Холестатический гепатит что это такое

Холестатический хронический гепатит: причины возникновения, симптомы, лечение

Для холестатического хронического гепатита характерен застой желчи в тканях печени, диффузный характер воспалительных процессов вдоль желчных ходов. Следует отметить, что данная форма гепатита достаточно редка: наблюдается при диагностике у 5-10% больных различными видами гепатозов.

Причина заболевания – холестатическая разновидность вирусного гепатита. Кроме того, встречаются осложненные воспалительным процессом холециститы, особые случаи проявления желчнокаменной болезни, употребление токсичных лекарств. Если больной откладывает обращение к врачам для точной диагностики, это может привести к серьезным последствиям, так как в 20-30% случаев холестатический хронический гепатит переходит в цирроз.

Признаки и симптомы

При подозрении на данное заболевание изначально важно точно установить диагноз, так как некоторые симптомы характерны и для других заболеваний. При холестатическом хроническом гепатите явно выражены внешние признаки желтухи. В анализе крови повышен уровень щелочной фосфатазы, связанного билирубина, а также холестерина.

Основные признаки болезни:

Лечение заболевания

При отсутствии обострения больным следует соблюдать достаточно строгую диету: исключать острую и пряную пищу, жареные блюда, исключить употребление алкоголя.

При обострении заболевания настоятельно рекомендована госпитализация, строгая (под наблюдением врача) диета с повышенным содержанием белка и витаминов. В частности, витаминотерапия должна включать в себя витамины группы В, аскорбиновую и фолиевую кислоту. Также может быть назначена терапия кортикостероидными гормонами, экстрактами и гидролизатами печени.

Источник

Холестаз: симптомы и лечение холестатического синдрома

Холестаз – клинико-лабораторный синдром, при котором нарушена выработка желчи или полностью либо частично блокирован ее отток в двенадцатиперстную кишку.

Состояние может быть вызвано различными заболеваниями. Оно характеризуется накоплением в крови выводимых с желчью веществ, что сопровождается кожным зудом, слабостью, желтухой и другими проявлениями.

Диагностика патологии основана преимущественно на данных анализов, а также инструментальных методов исследования.

Лечение холестатического синдрома включает прием медикаментов, диету и в ряде случаев хирургическое вмешательство на органах печени и желчевыводящих путей.

Распространенность и особенности холестаза

По данным статистики, этой патологией страдает 1 человек на 10 тысяч населения планеты в год. При этом около 50-70% людей с заболеваниями печени и желчных путей (даже пролеченных ранее) может столкнуться в той или иной степени с холестазом в разные периоды жизни.

Большая часть заболевших мужского пола, в возрасте старше 40 лет. Среди беременных женщин состояние выявляется от 0,2 до 27% среди обследованных, в зависимости от региона и дополнительных заболеваний и состояний.

Причины и виды холестатического синдрома

Существует две основные формы патологии – внепеченочная и внутрипеченочная. Первая развивается в случае полной или частичной закупорки желчных протоков, чаще всего камнями при желчнокаменной болезни и холедохолитиазе, а также при опухоли органов гепатобилиарной системы, дисфункции сфинктера Одди, описторхоза, врожденных аномалий желчевыводящих путей.

Внутрипеченочный холестаз – следствие заболеваний гепатоцеллюлярной системы, таких как гепатиты вирусного, алкогольного и медикаментозного происхождения, жировая болезнь печени (довольно частая патология современного человека, поражающая до 20% людей и более, в зависимости от возраста и массы тела) и ее аутоиммунные поражения, дефекты внутрипеченочных протоков.

Среди частых причин патологии также врожденные метаболические нарушения (галактоземия, муковисцидоз и другие), саркоидоз, изменения гормонального фона, например, при беременности.

Проявления застоя желчи

Холестаз у беременных женщин и детей

Отдельного внимания заслуживают такие формы патологии, как холестаз во время вынашивания плода и в детском возрасте. В этих случаях механизм развития нарушений и симптомы имеют свои особенности.

