Хеликобактер что это и как лечить у детей
Хеликобактерная инфекция у детей
Заболевания желудка и 12-перстной кишки встречаются у 20-50% детей, причем зачастую проблемы с пищеварением начинаются уже в возрасте от 1 до 6 лет. Самые распространенные болезни желудочно-кишечного тракта — хронический гастрит (воспаление слизистой оболочки желудка) и дуоденит (воспалительный процесс переходит на 12-перстную кишку). При отсутствии своевременного лечения часто наступает изъязвление слизистой оболочки и развивается язвенная болезнь.
Частая причина развития заболеваний верхних отделов пищеварительного тракта – хеликобактерная инфекция, возникающая при проникновении в желудок и 12-перстную кишку бактерии Helicobacter pylori (хеликобактер пилори).
Как происходит заражение Helicobacter pylori
Симптомы гастрита у детей:
Принципы лечения хеликобактерного гастрита
На основании осмотра ребенка врачом-педиатром детской клиники и изучения данных проведенных исследований назначается индивидуальный, оптимальный в данном конкретном случае план лечения гастрита, вызванного Helicobacter pylori. Это может быть и применение антибактериальных средств, в том числе растительного происхождения, и гомеопатия, и биорезонансная терапия, позволяющая снизить активность бактерии на 30-40% (после этого с микробом может справиться сам организм, его иммунная система).
Быстро снять симптомы гастрита и улучшить общее самочувствие можно с помощью иглорефлексотерапии.
Обращайтесь за медицинской помощью в медицинский центр «Доктор Чой» и мы поможем вам забыть о проблемах со здоровьем.
Хеликобактерная инфекция у детей: проблема, анализ обобщенных данных
Хронические воспалительные заболевания верхних отделов пищеварительного тракта чрезвычайно распространены в современном мире. По данным крупномасштабных эпидемиологических исследований за последнее десятилетие их показатель вырос на 37% и колеблется от 10
Хронические воспалительные заболевания верхних отделов пищеварительного тракта чрезвычайно распространены в современном мире. По данным крупномасштабных эпидемиологических исследований за последнее десятилетие их показатель вырос на 37% и колеблется от 100 до 550 на 1000 детей [20]. В детской популяции в структуре этих заболеваний хронический гастродуоденит имеет стабильно высокий уровень — в пределах от 153 до 235‰.
Анализ клинико-анамнестических данных больных, проживающих на территории Московской области, позволил выявить кардинальные особенности клинической симптоматики хронического гастродуоденита у детей [20]. К ним относились: преобладание тяжелых вариантов болезни с частыми, затяжными обострениями и выраженной сезонной зависимостью их возникновения, с отчетливым нарастанием распространенности заболевания у девочек, в раннем и дошкольном возрасте.
Используемая современная методология количественной оценки факторов риска (относительный, атрибутивный риск) дала возможность авторам доказать, что хронический гастродуоденит развивается под влиянием комплекса экопатологических, биологических и социальных факторов, что подтверждает актуальность разработки специальной программы медико-экологической реабилитации [20].
Несмотря на интенсивный научный поиск и значительный прогресс в области эпидемиологии, морфологии, иммунологии, микробиологии и других специальностей, единая патогенетическая концепция гастродуоденита не разработана. Однако проясняется патофизиологическая сложность заболевания. Не вызывает сомнения, что факт признания Нelicobacter pylori этиологическим агентом большинства гастродуоденальных заболеваний и разработка эффективных схем антибактериального уничтожения возбудителя является важнейшим достижением в современной клинической гастроэнтерологии. Практический опыт подтвердил, что морфологические изменения, возникающие в слизистой оболочке гастродуоденальной зоны, подвергаются обратному развитию в случае своевременно проведенной эрадикации Н. pylori [1, 2, 9].
Наиболее убедительно доказана роль Н. pylori в этиологии язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. Риск ее развития в течение жизни у инфицированных людей варьирует от 3% в США до 25% в Японии [4]. Эрадикация H. pylori — это утвержденный способ первоначальной терапии язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. Более того, в проспективном продолжительном исследовании, включающем около 400 пациентов с язвенными кровотечениями, было установлено, что их рецидивы после эрадикации H. pylori не развиваются. Если эрадикация была эффективной, то назначение поддерживающей антисекреторной терапии не является обязательным [18].
На основании недавно полученных данных считают, что хеликобактерная инфекция повышает риск развития рака желудка [5, 6]. Кроме того, хеликобактерная инфекция повышает риск развития MALT лимфомы желудка. Эрадикационная терапия в настоящее время является стандартным подходом к лечению больных с I стадией опухоли и вызывает ремиссию примерно у 70% больных [5].
Накапливаются данные, демонстрирующие ассоциацию между хеликобактерной инфекцией и идиопатической тромбоцитопенией. Частота хеликобактериоза у больных с идиопатической тромбоцитопенией составляет 58%. Проведенное метааналитическое сравнение, включающее 16 исследований с проспективным когортным дизайном и одно рандомизированное исследование, показало строгую корреляцию между эрадикацией H. pylori и увеличением числа тромбоцитов [17]. Эрадикационная терапия позволяет добиться полного или частичного восстановления числа тромбоцитов примерно в половине случаев. Причиной этого факта может быть сходство антигенов тромбоцитов и H. pylori. Нельзя исключить, что H. pylori-инфекция может способствовать развитию железодефицитной и мегалобластной анемии. Недавно в клиническом исследовании было продемонстрировано нарушение всасывания железа у инфицированных пациентов и его восстановление после эрадикации микроорганизма [7].
Многие детали процесса колонизации слизистой оболочки Н. pylori до конца не изучены, однако механизмы его схематично можно представить следующим образом: хемотаксис по направлению к слизистой оболочке желудка — проникновение бактерии в слизь — адгезия к рецепторам слизи и слоям, связанным с ней, — адгезия к эпителиальным клеткам — размножение ассоциированных со слизистой оболочкой бактерий.
Н. pylori, длительно персистируя в слизистой оболочке желудка, вызывает ряд патохимических изменений и постоянную антигенную стимуляцию. Антигенспецифические и антигеннеспецифические реакции иммунной системы при инфицировании Н. рylori могут контролировать развитие инфекции, но могут также быть причастны к развитию повреждения слизистой оболочки желудка. В этой ситуации происходит реорганизация цитоскелета эпителиоцитов и ряд других изменений: эпителиальные клетки отвечают на это продукцией цитокинов — интерлейкина-8 и некоторых других хемокинов. Эти цитокины также приводят к миграции лейкоцитов из кровеносных сосудов, развивается активная стадия воспаления. Активированные макрофаги секретируют гамма-интерферон и фактор некроза опухоли. Последние сенситизируют рецепторы лимфоидных, эпителиальных и эндотелиальных клеток, что в свою очередь привлекает в слизистую оболочку новую волну клеток, участвующих в иммунных и воспалительных реакциях. Каталаза и супероксиддисмутаза, продуцируемые Н. рylori, нейтрализуют фагоциты, позволяют микробу избежать фагоцитоза и способствуют гибели полиморфноядерных лейкоцитов. Метаболиты активного кислорода нейтрофилов оказывают повреждающее действие на эпителиоциты желудка. Создаваемый порочный круг влияет на структуру эпителия и формирует хронический патологический процесс в слизистой оболочке, что в дальнейшем приводит к нарушению нормальной физиологической регенерации железистого эпителия. Доказано, что микроорганизм обусловливает дисрегенераторные процессы: влияет на пролиферацию и на апоптоз эпителиоцитов слизистой оболочки желудка. По современным представлениям, классический антрум-гастрит с мононуклеарной инфильтрацией собственной пластинки слизистой оболочки желудка является следствием взаимодействия грамотрицательных бактерий с организмом хозяина. На сегодняшний день утверждается точка зрения, согласно которой характер воспалительного ответа, его интенсивность и опосредованные им отдаленные эффекты (атрофия, гипохлоргидрия, развитие дистального рака желудка) определяются генотипом хозяина. Установлено, что худший прогноз можно ожидать у гомозигот IL-1В-31 Т/Т.
