.
Второй момент. Мы заблокировали всасывание натрия на 25%. Значит, натрий двинулся дальше по канальцам. К сожалению, клетки в дальних отделах не готовы к такому количеству натрия. Это приведет к их прямому токсическому повреждению.
Третий момент, о котором терапевт всегда должен помнить – это скорость клубочковой фильтрации. Чем она ниже, тем выше концентрация при обычных дозах препарата, тем больше прямой токсический эффект мочегонного препарата. Этот прямой токсический эффект мочегонного препарата должен держаться нами в оперативной памяти, потому что он ухудшает состояние пациента, раскачивает его нейрогормональный профиль.
Наконец, запомним, что Фуросемид – основной препарат из этой группы. 65% его выводится почками. Давайте запомним эту цифру. Это очень важная цифра. Она очень высокая, потому что Торасемид будет существенно меньше выводить через почку. Это для терапевта становится существенным при выборе длительной, пожизненной терапии мочегонными препаратами.
Основные побочные эффекты влияния мочегонных препаратов. Первый и неизменный эффект – это влияние на активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Мочегонная терапия всегда приведет к тому, что будет увеличиваться активность ангиотензина II, и последуют каскады, которые будут вызывать высокий уровень ангиотензина II. Будет повышаться общее периферическое сосудистое сопротивление, будет увеличиваться реабсорбция натрия, приводить к гипертрофии миокарда, гипертрофии гладкомышечных элементов.
Второй момент – это нефротоксичный эффект. Любой мочегонный препарат не остается безразличным для почки. Он действует на почку. Наконец, надо помнить, что мы снижаем качество жизни пациента. После назначения мочегонного препарата возрастает количество мочеиспусканий. Это существенно.
Представьте себе реально работающего пациента со вторым функциональным классом, которому вы прописали мочегонный препарат. После приема утром мочегонного препарата на несколько часов возрастает количество мочеиспусканий. В это время он должен двигаться на работу. Мы создаем параметры, которые будут ухудшать его качество жизни.
Очень долго мы знали, что мочегонные препараты не влияют на увеличение продолжительности жизни. Если сказать по мета-анализам, то приводили даже к большей вероятности летальных исходов, к сожалению.
Так было до ключевого исследования, которое было выполнено препаратом Торасемид. Впервые было показано, что мочегонные препараты снижают риски смерти у больных с недостаточностью кровообращения.
Итак, больной получил петлевой диуретик. Однако вы видите, что наступает некоторая характерность: терапевт не может добиться адекватного выделения мочи. Что должен сделать терапевт у больного с недостаточностью кровообращения. В первую очередь задуматься над pH мочи. Надо закислить мочу.
Хорошо известно, что для этого существует мочегонный препарат из «группы резерва». Речь идет о препарате Диакарб. Назначение Диакарба коротким курсом 5-7 дней меняет pH мочи и повышает эффективность мочегонной терапии петлевыми диуретиками.
Это тоже очень интересная история появления Ацетозоламида. Это был препарат, который вообще появился из антибиотиков. Как антибиотик его сейчас никто и не вспомнит. Но это очень интересный мочегонный препарат, влияющий в первую очередь на pH мочи, помогающий действовать петлевым диуретикам.
Мы подходим к наиболее слабым по мочегонному эффекту препаратам. Это минералкортикоиды. Есть два препарата. Спиронолактон – это оправданно. Эплеренон – это немного условно. Эплеренон – это антагонист рецепторов альдостерона, обладающий мочегонным эффектом.
Они отличаются только одним. Эплеренон отличается от Спиронолактона тем, что у него отрезаны два радикала, которые оказывали половое воздействие. У каждого десятого мужчины, находящегося на Спиронолактоне, развивалась гинекомастия. Эплеренон лишен этого эффекта. Это очень интересное присоединение.
Это препарат, который рассматривается не как самостоятельный мочегонный препарат, а как препарат, присоединяемый к уже существующей мочегонной схеме. В обычных дозах нет какого-либо токсического влияния. Надо запомнить схемы назначения этого препарата.
Когда используются большие дозы. Когда терапевт осознанно идет на применение больших доз. Тогда, когда есть декомпенсация кровообращения и обычная терапия петлевыми диуретиками не позволяет «размочить» больного, добиться стойкого мочегонного эффекта (тогда оправданны большие дозы).
Существуют более часто назначаемые малые дозы (25 – 50 мг). Это дозы, которые прописаны постоянно, пожизненно. Пациенту с III-IV функциональным классом, поскольку там мы достигаем не столько мочегонного эффекта (я очень прошу обратить на это внимание), там мы достигаем эффект блокады D-позиции коллагенов.