Проявления холестаза у беременных наблюдаются в третьем триместре. Кожный зуд может быть ярко выраженным или практически не доставлять дискомфорта. Расчесы чаще отмечаются на руках, голенях, предплечьях. Желтуха встречается лишь у одной из десяти женщин и, как правило, проходит самостоятельно через две недели после родов. Однако при выраженной желтухе и раннем начале (до 25-27-й недели беременности) может повышать риск осложнений в родах.

Детский холестаз может наблюдаться как с первых месяцев жизни, так и появиться в более старшем возрасте. В младенчестве чаще встречаются внутрипеченочный холестатический синдром, вызванный врожденными метаболическими нарушениями, идиопатический неонатальный гепатит и пороки развития желчных протоков. Причинами холестаза могут быть также инфекции, токсические поражения органов, цирроз печени, сердечно-сосудистая недостаточность, опухоли поджелудочной железы, паразитарные поражения, склерозирующий холангит.

Опасность холестаза в том, что он развивается у детей в скрытой форме. Симптоматика зависит от возраста, в котором проявилось заболевание, и особенностей организма.

Диагностика патологии

Диагностику и лечение синдрома холестаза проводит врач-гастроэнтеролог. Некоторые пациенты ошибочно консультируются с дерматологом, акцентируя внимание только на кожном зуде и не принимая во внимание прочие симптомы.

Заподозрить патологию врачу позволяют беседа с больным, внешний осмотр кожи и слизистых пациента. Пальпация и перкуссия часто позволяют выявить увеличение печени в размерах, болезненные области. Нередко холестатический синдром протекает почти бессимптомно, и на его наличие указывают только лабораторные анализы. Они заключаются в определении уровня билирубина, холестерина, щелочной фосфатазы, ферментов и желчных кислот в крови, желчных пигментов в моче.

Для общего анализа крови при холестазе характерны анемия, лейкоцитоз, завышенные значения СОЭ. В биохимическом анализе крови выявляются гипербилирубинемия (за счет прямого (конъюгированного) билирубина), гиперлипидемия, повышение активности ферментов, таких как аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (АСТ), щелочная фосфатаза (ЩФ), гаммаглутамилтранспептидаза (ГГТП). Обнаружение антимитохондриальных, антинуклеарных антител и антител к гладкомышечным клеткам позволяет заподозрить аутоиммунное поражение печени как возможную причину холестаза.

Инструментальная диагностика холестаза предполагает ультразвуковое и рентгеновское исследования органов брюшной полости, гастро- и дуоденоскопию, магнитно-резонансную или эндоскопическую ретроградную холангиопанкреатографию, чрескожную чреспеченочную холангиографию. Диагноз может быть установлен на любом этапе, даже просто после выполнения лабораторных анализов и УЗИ, не все вышеперечисленные исследования обязательно потребуются для диагностики.

Если результаты проведенных обследований сомнительны, то прибегают к биопсии печени (которая также может быть назначена на любом этапе диагностического поиска).

Лечение холестаза

Первая мера при выявлении холестаза или подозрении на него – коррекция питания. Особенностью такой диеты является замена животных жиров на растительные. Рекомендуется употреблять больше овощей и фруктов, выбирать нежирные сорта мяса и виды молочных продуктов. Полезны также каши на основе злаковых культур. Нужно ограничить жареные, копченые и острые продукты. Следует полностью отказаться от спиртного, крепкого кофе и чая.

Лечение беременных осложняется рисками для плода при применении лекарств, потому для уменьшения симптоматики прибегают в первую очередь к простым и безопасным средствам – маски из овсяных хлопьев, отвар ромашки, использованию детского крема.

Холодная вода и сон в прохладном помещении облегчают кожный зуд. Однако при его усилении врачом могут быть назначены препараты желчных кислот, разрешенные к применению у беременных (в частности – урсодезоксихолевая кислота). Эти препараты определены американской Food and Drug Administration (FDA) на основании проведенных клинических исследований. Препараты, по которым накоплено достаточно данных о применении их у беременных, отнесены данной организацией к соответствующей группе (категории действия на плод).

Для успешного лечения холестаза у детей важно своевременно установить причину данного синдрома. Часто одними лекарствами патологию у этой группы больных не вылечить, тогда проводят хирургическую операцию.