Рассматривая механизмы развития патофизиологических реакций при возникновении ассоциированных с Н. рylori заболеваний, необходимо оценить роль и место пилорического хеликобактера в целостной симбионтной эндоэкосистеме организма. На безусловную значимость состояния микробной экологии пищеварительного тракта для колонизации желудка Н. рylori и развития связанного с этими бактериями патологического процесса указывают наблюдения японских исследователей, показавших, что оральное инфицирование безмикробных крыс Н. рylori никогда не сопровождалось колонизацией слизистой оболочки желудка животных и возникновением у них гистологических изменений. Демонстративными являются собственные данные (2001), согласно которым в изучаемом микробиотопе — толстой кишке отмечалось снижение и изменение свойств индигенной микрофлоры, модификация общей микробной обсемененности и появление условно-патогенных микроорганизмов, несвойственных данному биотопу, сдвиг микробных сообществ в сторону ассоциативного роста грамотрицательных бактерий (являющихся более стойкими к антибактериальному действию окружающей среды и проявляющих более выраженную, по сравнению с грамположительными, склонность к паразитизму). В микробиоте толстой кишки частота низких титров бифидобактерий (71,4%) преобладала над показателями численности популяции лактобактерий (55,2%), больше высевалось клебсиелл и грибов рода Candida. Полученные результаты нарушения микробной колонизации исследуемого микробиотопа дали нам основание отнести дисбактериоз к биомаркерам снижения общей колонизационной резистентности пищеварительного тракта.
Хеликобактериоз является наиболее распространенной хронической бактериальной инфекцией у человека и имеет как этнографическую (характеризующую расу), так и социально-экономическую детерминацию. На сегодняшний день доказано, что инфицирование Н. pylori в различных регионах России имеет весьма широкий диапазон вариации и составляет от 72% до 95%. Результаты современных эпидемиологических исследований в Сибири свидетельствуют о том, что заражение Н. pylori начинается в раннем детском возрасте, достигая 33,3% к 10 годам и 56,3% — к 17-летнему возрасту, что полностью согласуется с данными, полученными в других территориях России и странах ближнего зарубежья: в Санкт-Петербурге 48% обследованных в возрасте 15–19 лет были инфицированы, в Эстонии 60% детей в возрасте 15 лет оказались серопозитивными. Обращает на себя внимание и тот факт, что частота выявления Н. pylori среди российских подростков существенно выше, чем в развитых странах. Например, доля серопозитивных детей в возрасте 10–15 лет варьировалась от 6,6% в Новой Зеландии, 11% в Великобритании, 13,4% в Италии, 16,1% в Швеции, до 17,9% в США. Что касается развивающихся стран, то инфекция Н. pylori встречается в Албании у 96%, Индии — 84%, Китае — 67%, Чехии — 63%, Мексике — 55,3% подростков. Используемая современная методология комплексной оценки факторов риска дала возможность определить ассоциацию Н. pylori с социально-экономическими условиями, прежде всего — с проживанием в неблагоустроенном жилье, низким уровнем образования и физическим трудом родителей, низким качеством питания. Безусловно, для повседневной практики важен установленный факт, что основным источником заражения служат непосредственные контакты детей с инфицированными лицами, и, как свидетельствуют исследования, проведенные в последние годы, этим источником обычно являются члены семей.
Есть данные о том, что заражение детей происходит от своих родителей. С помощью серологических исследований Н. pylori, проведенных среди населения Туркменистана (2003), установлено, что сразу после рождения у значительной части детей (49%) имелись антитела к Н. pylori, к году — их доля снижалась почти в 2 раза (26%), а затем постепенно увеличивалась в каждой возрастной группе: к 5 годам — 46%, к 10 годам — 53%, к 14 — 82%.
При изучении распространенности Н. pylori-ассоциированных болезней в детском возрасте установлена зависимость инфицирования от давности хронического гастрита, например, у больных с кратким анамнезом заболевания Н. pylori выявляется в 15% случаев, тогда как при продолжительности болезни более 5 лет возбудитель обнаруживается в 70%. Исследования, проведенные в Китае, США, Финляндии, показали, что ежегодное увеличение заболеваемости Н. pylori-ассоциированных гастритов составляет приблизительно 1%.
Поперечные клинико-эпидемиологические исследования, проведенные в России на территориях с разным уровнем антропогенного загрязнения, также подтверждают высокую распространенность Н. pylori-позитивного хронического антрального гастрита у детей, однако этот показатель чрезвычайно разнообразен и составляет от 53% до 90%.
Многочисленные публикации свидетельствуют о том, что инфекция Н. pylori является причиной всех наиболее тяжелых форм гастродуоденальной патологии у детей. Наиболее часто Н. pylori обнаруживается при эрозивном (86%) и гипертрофическом (82%) гастритах, несколько реже при других формах гастрита: субатрофическом (60%), атрофическом (58%) и поверхностном (49%). При язвенной болезни двенадцатиперстной кишки Н. pylori выделяют чаще (91–100%), чем при язвенной болезни желудка (70–100%).
Таким образом, инфекция Н. pylori имеет глобальное значение и широко распространена среди детской популяции во всем мире. Большинство исследователей соглашается с тем, что Н. pylori-инфекция обычно приобретается в детском возрасте.
Существенный прогресс был достигнут в разработках схем лечения инфекции Н. рylori, ряд из которых является общепризнанным и рекомендуется на национальном и европейском уровнях. При назначении терапии мы руководствуемся международными рекомендациями по лечению Н. pylori-ассоциированной гастродуоденальной патологии (Маастрихт-3, 2006), согласно которым общий курс лечения должен быть увеличен до 10 или 14 дней. Тем не менее, применение 7-дневных схем возможно и показано при доказанной их эффективности в конкретном регионе. В Московской области в течение последних 15 лет антихеликобактерная тройная семидневная терапия (Де-Нол + Амоксициллин + Фуразолидон), имеющая 86% эффективности, остается одной из наиболее широко использующихся в практике врача-педиатра.
Как было указано выше, инфекция Н. рylori, воздействуя на организм, приводит к нарушению баланса микрофлоры толстой кишки, который усугубляется после перорального приема антибиотиков. Полученные к настоящему моменту данные свидетельствуют о том, что после антихеликобактерной терапии у всех больных наблюдается нарушение микробиоценоза кишечника, а клинические признаки дисбактериоза выявляются у 45,5% больных. Так, по нашим данным, при исследовании кала на дисбактериоз у больных с Н. pylori-ассоциированным гастритом, получающих комбинированную терапию, отмечался дефицит нормальной микрофлоры толстой кишки, сочетающийся с ростом условно-патогенных микроорганизмов, в том числе грибов рода Candida [19]. Последнее исследование, проведенное Е. В. Каннер [3], подтвердило положение о том, что обострение хронического гастродуоденита, ассоциированного с Н. pylori-инфекцией, сопровождается грубыми нарушениями в составе нормофлоры толстой кишки у детей. При изучении метаболитного статуса копрофильтратов установлено снижение относительного содержания уксусной кислоты, повышение доли пропионовой и масляной, изменение анаэробных индексов и отношений изомеров кислот к отношению неразветвленных кислот. Было установлено, что проведение стандартной антихеликобактерной терапии усугубляет микроэкологический дисбаланс в кишечнике у 57,1% больных. Очень важный практический аспект работы касается целесообразности профилактического назначения пре- и пробиотиков, энтеросорбентов с доказанным цитомукопротективным эффектом с первых дней начала эрадикационной антихеликобактерной терапии, что снижает риск развития антибиотико-ассоциированной диареи в 10 раз [3].