Мы впервые говорим о дополнительном действии мочегонного препарата, вообще не относящемся к почке. Мы говорим о блокаде D-позиции коллагена в организме человека, страдающего недостаточностью кровообращения.
Вернемся к классу мочегонных препаратов. Они все разнятся. В первую очередь, мы обращаем внимание на периоды полувыведения. Это на добровольцах, молодых людях показано, что самый высокий период полувыведения у Торасемида. Чем выше период полувыведения, тем безопасней мочегонный препарат.
Что мы должны помнить из фармакокинетики Торасемида. Самый главный препарат. Там, где неэффективно применение, например, Фуросемида, более эффективен будет Торасемид.
Большой период полувыведения позволяет запомнить две вещи. Его можно применять у больных с изначально измененной функцией почки. У пожилого пациента не надо видоизменять дозировку.
Запомним самую главную вещь. 80% введенного Торасемида метаболизируется в печени. Значит, через почку выделяется всего 20%. Это означает, что можно применять этот препарат у пациентов с изначально измененной функцией почки. Это выделяет Торасемид из всего класса петлевых диуретиков, делая его безопасным и широко применяемым.
Концентрация калия и магния не имеет пикообразного снижения. Значит не надо ожидать или, по крайней мере, вероятность тяжелых нарушений ритма не будет очень высокая.
Еще один момент. Самое главное для пациента. Он знает про уровень калия и натрия, но от твердо видит количество мочеиспусканий, которое возникает после приема мочегонного препарата. Торасемид имеет плавную линию. Это очень важно. Не произойдет резкого ухудшения качества жизни пациента после приема этого мочегонного препарата.
Индекс массы миокарда левого желудочка снижается. Зададим вопрос: почему? Мы второй вопрос задали. Почему уменьшается масса миокарда левого желудочка и зачем надо влиять на уровень коллагена? Достаточно легко объяснить. Действительно улучшается трансмитральный поток крови, потому что вы изменяете объем циркулирующей крови. Это просто объяснить. Но как объяснить индекс массы миокарда левого желудочка?
Еще на одну вещь посмотрим – на гормоны. Изменился объем циркулирующей крови, мозговой натрийуретический пептид уменьшился. Это понятно. Но что произошло с альдостероном. Мочегонный препарат Торасемид оказывает помимо мочегонного эффекта прямое влияние на уровень активности альдостерона.
К чему это приводит? В первую очередь, к уменьшению фиброза. Когда мы с вами родились, то у каждого из нас расстояние между капиллярами и мышечными пучками миокарды было детерминировано генетически. Это расстояние, которое гарантировало равномерное поступление нутриентов и кислорода, было гарантировано количеством коллагена между мышечными пучками.
В молодом возрасте тонкие и нежные нити – это коллаген. У больного с недостаточностью кровообращения прижизненный биоптат. Канаты коллагена, которые депонируются в миокарде, раздвигают пучки, делают миокард толстым и электрически нестабильным. Это, конечно, крайне плохо.
Мочегонный препарат, который может не только уменьшить объем циркулирующей крови, но и повлиять на эту D-позицию коллагена, будет очень важен для нас.
Мощные розовые поля сверху – это на Фуросемиде. Отсутствие розовых полей внизу – это на Торасемиде. Нет коллагена не только в почке, но и в миокарде. Что дает такой эффект применения Торасемида. Мы выбрали Торасемид из целого класса петлевых диуретиков. Достоверно уменьшает госпитализацию. Суммарное количество госпитализации уменьшается. Самое главное – уменьшается просто среднее пребывание пациента на койке.
Почему для нас важны эти цифры? Это не просто механическое уменьшение пребывания пациента в больнице. Это меньше тромбозов глубоких вен, меньшее влияние на нозокомиальные инфекции и меньше эмболий в легочную артерию.
Больного лечили Фуросемидом, затем перевели на Торасемид. Добьемся ли мы успеха? Да. Применение Торасемида после длительной терапии привело к резкому снижению количества госпитализаций. Это существенная вещь.
Впервые показано, что терапия мочегонным препаратом привела к снижению не только общей смерти, но что существенно важнее, к снижению внезапной смерти. За счет уменьшения D-позиции коллагена, что привело к электрической гомогенизации миокарда. Нет разобщенности, нет электрической нестабильности (по крайней мере, ее намного меньше). Естественно, уменьшение нагрузки, объема. Это очень важные данные для повседневной практики.
Я специально в качестве контраста показываю исследования, которые были выполнены задолго до нашего понимания периода полувыведения мочегонных петлевых диуретиков. До появления Диувера мета-анализ, выполненный на Фуросемиде, плацебо линия выше, чем линия Фуросемида. Это означает, что количество летальных исходов было меньше на терапии без мочегонных препаратов.