Источник

Лечение хронического гепатита

Хронический персистирующий гепатит

Лечение. Питание должно быть 4-разовое с полным исключением грибов, консервированных, копченых и вяленых продуктов, жареных блюд, изделий из шоколада, крема и сдобного теста, спиртного, ограничить употребление животных жиров (жирные сорта мяса, утка, гусь, свинина). 1-2 раза в год курсы витаминотерапии (группа В, аскорбиновая кислота, рутин). Не рекомендуется прием желчегонных препаратов. Один раз в 6-12 месяцев больному проводить исследование крови на печеночные пробы.

Хронический активный гепатит (ХАТ)

Эта форма развивается после вирусного (инфекционного) гепатита с выраженными воспалительно-некротическими изменениями.

Жалобы: общая слабость, утомляемость, значительное снижение трудоспособности, тошнота, ухудшение аппетита, тяжесть и боли в правом подреберье. Помимо указанных жалоб у больных в зависимости от тяжести заболевания развивается геморрагический синдром (кровотечения из десен и носа, подкожные кровоизлияния), повышение температуры от низких субфебрильных до высоких цифр, появляются на груди и плечах «сосудистые звездочки», присоединяются поражения других органов: боли в суставах, воспалительные процессы в легких, почках, сердце, плеврит (воспаление плевры с накоплением в плевральной полости жидкости). Печень увеличена, болезненная, плотная, в большинстве случаев увеличена и селезенка.

Противопоказан лечение хронических гепатитов прием желчегонных, печеночных экстрактов типа сирепара, анаболических гормонов (ретаболил), любых физиотерапевтических процедур. Назначение легалона, карсила, эссенциале не желательно, так как они могут вызвать нарастание воспаления. Лечение кортикостероидами (преднизолон), левамизолом (декарисом) только по назначению и под контролем врача. При ХАГ выраженной активности больные направляются на ВТЭК для определения группы инвалидности в связи со стойкой утратой трудоспособности.

Хронический холестатический гепатит

Заболевание печени диффузного характера в результате воспаления вдоль мелких желчных ходов, застоя желчи в ткани печени.

Источник

Холестатический вариант лекарственно-индуцированного поражения печени

Полный текст:

Аннотация

Печень является основным органом ответственным за биотрансформацию и элиминацию лекарственных препаратов (ЛП) из организма, а потому её функция нередко нарушается на фоне приёма ЛП. В данной статье авторы информируют специалистов практического здравоохранения об особенностях токсического лекарственно-индуцированного поражения печени с холестазом (ЛИППХ), вызванного приёмом ЛС. Чаще всего такое поражение печени протекает вследствие приёма некоторых антибактериальных препаратов, препаратов стероидной структуры, барбитуратов и ряда других ЛП. ЛИППХ не имеет патогномоничных клинических проявлений. В научной литературе описаны как бессимптомное повышение «печёночных» ферментов, так и развитие острой печёночной недостаточности. Важными методами диагностики являются сбор анамнеза (особенно лекарственного), анализ биохимических показателей крови, данные лучевых методов диагностики. В случае выявления у пациента ЛИППХ необходимо, по возможности, отменить подозреваемый ЛП. Универсальные препараты, рекомендованные для медикаментозной терапии ЛИППХ отсутствуют, однако показано положительное влияние адеметионина и урсодезоксихолевой кислоты. Специфических мер профилактики ЛИППХ нет, поэтому специалистам практического здравоохранения и пациентам с высоким риском развития ЛИППХ можно рекомендовать соблюдать предписания инструкции по медицинскому применению ЛП, оптимизировать фармакотерапию, бороться с полипрагмазией, регулярно мониторировать уровень печёночных ферментов и другие мероприятия.