Многие вопросы относительно того, нужно ли детям назначать пробиотики на фоне антибиотикотерапии, остаются без ответа. Результаты проведенного метаанализа свидетельствуют об умеренных преимуществах приема отдельного пробиотического штамма, например, Saccharomyces boulardii, или Lactobacillus GG, или комбинации пробиотиков (например, Bifidobaterium lactis и Streptococcus thermophilus) для профилактики антибиотико-ассоциированной диареи [10, 11, 12]. В настоящее время нет объективных данных об эффективности назначения других пробиотических штаммов детям.
Согласно опубликованным данным, Saccharomyces boulardii эффективен в качестве профилактического и лечебного средства при диарее, вызванной приемом антибиотиков, Clostridium difficile, хронической диарее, обусловленной лямблиозом, амебиазом, «диарее путешественников», у пациентов с диареей, находящихся на парентеральном питании, с ВИЧ-инфекцией. Однако основным показанием к использованию препарата является острая диарея у детей и взрослых. Много сообщений ясно показывают, что пробиотик Saccharomyces boulardii снижает продолжительность диареи (нормализация консистенции и частоты стула) и время пребывания больного в стационаре примерно на 24 часа [13, 14, 15, 16].
Многосторонний механизм действия и эффективность применения Энтерола ® 250 по отношению к Бифидумбактерину в комплексной терапии хеликобактер-ассоциированных гастродуоденитов у детей были продемонстрированы в нашем исследовании [19]. Больные были рандомизированы на 2 группы: 1 группа (n = 23) — получала схему Де-Нол (240 мг), Флемоксин Солютаб (1000 мг), Фуразолидон 200 мг, Энтерол ® 250 мг 2 раза в день 7 дней и далее Де-Нол 2 недели и Энтерол ® 3 недели: 2 группа (n = 36) — Фуразолидона 7 дней, далее Де-Нол и коммерческие штаммы Бифидумбактерина 10 доз 3 раза в день 4 недели. Непосредственные результаты лечения оценивались по совокупности клинических, лабораторных и инструментальных данных. Лечение оказалось успешным в первой группе детей, применение Энтерола ® существенным образом сказалось на быстрой стабилизации состояния больных и исчезновении гастроинтестинальных проявлений дисбактериоза. Отчетливый элиминационный эффект пробиотика получен в отношении клебсиелл, цитробактера, гемолизирующих штаммов эшерихий, грибов рода Candida, что сопровождалось в свою очередь нормализацией количественного содержания бифидобактерий, лактобацилл, кишечной палочки и энтерококков. Отмечалась хорошая динамика в копрограммах: снижалось количество непереваренных мышечных волокон, растительной клетчатки и зерен крахмала, ликвидировалась йодофильная флора. Были получены следующие доказательства преимущества комплексной терапии с Энтеролом ® 250. Данный пробиотик, назначенный больному с первого дня приема антихеликобактерных средств, позволяет «защитить» индигенную микрофлору, снизить риск развития более тяжелых дисбактериозов, провоцируемых ятрогенным вмешательством используемых антимикробных препаратов, и существенно влиять на эффективность тройной терапии с базисным препаратом висмута (показатель эрадикации по протоколу составил в 1 группе — 91,3%, соответственно во 2 группе — 83,3%).
Таким образом, высокая терапевтическая эффективность, превосходные фармакологические свойства, возможность использования вместе с другими лекарствами, высокий профиль безопасности, удобный режим приема делают Энтерол ® препаратом выбора для профилактики и коррекции дисбиотических нарушений, ухудшающих течение гастроэнтерологических заболеваний у детей.
По вопросам литературы обращайтесь в редакцию.
Н. И. Урсова, доктор медицинских наук, профессор
МОНИКИ им. М. Ф. Владимирского, Москва
Лечение инфекции Helicobacter pylori у детей
Открытие H.pylori. и доказательство его ведущей роли в развитии боль- шинства гастродуоденальных заболеваний кардинальным образом изменило подход к их лечению. Хронический гастрит, язвенная болезнь, лимфома же- лудка, ассоциированные с Н.pylori (НР)-инфекцией, требуют проведения тера- пии, направленной на уничтожение микроба.
ОБЯЗАТЕЛЬНЫЕ ПОКАЗАНИЯ
ЦЕЛЕСООБРАЗНЫЕ ПОКАЗАНИЯ
Консенсус Маастрихт-3 впервые включил показания к эрадикации HP при двух внежелудочных состояниях: железодефицитной анемии (ЖДА) и идиопатической тромбоцитопенической пурпуре (ИТП). Роль HP в развитии ЖДА была доказана на основании выявления дефицита железа вследствие потребления его микроорганизмом, а также восстановлением показателей после эрадикации HP. Целесообразность эрадикационной терапии при ИТП была доказана снижением уровня антитромбоцитарных антител у больных после эрадикации HP.
Таким образом, в соответствии с рекомендациями Консенсуса Маастрихта, показаниями к эрадикации HP являются:
- 1. Язвенная болезнь желудка и (или) двенадцатиперстной кишки (независимо от стадии)
2. MALT-ома желудка
3. Атрофический гастрит
4. Состояния после резекции по поводу рака желудка
5. Близкие родственники больных раком желудка
6. Функциональная диспепсия
7. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь
8. Длительный прием нестероидных противовоспалительных препаратов
9. Железодефицитная анемия неясного генеза
10. Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура
Педиатрические аспекты инфекции H.pylori. впервые обсуждались в 1997 году в г. Эшторил (Португалия) по инициативе Европейской Группы по изучению H.pylori. затем обсуждение было продолжено на состоявшихся в Будапеште второй (1998 г.) и в Хельсинки третьей (1999 г.) встречах педиатров-экспертов [3, 4]. Итогом работы явилось формирование рабочего алгоритма обследования и лечения детей, включающего следующие этапы:
Принятые в Риме в 1999 г рекомендации ESPGHAN по ведению инфекции H.pylori. предусматривают простой алгоритм показаний к эрадикации:
- 1. Дети должны обследоваться на HP, когда симптоматика наводит на мысль об органическом заболевании, а выраженность симптомов оправдывает риск терапии.
2. Если HP обнаружен при эндоскопии, лечение должно быть назначено.