Как же тогда помочь больному с недостаточностью кровообращения. Мы все равно встали перед проблемой выбора мочегонного препарата. Когда мы учли период полувыведения, когда мы учли факт того, что Диувер вмешивается в D-позицию коллагена, это привело к снижению смертности и сокращению госпитализации пациентов.
Исследование «TORIC» важно для нас еще и потому, что мы твердо говорили, что мочегонный препарат всегда приводит к увеличенному выведению калия из организма. Значит, ожидаются тяжелые нарушения ритма. Эффект Торасемида мягче по сравнению с Фуросемидом в действии на уровень калия. Нет пикообразного снижения калия.
Еще один момент. Мы сейчас позволим сами себе сказать, что Диувер обладает продолжительным действием. Это очень важно. Нет пикообразного колебания уровня нейрогормонов. Вопрос второй: нет пикообразного изменения уровня калия, что говорит о том, что навряд ли произойдут тяжелые нарушения ритма.
Начнем с самой распространенной причины рефрактерности. Это некомплаентность. Пациенты забывают принимать мочегонные либо не пьют его регулярно. Есть сопутствующая терапия, которая требует приема нестероидных противовоспалительных препаратов.
Есть еще один момент. Это, к сожалению, катастрофическое снижение скорости клубочковой фильтрации. Если скорость ниже 40, то первое, что должен сделать терапевт – отказаться от назначения Гидрохлортиазида и подумать о переводе пациента на повседневный прием петлевого диуретика.
Еще один вопрос, на который нужно обратить внимание. Мочегонные препараты никогда не будут эффективны, если вы не контролируете ренин-ангиотензин-альдостероновую систему. Ингибиторы АПФ обязательны у любого пациента, который получает терапию мочегонными препаратами.
Дальше начинается высший пилотаж терапевта – это комбинированная диуретическая терапия. Если вы не достигли эффекта на простой терапии, подумайте о комбинации.
Этапы комбинации. Нет эффекта на простом петлевом диуретике – увеличьте дозу. Нет эффекта – подумайте о способе введения. Возможно, отечный синдром таков, что внутримышечное введение или пероральное не будет эффективно. Тогда надо переходить на внутривенный прием. Если внутривенный прием, терапевт должен знать, что разные скорости окажут разный мочегонный эффект.
Давайте их вспомним. Введение болюсно будет менее эффективно, чем введение капельно на протяжении длительного временного интервала. Если вы не достигли эффекта на петлевом диуретике, комбинируйте его либо с тиазидным (это страшно токсично для почки, но будет эффективно по объему выведенной воды) или комбинируйте со Спиронолактоном. Когда вы добавляете или убираете мочегонный препарат, всегда помните о том, что на Торасемиде наименьшее количество побочных эффектов.
Но самым главным для нас эффектом будет закон, который звучит так: достигнув эффекта, титруй мочегонный препарат на меньшие дозы. Дольше всех живут больные с ХСН, получающие минимальные дозы мочегонных препаратов. Это крайне важно. Таков срез современного применения мочегонных препаратов в современном лечении ХСН.
Что нас ждет в будущем? Несколько новых классов препаратов. Блокаторы рецепторов аденозина. Они сейчас уже вышли на этап клинических исследований. Это Ролофилин. Это обязательно антагонисты рецепторов вазопрессина (селективные или неселективные). Они уже вышли в повседневную практику. Это пептиды с натрийуретическим эффектом.
Терапия мочегонными препаратами как была, так и остается трудной главой в повседневной практике терапевта, требующей глубоких знаний и высокого пилотажа терапевта в назначении мочегонных препаратов.
Благодарю вас за внимание и честь, которую вы мне оказали.
Владимир Ивашкин: Спасибо большое. Если проанализировать или вспомнить имена всех тех, кто своим вкладом внес в создание этой лестницы эффективности диуретиков, как вы думаете, ученый, который обнаружил мочегонное действие дигиталиса, и вообще нашел дигиталис, получил бы он Нобелевскую премию? Или все-таки был отодвинут другими более современными производителями или создателями мочегонных средств?
Григорий Арутюнов: Нет, я думаю, что ему бы обязательно дали, потому что он повернул вектор клинического мышления. Все-таки интернист, и его осмысление пациента было повернуто раз и навсегда. Стало совершенно другое восприятие пациента, совершенно другое виденье будущего этого пациента. Я думаю, что вклад, который он внес в историю, невозможно переоценить.
Владимир Ивашкин: У него не было химической лаборатории с большим количеством сотрудников. Он просто думал.
Григорий Арутюнов: Он был врач, который смотрел на больного, щупал, слушал, понимал.
Владимир Ивашкин: Спасибо большое.