Ключевые слова

##article.ConflictsofInterestDisclosure##:

##article.articleInfo##:

Депонировано (дата): 26.09.2020

##article.reviewInfo##:

##article.editorialComment##:

Для цитирования:

Переверзев А.П., Остроумова О.Д., Кочетков А.И. Холестатический вариант лекарственно-индуцированного поражения печени. Качественная Клиническая Практика. 2020;(3):61-74. https://doi.org/10.37489/2588-0519-2020-3-61-74

For citation:

Pereverzev A.P., Ostroumova O.D., Kochetkov A.I. Drug-induced liver damage with cholestasis. Kachestvennaya Klinicheskaya Praktika = Good Clinical Practice. 2020;(3):61-74. (In Russ.) https://doi.org/10.37489/2588-0519-2020-3-61-74

Введение

Печень является основным органом ответственным за биотрансформацию и элиминацию лекарственных средств (ЛС) из организма. В силу своей барьерной функции между веществами, попадающими из желудочно-кишечного тракта, и системным кровотоком, она регулярно подвергается воздействию ксенобиотиков и иных веществ, которые попали или образовались в кишечнике. Поэтому функция печени нередко может нарушаться под воздействием определённых факторов и особенно — на фоне приёма ЛС. Считается, что на лекарственное повреждение печени (ЛПП) приходится до 7 % всех сообщений о нежелательных реакциях ЛС, которые могут вызывать как прямое повреждение гепатоцитов, так и нарушать функцию и структуру желчных протоков или сосудов печени [1].

Существует несколько классификаций лекарственно-индуцированных поражений печени, протекающих с холестазом (ЛИППХ).

По МКБ-10 данный тип нарушений кодируется как [2]:

К.71 — токсическое поражение печени.

При необходимости идентифицировать токсическое вещество используют дополнительный код внешних причин (класс ХХ).

К71.0 Токсическое поражение печени с холестазом. Холестаз с поражением гепатоцитов. «Чистый» холестаз.

Существует также патогенетическая классификация ЛПП, которая предусматривает 2 варианта повреждения органа [2]:

Согласно третьей классификация — по типам поражения печени (клинико-лабораторные варианты ЛПП) различают [2][3]:

Токсическое поражение печени с холестазом, вызванное приёмом ЛС, по своей сути является нежелательной реакций (НР), и, следовательно, к ней применима соответствующая классификация НР, которые подразделяют на 4 типа — А, В, С и D [4][5]:

По аналогии с рекомендациями Российского научного медицинского общества терапевтов (РНМОТ) и Научного общества гастроэнтерологов России (НОГР) [2], Российская гастроэнтерологическая ассоциация (РГА) [4] в своих клинических рекомендациях подразделяет лекарственно-индуцированные поражения печени на собственно гепатотоксические (категория А) и идиосинкразические реакции (категория В). В этих рекомендациях [4][6][7] выделены несколько фенотипов ЛПП:

1. Холестатический вариант:

2. Смешанный гепатоцеллюлярный и холестати-ческий вариант.

В основу классификации фенотипов ЛПП положена классификация клинико-морфологических форм ЛПП, предложенная Ortega-Alonso A и соавт. [7] в 2016 г. В ней среди прочих форм авторы выделили холестатический гепатит и «чистый» холестаз. Гистологическая характеристика холестатического гепатита включает портальную и перидуктальную инфильтрацию, некрозы гепатоцитов, выраженное преобладание центролобулярного холестаза, а «чистого» холестаза — холестаз в цитоплазме гепатоци-тов и/или дилатация канальцев Геринга с желчными пробками без некроза и воспаления [4][7].

Существует также и классификация ЛИППХ, основанная на клинической и гистологической картине поражения печени, протекающего с холестазом [8]:

Наконец, в проекте МКБ-11 ЛИППХ кодируются в разделе DB95.2 как «лекарственно-индуцированная или токсическая болезнь печени с холестазом» (англ. drug-induced or toxic liver disease with cholestasis) [1][9].

В данной статье мы хотели бы остановиться именно на лекарственно-индуцированном поражении печени, сопровождающимся холестазом (ЛИППХ), как относительно редкой и потенциально не распознаваемой патологии.

Цель работы — анализ и систематизация данных о ЛС, которые могут потенциально приводить к развитию ЛИППХ, о патофизиологических механизмах его развития, способах диагностики, лечения и профилактики. Вопросы поражения печени фитотерапевтическими препаратами, продуктами питания и биологически активными добавками в данном обзоре не рассматривались.