Педиатрические аспекты инфекции HP обсуждались и при принятии Консенсуса Маастрихт-3, в частности, были подчеркнуты следующие положения:
Важные требования к эрадикационной терапии HP-инфекции были опубликованы в «Рекомендациях по диагностике и лечению инфекции HP у взрослых при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки» Российской Гастроэнтерологической Ассоциации и Российской группы по изучению HP [5]:
Компоненты эрадикационной терапии
Антибиотики
В отличие от многих микроорганизмов, HP in vitro чувствителен к большинству антимикробных препаратов. Еще в 1988 г. в исследованиях McNulty С.A.M. и Dent J.С. [6] показали его чувствительность к 21 антибактериальному агенту. Сводные данные результатов исследований разных авторов представлены в таблице:
| Препарат | МПК-90(мг/л) | Крайние значения МПК-90 |
| Пенициллин | 0.03 | 0.002-0.06 |
| Ампициллин | 0.03 | 0.008-0.12 |
| Цефуроксим | 0.12 | 0.12-0.25 |
| Цефокситин | 0.12 | 0.15-0.5 |
| Цефалексин | 0.5 | 0.25-2 |
| Цефсулодин | 16 | 8-16 |
| Эритромицин | 0.25 | 0.008-0.25 |
| Ципрофлоксацин | 0.5 | 0.06-0.5 |
| Офлоксацин | 0.25 | 0.12-0.25 |
| Фуразолидон | 0.25 | 0.03-0.5 |
| Гентамицин | 0.25 | 0.06-0.5 |
| Тетрациклин | 0.25 | 0.12-1 |
| Рифампицин | 1 | 0.12-2 |
| Метронидазол | 4 | 0.5-4 |
| Тинидазол | 4 | 0.5-32 |
| Циметидин | 3200 | 400-3200 |
| Ранитидин | 1280 | 320-1280 |
| Фамотидин | 1024 | 128-1024 |
| Омепразол | 1000 | 1000 |
| Сукральфат | 3200 | 400-3200 |
| Де-нол | 16 | 2-32 |
| Висмута субсалицилат | 25 | 25-64 |
| Рокситромицин | 0.25 | 0.25-0.64 |
| Ранитидин-висмут-цитрат | 16 | — |
| Висмута субгаллат | 32 | — |
| Висмута субнитрат | >128 | — |
Как видно из таблицы, HP чувствителен к подавляющему большинству антибиотиков пенициллинового ряда и большинству цефалоспоринов (цефуроксиму, цефокситину, цефалексину), причем их минимальная подавляющая концентрация для 90% бактерий (МПК-90) не превышает 0,5 мг/л. Макролиды и фторхинолоны in vitro также проявляют достаточно высокую активность в отношении HP, их МПК-90 ниже 0,5 мг/л. Весьма эффективны и антибиотики других групп (нитрофураны, гентамицин, тетрациклин, рифампицин). Метронидазол обладает активностью средней степени. HP устойчив к ванкомицину, цефсулодину, триметоприму и сульфаниламидам, поэтому эти антибактериальные используют при его культивировании для подавления конкурентной флоры. Среди противоязвенных средств ни одно не обладает существенной активностью против HP in vitro, кроме солей висмута: трикалия дицитрата (Де-нола), субсалицилата, субгаллата.
Другой причиной снижения эффективности антибактериальных препаратов in vivo является неспособность некоторых их них накапливаться в слизи, покрывающей желудочный эпителий. Неионизированные молекулы эритромицина и ципрофлоксацина из слизистой оболочки быстро диффундируют в просвет желудка. При меньших значениях рН возможен их переход в ионизированную форму и задержка в слизистом слое, но снижение рН само по себе приводит к их почти полному разрушению. Поэтому эритромицин практически не эффективен при лечении НР-инфекции. В отличие от эритромицина, кларитромицин и рокситромицин отличаются хорошим проникновением в ткани и слизистый слой [10]. Ципрофлоксацин и другие фторхинолоны применяются в стартовой терапии хеликобактериоза еще и потому, что при их назначении очень быстро формируются резистентные штаммы ко всей группе хиноловых препаратов [11].
Побочными эффектами, свойственными амоксициллину, являются: диарея, аллергические реакции и псевдомембранозный колит. При проведении антихеликобактерной терапии детям рекомендуется суточная доза 50 мг/кг в 2 приема до или после еды. При приеме амоксициллина до еды его местное антибактериальное действие усиливается.
Побочные эффекты метронидазола включают гастроинтестинальные симптомы, гепатотоксическое действие. При проведении антихеликобактерной терапии метронидазол рекомендуют назначать по 15-20 мг/кг в сутки в два приема после еды.
HP весьма чувствителен к тетрациклину, который ингибирует бактериальный синтез белка и, подобно амоксициллину, проявляет интралюминальную активность, причем даже при низких значениях рН [15]. В литературе нет сообщений о резистентности HP к тетрациклину, но этот препарат дает довольно большое количество побочных реакций: оказывает гепатотоксическое действие, вызывает тошноту, а также стойкое повреждение растущих зубов, вследствие чего не рекомендуется для использования у детей до 12 лет.
Полусинтетические макролиды (кларитромицин, рокситромицин, азитромицин) характеризуются высокой кислотоустойчивостью, однако при приеме внутрь частично разрушаются под действием желудочного сока. Главным достоинством препаратов данной группы является их способность создавать очень высокие и стабильные концентрации в тканях, превышающие содержание препаратов в сыворотке крови. Важной особенностью кларитромицина является его конкурентное взаимодействие с ингибиторами протонной помпы, что увеличивает концентрацию в крови обоих препаратов.
Азитромицин и рокситромицин мало уступают кларитромицину в клинической эффективности, но в меньшей степени вступают во взаимодействие с другими лекарственными препаратами, реже вызывают побочные эффекты и поэтому могут являться альтернативой кларитромицину [18].
Джозамицин относится к группе макролидных антибиотиков, но, в отличие от других препаратов этой группы, он содержит 16-членное лактонное кольцо и длинную боковую цепь. Эта особенность химической структуры имеет большое значение, поскольку к джозамицину не развивается резистентность [19].
Джозамицин устойчив к кислой среде желудка, а благодаря высокой степени связывания с белками очень хорошо проникает в различные ткани [20], оказывая бактериостатическое действие путем соединения с S50- и S70-фракциями рибосом бактерий и блокирования синтеза белка.
Среди побочных эффектов джозамицина отмечены анорексия, тошнота, изжога, рвота, метеоризм, диарея, аллергические реакции (крапивница), транзиторное повышение активности печеночных трансаминаз, псевдо-мембранозный колит. Препарат обладает гепатотоксическим, миелотоксическим и нефротоксическим действием, оказывает неблагоприятное влияние на биоценоз толстой кишки. Все возникшие диспепсические и астеновегетативные побочные эффекты носят слабовыраженный характер, проходят самостоятельно до окончания курса противоязвенной терапии и не требуют отмены антихеликобактерных препаратов, а также проведения корригирующей терапии.
Антибактериальная активность антибиотиков может быть усилена за счет одновременного назначения антисекреторных средств. Повышение интрагастральной рН с 3,5 до 5,5 усиливает активность ампициллина и макролидов более чем в 10 раз [21]. Этот факт объясняет высокую эффективность схем антихеликобактерной терапии при включении мощных ингибиторов желудочной секреции.
Препараты висмута
Многочисленные исследования по оценке эффективности терапии Де-нолом HP-инфекции показали, что после курса монотерапии у большинства больных удается добиться подавления инфекции и стойкого клинического улучшения [33], однако в дальнейшем восстанавливается прежняя степень обсемененности слизистой оболочки. То есть, Де-нол в качестве монотерапии не в состоянии стойко подавить HP, поэтому используется комбинированная терапия. ТДВ, а также некоторые другие соли висмута: субсалицилат и, реже, субгаллат, в сочетании с антибиотиками широко используются в комплексной терапии НР-инфекции [34].
Хотя действие этих препаратов реализуется местно, все же незначительные концентрации висмута обнаруживаются в крови и моче в процессе лечения и достигают стабильных значений спустя 4 недели от его начала [35]. В экспериментах на животных было показано, что высокие дозы висмута могут вызвать побочные реакции со стороны ЦНС (т.н. «висмутовая энцефалопатия»), Пороговыми концентрациями висмута в крови у человека считаются 50-100 мг/л, однако в реальных условиях при назначении обычных доз Де-нола (8 мг/кг у детей, 480 мг/сут у взрослых) такие концентрации никогда не регистрируются и никаких побочных реакций со стороны ЦНС не возникает [36]. Исследование П.Л. Щербакова и А.А. Нижевича [37], проведенное у детей, показало, что на фоне стандартной антихеликобактерной терапией схемой, включавшей обычные дозы Де-нола, концентрация висмута в крови не превышала 55 мг/л, что соответствует нижней границе нормы пороговых значений и 10-кратно ниже концентраций, наблюдаемых при висмутовой энцефалопатии. То есть, Де-нол является безопасным и эффективным антихеликобактерным препаратом и может быть назначен детям. Однако, поскольку висмут медленно выводится из организма, его не рекомендуют назначать пациентам с почечной недостаточностью [35]. Кроме вышеописанных, из побочных действий препаратов висмута обычно наблюдается почернение стула вследствие образования в кишечнике сульфида висмута, в литературе имеется несколько сообщений о возникновении диареи, описаны редкие случаи аллергии на препарат в виде кожных сыпей [38]. В желудке препарат может связываться с пищей и антацидами, терапевтическое его действие в этом случае становится невозможным. Поэтому препарат рекомендуют принимать за 30 мин. до еды и на ночь, не ранее, чем через 2 часа после последнего приема пищи, и не сочетают с приемом антацидов. В детской практике рекомендуется назначать Де-нол детям старше 5 лет в дозе 8 мг/кг/с в 3 приема за 30 мин. до еды.
Ингибиторы протонной помпы
С начала XX века, когда Шварцем была предложена кислотозависимая теория ульцерогенеза, в лечении больных язвенной болезнью используют антисекреторные препараты, которые оказались эффективными и в современных схемах антихеликобактерной терапии.
Среди большой группы ИПП наиболее часто используются препараты омепразола. Многочисленные исследования доказали его высокую эффективность и безопасность. Побочные действия омепразола выражены слабо и включают в себя желудочно-кишечные нарушения, такие как диарея, метеоризм, боли в животе, запор. Со стороны ЦНС изредка отмечаются головная боль и головокружение. Встречаются побочные реакции исключительно редко (менее 2,5%) [39]. В подавляющем большинстве случаев жалобы купируются самостоятельно и не требуют отмены или снижения дозы препарата. Значительно реже встречаются сыпь, крапивница и зуд, которые обычно исчезают после отмены препарата.
Рабепразол отличается от омепразола структурой радикалов на пиримидиновом и имидазольном кольцах. Особенность его химического строения обеспечивает более быстрое ингибирование протонной помпы, благодаря способности активироваться в достаточно широком диапазоне рН. Основными нежелательными явлениями при приеме рабепразола являются головная боль и диарея [47, 48]. Частота нежелательных реакций, которые можно связать с приемом препарата, составляет менее 5% [47], то есть, по спектру и частоте побочных эффектов он сопоставим с другими ИПП.
Первым представителем нового левовращающего поколения ИПП является эзомепразол (Нексиум). Препарат имеет лучший фармакокинетический профиль и обеспечивает большее подавление кислотной продукции, чем омепразол [49, 50]. Нексиум в наименьшей степени подвергается гидроксилированию с участием цитохрома Р450 (CYP2C19) в печени и имеет меньший клиренс, чем R-изомеры [51]. Это свойство принципиально отличает эзомепразол от всех других ИПП. Существует полиморфизм гена CYP2C19, и только у 2-5% представителей европеоидной расы структура гена и, соответственно, цитохрома Р450 «благоприятна» для метаболизма ИПП. Большинство людей довольно быстро и в разной степени их метаболизируют, что не позволяет с большой точностью предсказывать эффективность блокаторов протонного насоса. Это относится ко всем ИПП, включая рабепразол. И только создание эзомепразола позволило преодолеть данный недостаток. Среди нежелательных реакций при применении эзомепразола чаще всего встречаются головная боль, боль в животе, диарея, тошнота и инфекции дыхательных путей [52], синусит, метеоризм и диарея [53].
Для оценки реальной эффективности различных ИПП мы провели исследование внутрижелудочного рН на фоне приема ИПП у 55 детей в возрасте от 12 до 17 лет. При оценке эффективности антисекреторного препарата принимались во внимание средние значения рН на пятый день проводимой эрадикационной терапии, рассчитанные за сутки, а также суммарный процент времени, в течение которого рН был выше 4,0. Результаты представлены в таблице:
Таблица. Сравнительная эффективность оригинальных ИПП у детей
Таким образом, все препараты ИПП в целом были эффективно и повышали среднесуточный рН в желудке выше 4,0, но наиболее сильное антисекреторное воздействие имел эзомепразол (Нексиум) в дозе 40 мг 2 раза в сутки. Побочных реакций на прием ИПП не отмечено ни у одного из детей.
Все производные бензоимидазола: омепразол, пантопразол, лансопразол и др., приводят к одинаковому перераспределению H.pylori. в слизистой оболочке желудка и обладают сходным бактериостатическим эффектом, а также влияют на биодоступность антибиотиков, особенно кларитромицина и тетрациклина.
Сочетание ИПП и кларитромицина увеличивает время полужизни обоих компонентов, а также концентрацию макролида в слизистой оболочке антрального отдела и желудочной слизи. Основной целью применения ИПП является активизация процессов перехода кокковых форм HP из фазы покоя в фазу активной жизнедеятельности и клеточного деления, которая происходит при устойчивом повышении интрагастрального рН от 5,0 до 7,0 ед. на срок не менее 18 часов в сутки [72]. Длительное повышение рН среды выше 5,0 ед. достаточно для синергического действия ИПП и двух антибиотиков в уничтожении HP. Таким образом, ИПП обладают косвенным антихеликобактерным действием [68].
Как было указано выше, при назначении лечения для достижения высоких показателей эрадикации HP необходимо обеспечить высокую активность применяемых антибиотиков в условиях кислой среды. Действие метронидазола практически не зависит от значений рН, тетрациклин проявляет активность даже при низких значениях рН, тогда как амоксициллин максимально активен при нейтральных значениях рН, а при рН от 3 до 6 он проникает в ткани несколько хуже. Поскольку макролиды (кларитромицин, рокситромицин, азитромицин) являются слабыми основаниями, их активность возрастает при рН 5,5-8,5 за счет меньшей ионизации. Повышение интрагастральной рН с 3,5 до 5,5 усиливает активность ампициллина и макролидов более чем в 10 раз [73]. Из всех макролидов джозамицин обладает наиболее высокой устойчивостью к кислой среде желудка [74].