Распространённость

Точные данные о распространённости ЛИППХ в общей популяции отсутствуют. В нескольких крупных ретроспективных исследованиях [10][11][12][13] было показано, что среди случаев ЛПП холестаз наблюдается у 20—40 % пациентов, смешанный вариант — у 12—20 %, а гепатоцеллюлярный — у 48—58 % пациентов [10][11][12][13][14]. По данным Sgro C и соавт. [15] распространённость ЛПП в общей популяции жителей Франции составляет 13,9 случаев на 100 000 населения в год, среди которых холестатический или смешанный вариант повреждения наблюдается в 33 % случаев [15]. В аналогичном исследовании, проведённом в Исландии [16], было показано, что распространённость ЛПП составляет 19 случаев на 100 000 населения в год, среди которых 32 % случаев — холестатический вариант повреждения, а 26 % — смешанный [16]. Как правило, пациенты с холестатическим/смешан-ным вариантом ЛПП были старше тех, у которых наблюдалось только гепатоцеллюлярное повреждение (60 лет против 46 лет, р=0,004), что согласуется с результатами других исследований [10][11][12][13][14][15][16].

Прогноз

В работе Zimmerman H и соавт. [11] было показано, что лекарственно-индуцированная желтуха ассоциирована с тяжёлым поражением печени и плохим прогнозом (смертность до 10 %) [11]. Это явление получило название закон Хая (Hy’s law) и позднее было валидировано в серии крупных исследований [10][12][13], где количество случаев летальных исходов/ необходимости трансплантации печени составило 9—12 % [10][12][13]. Первоначально предполагалось, что это правило работает только для печёночно-клеточной желтухи, а негативный прогноз считали обусловленным сопутствующей патологией [17], однако в исследованиях [10][12][13] было показано, что ЛИП-ПХ ассоциируется с частотой летальных исходов на уровне 5—14 % [10][12][13] (для сравнения частота летальных исходов при печёночно-клеточном и смешанном типе ЛПП составляет 7—13 % [10][12][13] и 2 % [10][12][13], соответственно), то есть прогноз у пациентов с лекарственно-индуцированным холе-статическим типом повреждения не лучше, чем при гепатоцеллюлярном [10][12][13].

Патофизиологические механизмы

Основные механизмы развития лекарственно-индуцированного холестаза включают в себя [1]:

1) идиосинкразию и/или развитие реакции гиперчувствительности;

2) избирательное взаимодействие с системами транспорта компонентов желчи на микрострук-турном уровне;

3) селективное нарушение захвата и переноса компонентов желчи через мембрану синусоидов;

4) повреждение желчных протоков.

Первый механизм опосредуется формированием реактивных метаболитов и приводит либо к токсическому гепатиту, чаще на фоне передозировки определённых ЛС (например, парацетамола), либо к иммуноаллергическому гепатиту, в основе которого лежит «агрессия» собственной иммунной системы в отношении тканей печени [18][19]. Иммуноал-лергический гепатит представляет собой реакцию идиосинкразии вследствие гиперчувствительности к конкретному агенту и может сопровождаться образованием сывороточных антител (антинуклеар-ных при применении метилдопы, нитрофурантоина, хлорпромазина, диклофенака, сульфонамидов и ни-месулида; антимитохондриальных — при использовании ипрониазида; антител к E2 субъединице пиру-ватдегидрогеназного комплекса — при поступлении в организм галотана) [20][21]. В последнем случае галотан непосредственно вызывает повреждение печени посредством формирования комплекса с антигенными детерминантами мембраны гепато-цитов. Такой комплекс связывается антигенпрезен-тирующими элементами (например, купферовски-ми клетками печени), в результате чего происходит индукция иммунного ответа, реализуемого CD4+ лимфоцитами. Одним из обязательных условий развития такого каскада является представление на поверхности клетки комплекса — алкилированный пептид (результат взаимодействия ЛС и белков печени) + молекула класса II главного комплекса гистосовместимости [1]. Данный сигнальный путь обеспечивает развитие В-клеточного ответа. Существует и альтернативный вариант развития событий: ЛС может метаболизироваться цитохромом Р450 с образованием реактивных метаболитов, формирующих комплекс с самими же белками цитохрома. Такой комплекс экспонируется на мембране вместе с молекулой класса I главного комплекса гистосовместимости (эндогенное антигенное презентирование) и распознаётся CD8+ лимфоцитами, приводя к ци-тотоксическому иммунному ответу при повторном контакте с причинным ЛС [1].

Молекулы главного комплекса гистосовместимости имеют низкую аффинность к ЛС, равно как и к эпитопам, образованным комплексами белок+ЛС. Аналогично и Т-клетки в норме склонны демонстрировать толерантность к эпитопам белок+ЛС, что связанно с их клональной анергией в этом отношении. Вероятно, этими факторами можно объяснить сравнительно низкую встречаемость иммуноаллергиче-ских реакций в целом и иммуноаллергического хо-лестатического поражения печени, в частности [1].

Второй механизм лекарственно-индуцированного холестаза является одним из наиболее важных и состоит во взаимодействии ЛС с транспортными системами экскреции желчи. Многие препараты, оказывающие холестатический эффект, служат субстратами транспортных белков, расположенных на базолатеральной и каналикулярной мембранах гепатоцитов, которые по своему строению в большинстве случаев принадлежат к суперсемейству аденозинтрифосфат-связывающих кассетных транспортёров [22]. Структурно-функциональные особенности последних находят отражение в индивидуальной предрасположенности пациентов к развитию лекарственно-индуцированных нарушений секреции желчи. Вариации в строении и функционировании кассетных транспортёров по аналогии с генетическим полиморфизмом цитохрома Р450, ведущим к изменениям метаболизма ЛС, находятся в центре внимания фармакогеномики как стремительно развивающейся научной области [23]. К примеру, известно, что мутации в гене MDR3, кодирующим экспортирующую помпу для фосфолипидов в печени, способствует возникновению внутрипечёночно-го холестаза при беременности в силу повышения содержания в крови метаболитов прогестерона [24]. Сходным образом, недавно была описана мутация в структуре ещё одного транспортного белка печени — помпы, выводящей соли желчных кислот (англ., bile salt export pump, BSEP), и, вероятно, её наличие служит причиной развития внутрипечёночного холес-таза у подростков, принимающих определённые нестероидные противовоспалительные препараты.

Одним из вариантов умеренно выраженного хо-лестаза, возникающим вследствие воздействия ЛС на транспортные системы компонентов желчи, является так называемая «стероидная желтуха», наиболее частыми триггерами которой служат 17-а-алкилиро-ванные стероиды и стероидные контрацептивы [1]. Стероиды, содержащие алкильную или этинильную группу у 17-го атома углерода, вызывают дисфункцию печени почти у всех пациентов, получающих их в высоких дозах. Ряд стероидных контрацептивов способен приводить к холестатическим изменениям, сходным с таковыми при беременности, когда в крови повышен уровень сульфатированных производных прогестерона и собственно стероидов [25]. Предполагается, что причиной внутрипечёночного холестаза при беременности служат отдельные дефекты систем экскреции в желчь сульфатированных стероидов [26].

У людей скорость-лимитирующим этапом в образовании желчи является транспорт солей желчных кислот через плазматические мембраны, расположенные на канальцевой поверхности гепатоцитов, реализующийся за счёт работы BSEP [27]. В ходе исследований мембранных везикул изолятов клеток, экспрессирующих в большом количестве BSEP, было показано, что такие ЛС как циклоспорин А, рифа-мицин SV, глибенкламид и антагонист эндотелина бозентан вызывают cis-ингибирование BSEP-опосредованного транспорта таурохолтатов, чем потенциально можно объяснить холестатический эффект указанных препаратов [1]. Интересно отметить, что сахароснижающий препарат из группы тиазолидин-дионов — троглитазон, изъятый с рынка в марте 2000 г. в связи со своим гепатотоксическим эффектом, в экспериментальных работах полностью подавлял активность BSEP [28].