Построение схем эрадикационной терапии и их эффективность
В настоящее время оптимальными считают схемы, базисным препаратом в которых выступает ИПП. Являясь самыми сильными ингибиторами желудочной секреции, ИПП создают оптимальные условия для реализации эффекта антибактериальных компонентов схемы. В многочисленных исследованиях показано, что при использовании ИПП в «классической» тройной схеме эрадикации эффективность различных ИПП одинакова [75]. К аналогичному выводу о равной эффективности омепразола, лансопразола, рабепразола и эзомепразола пришли авторы мета-анализа, включавшего 40 исследований различных ИПП в эрадикационных схемах [76]. Наше исследование 55 детей, получавших омепразол (Лосек), рабепразол (Париет) и эзомепразол (Нексиум) в составе 10-дневных схем эрадикационной терапии, сходных по другим компонентам (амоксициллин + Де-нол) показало, что, независимо от выбранного ИПП, схема имеет высокую эффективность, приближающуюся к 80%. Таким образом, любой из ИПП, назначенный в оптимальной дозе, примерно в равной мере эффективен в схемах эрадикации HP.
В соответствии с рекомендациями ESPGHAN и NASPGHAN (2000 г.), оптимальными схемами для эрадикационной терапии у детей являются следующие [77]:
1 линия:
- 1. ИПН+амоксициллин+кларитромицин
2. ИПН+амоксициллин+метронидазол
3. ИПН+кларитромицин+метронидазол
2 линия:
- 1. КСВ+ИПН+амоксициллин+метронидазол (тетрациклин после 12 лет)
В соответствии с рекомендациями ESPGHAN и NASPGHAN [77], оптимальными дозами препаратов, входящих в стандартные схемы, являются следующие:
Продолжительность терапии остается предметом дискуссий, однако Консенсус Маастрихт-3 признал, что 14-дневные схемы более эффективны, чем 7-дневные, однако после проведения местных исследований в разных регионах может быть выбрана наиболее оптимальная для региона продолжительность лечения. Мета-анализ продемонстрировал, что 14-дневные схемы превосходят по эффективности 7-дневные [82]. Альтернативой может быть 10-дневная терапия.
В качестве схемы второй линии Консенсусом Маастрихт-2 была предложена приведенная выше схема квадротерапии, включающая ИПП, препарат висмута (Де-нол) метронидазол и тетрациклин (с 12 лет). У детей до 12 лет вместо тетрациклина может быть назначен амоксициллин. При неэффективности терапии второй линии рекомендуется индивидуальный подбор лекарственных препаратов с учетом антибиотикорезистентности высеваемого штамма HP.
Проблема антибиотикорезистентности HP
В последние годы отмечено снижение эффективности 7-дневных тройных схем эрадикационной терапии [84, 85]. Это обусловлено растущей резистентностью HP к антибиотикам. И, хотя Консенсус Маастрихт-3 сделал попытку выработать глобальный подход к лечению инфекции Н.pylori., рекомендовать единую стандартную схему, приемлемую для всех регионов, практически невозможно из-за значительной вариабельности локальной антибиотикорезистентности HP. Более того, резистентность меняется в связи с использованием новых препаратов.
Развитие резистентности H.pylori. к антибиотикам связано с точечными мутациями различных генов:
Так, резистентность к кларитромицину связана с изменением конфигурации рибосом вследствие точечной мутации в домене V 23S rРНК [86]. Причина резистентности к метронидазолу до сих пор окончательно не установлена. Очевидно, наиболее значима альтерация rdxA-гена, но может быть вовлечение frxA-гена [87,88]. Низкая чувствительность к амоксициллину возможна вследствие мутаций pbp1-гена, определяющего способность белков H.pylori связывать пенициллины [89]. К счастью, последняя наблюдается редко, поэтому микроб обычно сохраняет чувствительность к амоксициллину. Плазмидная передача устойчивости β-лактамазы не свойственна H.pylori.
Основными методами исследования антибиотикорезистентности HP являются бактериологические (Е-тест, диффузия и дилюция агара) и ПЦР, последний более чувствителен и точен, но разработан только применительно к кларитромицину и фторхинолонам.
Ниже приведены суммарные данные о первичной резистентности HP к различным антибиотикам у взрослых, полученные в разных странах бактериологическим методом [147]:
Таблица
| Страна | Годы | Амо | Клар | Метрон | Тетра | Ципро | Левоф |
| Италия | 2004-2006 | 0 | 16,9 | 29,4 | 19,1 | ||
| Англия | 2000-2005 | 0 | 12,7 | 36,3 | |||
| Франция | 2004-2005 | 0 | 22,8 | 36,7 | 17,2 | ||
| Болгария | 2005-2007 | 0,9 | 17,8 | 25 | 4,4 | 7,7 | |
| Иран | 2003-2005 | 59 | 16 | 95 | 5 | 7 | |
| Парагвай | 2002-2003 | 2,2 | 2,2 | 33 | 11,5 | ||
| Япония | 2002-2004 | 0,1 | 2,2 | 2,7 | |||
| Корея | 2001-2005 | 11,8 | 16,7 | 34,7 | 0 | ||
| Тайвань | 2004-2005 | 36,1 | 13,5 | 51,9 |
Рядом исследований была показана тенденция к росту резистентности к кларитромицину: так, в США и Канаде до 2000 г. она составляла 4%, а в 2004г-11-12% [92].
Основной причиной роста резистентности Н.pylori к кларитромицину является не столько предшествующая неэффективная эрадикационная терапия, сколько широкое использование макролидов при лечении других заболеваний. Поскольку дети чаще получают препараты этой группы, то и распространенность устойчивых штаммов Н.pylori среди них существенно выше, чем у взрослых. Так, исследование, проведенное в японских семьях, показало, что хотя члены одной семьи обычно заражены идентичными штаммами H.pylori, резистентность к кларитромицину выше у детей [93]. В целом, резистентность H.pylori. к кларитромицину возрастает пропорционально его потреблению в данном регионе [94].
Необходимо подчеркнуть несоответствие результатов разных методов оценки резистентности H.pylori. к метронидазолу. Если в определении резистентности к кларитромицину достоверность диагностики мутации 23S РНК с помощью ПЦР или флюоресцентной гибридизации in situ не вызывает сомнений, то методы обнаружения резистентности к метронидазолу, основанные на бактериологической диагностике (метод дисков, Е-тест), до сих пор не стандартизованы. Возможно, этим объясняется нередкое несовпадение результатов, полученных in vitro и эффективности терапии in vivo. Тем не менее, даже с учетом возможных погрешностей в определении резистентности H.pylori к метронидазолу, можно сделать вывод о высоком, среднем или низком в целом ее уровне в популяции. Российские данные указывают на довольно высокую резистентность H.pylori. к метронидазолу.
Как в развитых, так и в развивающихся странах отмечена довольно низкая резистентность (не более 5%) штаммов HP к препаратам группы тетрациклина [107], поэтому препарат, по-прежнему, включается в схему второй линии терапии, но он разрешен к применению только с 12 лет, поскольку может оказывать негативное влияние на рост и формирование зубов.
С учетом локальных особенностей штаммов HP, Консенсус Маастрихт-3 внес одну очень важную поправку: если устойчивость HP к кларитромицину в популяции конкретного региона превышает 15-20%, а к метронидазолу выше 40%, эти антибактериальные препараты не должны применяться в схемах эрадикации.
Рис. Частота эрадикации HP в группах с кларитромицин-чувствительными и кларитромицин-резистентными штаммами
Как уже указывалось выше, в качестве схемы эрадикации второй линии, рекомендуется схема квадротерапии с ИПП, тетрациклином, метронидазолом и препаратами висмута. В конце прошлого века данная схема позволяла добиться положительного результата эрадикации у 95% больных [116]. Но в 2002г J.P. Gisbert и соавторы получили 77% эрадикации при квадротерапии. Данный результат был подтвержден в испанском исследовании, проведенном в 2002г D. Bioxeda и соавторами [117]. Им удалось достичь эрадикации в 82% с неудачной стандартной тройной терапией на основе ИПП.
При высокой эффективности квадротерапии, не является ли целесообразным ее назначение в качестве терапии первой линии, особенно в условиях высокой антибиотикорезистентности? На этот вопрос позволяет ответить мета-анализ 102 исследований эрадикации, включающий 398 вариантов и 25644 пациента, не выявивший преимуществ квадротерапии по сравнению с тройной (эффективность 80,4% и 81,1% соответственно) [75]. Аналогичные результаты были получены в североамериканском исследовании, включавшем 275 пациентов. В данном исследовании сравнивали тройную терапию: омепразол (20 мг 2 раза в сутки) + кларитромицин (500 мг 2 раза в сутки) + амоксициллин (1,0 г 2 раза в сутки), с квадротерапией: омепразол (20 мг 2 раза в сутки) + висмута бискальцитрат (120 мг 4 раза в сутки) + метронидазол (375 мг 4 раза в сутки) + тетрациклин (375 мг 4 раза в сутки). Эффективность этих схем оказалась практически одинаковой (83,2% и 87,7% соответственно) [121]. Тройная (омепразол + амоксициллин + кларитромицин) и квадротерапия (омепразол + висмут + тетрациклин + метронидазол), используемые в качестве терапии первой линии, оказались эффективными в равной степени (87% против 86%).
В соответствии с рекомендациями Маастрихт-3, схемы продолжительностью 14 дней более эффективны, чем 7-дневные, но в рекомендациях предусмотрена возможность использования более коротких схем в регионах при условии доказательства их эффективности. Полученные нами данные позволяют рекомендовать схемы эрадикационной терапии продолжительностью 10 дней, как наиболее оптимальные.
В случае неэффективности схем эрадикации первой и второй линии Консенсус Маастрихт-3 предлагает практическому врачу несколько приемлемых вариантов дальнейшей терапии. Поскольку к амоксициллину в процессе его применения не вырабатывается устойчивость штаммов HP, возможно назначение его высоких доз (0,75г 4 раза в сутки в течение 14 дней) в комбинации с высокими (4-кратными) дозами ИПП в виде двойной терапии, однако, по нашему мнению, мегадозы этих препаратов могут обернуться значительным увеличением числа побочных реакций. Другим вариантом может быть замена метронидазола в схеме квадротерапии на нитрофураны. Согласно последним Российским исследованиям, у детей наиболее приемлемы нитрофураны: нифуратель (Макмирор 15 мг/кг/сут) или нифуроксазид (Энтерофурил 200 мг 2 раза в день). Исследование, проведенное нами [122], показало, что включение Макмирора в состав квадросхемы (в сочетании с ИПП, Де-нолом и амоксициллином в течении 7 дней) в 82% позволяет достичь эрадикации HP у детей. Мультицентровое исследование эффективности Энтерофурила в схеме тройной терапии (с ИПП и кларитромицином или амоксициллином) у детей нескольких городов России показало общую эффективность, равную 72% [123].
Альтернативой нитрофуранам служит применение комбинации ИПП с амоксициллином и рифабутином (300 мг в сутки) [124] или левофлоксацином (500-1000 мг в сутки). Исследование H.C.Cheng с соавт. [125] продемонстрировало примерно равную эффективность (86% и 87,5%) доз 500 мг и 1000 мг левофлоксацина в сутки в 7-дневной схеме тройной терапии (с ИПП и амоксициллином). По данным J.P.Gisbert с соавт., левофлоксацин оказался более эффективным, по сравнению с рифабутином, в терапии упорно персистирующей НР-инфекции [126].
Таким образом, у детей в России, в условиях высокой резистентности HP к кларитромицину и метронидазолу, могут быть рекомендованы следующие схемы:
Пробиотики в лечении НР-инфекции
Действие пробиотиков не сводится к простому заселению кишечника, как это зачастую представляется. Их влияние более сложно и многопланово. Это:
Вышеописанное исследование проведено всем пациентам трижды: до начала лечения, сразу после окончания эрадикационной схемы (через неделю) и через 3 недели.
Таблица 2. Уровень провоспалительных цитокинов (IL-1β и TNF-α) в сыворотке крови на фоне приема пробиотика
| До лечения | Через 1 нед | Через 3 нед | ||||
| IL-1 β | 154,5±25 | 128±101 | 138±18,1 | 103±98 | 51,25±8 | 134±97 |
| TNF-α | 124,3±49,7 | 37,3±21 | 15,4±2,2 | 22,0±13,1 | 0 | 18,0±12,0 |
| p 0,05 | ||||||
Таблица 3. Уровень IgE в сыворотке крови на фоне приема пробиотика
B.S. Sheu с соавт. [139] рандомизировали 138 пациентов, половина из которых в течение 4 недель перед стандартной квадротерапией получали 400 мл йогурта, содержащего лакто- и бифидобактерии. В группе, получавшей йогурт, наблюдался более высокий процент эрадикации HP (85% против 71% в группе сравнения).
E.С. Nista с соавт. [140] провели плацебо контролируемое исследование эффективности Bacillus clausii на протяжении 14 дней в дополнение к 7-дневной тройной терапии рабепразолом + кларитромицином + амоксициллином у 120 больных с HP-инфекцией. В группе больных, получавших B.clausii, достоверно реже наблюдались боли в эпигастрии, тошнота и диарея, но уровень эрадикации HP существенно не отличался от группы плацебо.
F. Cremonini с соавт. [141] сравнили эффективность различных пробиотиков ( S.boulardii, LGG, комбинацию бифидо- и лактобактерий) и плацебо на фоне стандартной тройной терапии и 7 дней после ее окончания. У всех пациентов, получавших пробиотики, наблюдалось снижение побочных проявлений антибиотиков: тошноты, диареи, металлического вкуса во рту. При этом различий в зависимости от штамма пробиотика не отмечено, уровень эрадикации HP также не имел достоверных отличий.
В ряде работ оценивалась эффективность продуктов функционального питания, в частности йогуртов, содержащих различные штаммы лактобацилл. J. Sykora с соавт. [142] изучали эффективность кисломолочного продукта, содержащего L.casei DN-114001, у детей в дополнение к стандартной тройной терапии, было показано достоверное повышение уровня эрадикации HP. Уменьшение плотности колонизации СОЖ было продемонстрировано при назначении продуктов, содержащих L.gasseri LG21, L.acidophilus, L.brevis, B.lactis. N.Uemura с соавт. доказано также профилактическое действие некоторых штаммов лактобацилл, в частности, L.gasseri LG21, в сдерживании развития атрофического гастрита при персистировании HP [143]. Прием LG21 сопровождался снижением уровня IL-8 в СОЖ, а также тенденцией к нормализации соотношения ПГ1/ПГ2 в сыворотке крови. Мета-анализ 10 рандомизированных исследований, включавших 963 пациента, получавшего продукты функционального питания с пробиотиками на фоне стандартной терапии HP и 465 пациентов группы сравнения, показал, что пробиотики повышают уровень эрадикации HP на 5-15% и снижают выраженность побочных реакций основной терапии [144].
Постоянное употребление продуктов функционального питания с лактобациллами снижает вероятность заражения HP. На основании этого с целью профилактики хеликобактериоза можно рекомендовать йогурты с лактобациллами определенных штаммов. Профилактическое действие L.gasseri LG21 было продемонстрировано в оригинальном исследовании S.Boonyaritichaikij [145], когда дети двух параллельных классов одной из школ Таиланда получали йогурт, обогащенный LG21, либо простой йогурт. Через год на фоне приема LG21 процент инфицированных HP детей, по данным ИФА в кале, снизился с 26% до 10%, в группе сравнения он остался прежним. В проспективном исследовании японских ученых прослежено снижение антител к HP при ежедневном употреблении йогурта, обогащенного LG21 [146].