Третий механизм лекарственно-индуцированного холестаза сводится к нарушению рядом ЛС захвата в синусоидах веществ, в норме секретируемых с желчью, прежде всего билирубина и применяемого в диагностических целях бромосульфофталеина. К таким препаратам относится рифампицин и рифа-мицин SV [1], которые метаболизируются в печени и элиминируются с желчью. Рифампицин увеличивает содержание солей желчных кислот в сыворотке крови у 72 % пациентов после приёма первой дозы [29], что указывает на его роль в захвате данных соединений в синусоидах печени. Вероятно, холестатические эффекты рифампицина и рифамицина SV реализуются через влияние на белковые транспортёры органических анионов (англ., organic anion transporting polypeptides, OATP) [1]. Так известно, что рифампи-цин в концентрации 10 мкмоль/л ингибирует транспорт бромосульфофталеина через ОАТР8 на 50 %, в то время как активность OATP-А, OATP-В и OATP-С подавляется им лишь порядка 15 %. В отличие от этого рифамицин SV в концентрации 10 мкмоль/л угнетает все типы OATP в печени человека более чем на 50 % [30].

Наконец, четвёртый механизм заключается в прямом повреждении желчных протоков. Таким эффектом обладает, в частности, а-нафтил-изотиоционат, рапсовое масло с примесью анилиновых соединений, отдельные пестициды (например, паракват), 5-флок-суридин и споридесмин [1]. С данным механизмом тесно связан синдром «исчезающих желчных протоков» (англ., vanishing bile duct syndrome), при длительном течении заболевания существует вероятность вторичного билиарного цирроза печени [31].

Роль лекарственно-индуцированной активации ядерных регуляторных каскадов в развитии холестатического поражении печени. Довольно давно была открыта и в настоящее время является общепризнанной роль ряда ЛС (фенитоин, карбама-зепин, рифампицин) как индукторов генов цитохрома Р450, тем самым они способствуют повышению экспрессии последнего, интенсификации метаболизма его субстратов и предрасполагают к повышению вероятности возникновения межлекарственных взаимодействий [1]. На сегодняшний день появляется всё больше данных, свидетельствующих о влиянии регуляторных каскадов, задействованных в регуляции активности генов цитохрома Р450, на экспрессию генов белковых транспортёров печени, которые принимают участие в синтезе желчи. Множество ЛС представляют собой лиганды «орфанных» ядерных рецепторов, таких как Х-рецепторы прегнанов (англ., pregnane X receptor, PXR) [32]. Последние интенсифицируют транскрипцию гена MDR1 транспортных белков гепатоцитов человека, что отражается на биодоступности ряда ЛС, например, дигоксина и циклоспорина А [1]. В экспериментальных работах на грызунах показано, что PXR способны активировать гены упомянутых выше белковых транспортёров органических анионов, конкретно ОАТР2, экспрессия которого повышалась при введении фенобарбитала, представляющего собой лиганд для PXR [33]. Более того, тауролитохолат (соль тауролитохолевой желчной кислоты) аналогичным образом может выступать в виде лиганда PXR и также усиливать экспрессию гена ОАТР2 [34]. ОАТР2 является печёночным транспортёром, захватывающим соли желчных кислот, стероидные конъюгаты и ЛС, включая дигок-син. К типовым лигандам PXR, которые индуцируют ОАТР2, относятся рифампин, RU486 (мифепристон), экстракт зверобоя, клотримазол, троглитазон и фенобарбитал [1].

Факторы риска

Факторами риска развития ЛИППХ являются: возраст старше 65 лет, генетическая предрасположенность (для некоторых ЛС), приём алкоголя, сопутствующие заболевания, прежде всего заболевания печени (включая стеатогепатит), ВИЧ-инфекция, повторный курс лечения препаратами, которые потенциально могут вызывать данное осложнение (например, антибиотиками), особенности химического строения молекулы ЛС, высокая липофильность ЛС, билиарная экскреция, приём потенциально гепато-токсичных препаратов в высоких дозах, печёночный метаболизм ЛС (табл. 1) [31][37]

Факторы риска развития ЛИППХ [1][37][38][39][40][41][42][43][44][45][46][47][48][49][50][51][52][53][54][55]

Источник