Таким образом, на сегодня можно считать доказанным адьювантное действие пробиотиков на фоне стандартной антихеликобактерной терапии, которое заключается в повышении результативности лечения и снижении побочных эффектов антибиотиков. Эффективность пробиотиков можно объяснить стабилизацией барьерных функций желудочного эпителия, уменьшением активности воспаления в сочетании с иммуномодулирующим действием, а также прямым антагонизмом по отношению к HP и снижением его способности к адгезии. По-нашему мнению, пробиотики с доказанным действием должны обязательно назначаться детям на фоне стандартных схем эрадикационной терапии. Продолжительность курса пробиотиков должна превышать продолжительность курса антибиотиков, то есть, они должны назначаться с первого дня схемы и быть продолжены на 10-14 дней после ее окончания. С профилактической целью после окончания лечения целесообразно регулярно употреблять продукты функционального питания с пробиотиками.
Применение иммуномодуляторов в лечении HP- инфекции
HP-ассоциированные гастродуоденальные заболевания сопровождаются иммунологической недостаточностью более чем у половины пациентов, что, вероятно, снижает результативность эрадикационной терапии. В связи с этим, предпринимались попытки использования различных препаратов, обладающих прямым или косвенным воздействием на иммунологическую реактивность организма. Выше обсуждалось применение пробиотиков, обладающих иммуномодулирующим действием. В 2006 г опубликована работа F. Di Mario с соавт. [147], в которой показана эффективность бычьего лактоферрина в качестве как адъювантной, так и монотерапии. Лактоферрин является железосвязывающим гликопротеином, который в норме секретируется в ЖКТ и оказывает бактерицидное действие, в частности, препятствует адгезии HP и потреблению им железа.
В качестве адьювантной терапии с целью иммуномодуляции мы использовали отечественный индуктор выработки интерферона циклоферон. Основанием для этого явились данные о его эффективности при других вялотекущих хронических инфекциях как вирусной, так и невирусной этиологии [148]. Циклоферон является индуктором выработки α- и γ-интерферонов, которые участвуют не только в осуществлении противовирусной защиты, но и оказывают стимулирующее влияние на функцию Т-хелперов, усиливая тем самым выработку иммуноглобулинов основных классов.
Мы провели сравнительную оценку эффективности эрадикационной терапии у 37 детей от 7 до 14 лет с хроническими HP-ассоциированными гастритами, проведенной у 22 детей по тройной схеме, включавшей омепразол в дозе 20мг, амоксициллин 50 мг/кг и метронидазол 20 мг/кг в сутки в течение 7 дней, и у 15 пациентов того же возраста с аналогичной патологией по схеме, дополненной циклофероном. Циклоферон назначался по 2,0 мл 12,5% раствора внутримышечно. Иньекции проводились в 1,2,4,6,8 день лечения. Остальные компоненты эрадикационной схемы назначались в вышеуказанных дозах со 2 дня лечения на 7 дней. То есть, общая продолжительность схемы: циклоферон + омепразол + метронидазол + амоксициллин, составила 8 дней. Контроль эрадикации проводился нами в сроки от 1 до 3 месяцев после окончания курса антихеликобактерной терапии. Контрольное исследование включало опрос и осмотр больного, проведение ЭГДС со взятием 3 биоптатов (1 из антрального отдела и 2 из тела желудка). Все биоптаты подвергались исследованию уреазной активности с помощью Хелпил-теста, а затем гистологическому исследованию.
Немногочисленные работы посвящены изучению фитотерапии при НР-инфекции, в частности, применению, так называемых, «фитоцевтиков», обладающих биологической активностью. К ним относятся корень женьшеня, зеленый чай, красное вино, флавоноиды, брокколи, чеснок. Эти вещества способны подавлять колонизацию HP, снижать активность воспаления СОЖ, благодаря подавлению высвобождения провоспалительных цитокинов, а также ингибировать связывание NFkB с ядерной ДНК, уменьшая тем самым риск мутагенеза. И, хотя достижение эрадикации HP при приеме фитоцевтиков не доказано, они могут быть использованы в качестве дополнительной терапии для повышения эффективности лечения и уменьшения тяжести проявлений HP-ассоциированных заболеваний [149]. Сравнительная оценка антихеликобактерной активности in vitro алоэ, чеснока и циркумина показала эффективность только последнего из них [150]. В работе M.Matsushima с соавт. [151] показано, что клюква, за счет содержащейся в ней полифенолов, подавляет рост HP, причем этот эффект дозазависим. Несколько меньшим действием обладают черника и красный виноград. В отличие от них, соки апельсина, ананаса, яблока и белого винограда не обладают антихеликобактерным действием.
Рис. Процент эрадикации HP у детей после назначения тройной терапии, дополненной цикпофероном (ОАМ Ц) по сравнению со стандартной тройной терапией (ОАМ).
Перспективы антихеликобактерной терапии
Третьим направлением является использование последовательных схем терапии, способных достичь эрадикации HP в условиях растущей антибиотикорезистентности.
Все эти направления требуют активного изучения, особенно для использования в детской практике.
Отдаленные результаты эрадикационной терапии
Одним из наиболее важных практических вопросов является возможность обратного развития тех изменений, которые возникают в желудке в ответ на HP-инфекцию, после проведенного лечения и эрадикации возбудителя. Для ответа на этот вопрос мы оценили динамику клинических, эндоскопических и морфологических данных у детей в течение 3 лет после проведения стандартной антихеликобактерной терапии.
Каждый этап обследования включал оценку клинических симптомов по разработанной нами анкете, эндоскопию с взятием биоптатов из антрального отдела и тела желудка, гистологическое исследование биоптатов, уреазный тест и дыхательный Хелик-тест. Для более объективной количественной оценки морфологических изменений каждый раз оценивались воспалительный индекс (ВИ) и дистрофический индекс (ДИ). У каждого пациента было проведено сравнение клинических, эндоскопических и морфологических данных до лечения, через год и через 3 года после него.
Рис. Наличие эпигастральной боли и болезненности в течение года у детей после достигнутой (НР-) и не достигнутой (НР+) эрадикации.
Рис. Динамика эндоскопических данных через год после антихеликобактерной терапии у детей с достигнутой эрадикацией (НР-) и без нее (НР+).
Морфологически у абсолютного большинства пациентов (95,7%) после успешной эрадикационной терапии происходит снижение воспалительных изменений СОЖ: уменьшается клеточная инфильтрация, среди клеток воспалительного инфильтрата преобладают лимфоциты, иногда с плазмоцитами, но ни у одного из больных этой группы нами не обнаружено нейтрофилов. Уменьшается глубина и плотность инфильтрата, исчезает отек стромы. У 6 пациентов (13%) морфологическая картина после проведенного лечения полностью соответствовала норме. Усиления воспалительных изменений после эрадикации HP не обнаружено ни у одного больного, лишь у 2 из 46 (4,З%) детей этой группы с исходно низким ВИ этот показатель остался без изменений. Средний ВИ после эрадикации HP составил 5,15±0,25, что достоверно ниже (р 0,05), но достоверно выше ВИ больных с достигнутой эрадикацией (5,15±0,25), р 0,05).