Холестатический синдром что это
Основные принципы медикаментозной терапии холестатического синдрома при циррозе печени
Владимир Трофимович Ивашкин, академик РАМН, доктор медицинских наук:
— Мы переходим к следующей теме. Профессор Елена Станиславовна Вьючнова сделает сообщение «Основные принципы медикаментозной терапии холестатического синдрома при циррозе печени».
Елена Станиславовна Вьючнова, профессор:
— Разрешите мне вкратце доложить о новых исследованиях, которые проведены в этом вопросе.
Цирроз печени – это понятие анатомическое. Под термином цирроза печени мы понимаем прогрессирующий диффузный процесс, развивающийся вследствие некроза гепатоцитов. Он характеризуется фиброзом с нарушением архитектоники печени, формированием узлов регенерации, сосудистых анастомозов вне- и внутрипеченочных шунтов.
Само по себе это заболевание является полиэтиологическим. Как правило, оно развивается в исходе вирусного, алкогольного, лекарственного, аутоиммунного или неалкогольного поражения печени. Когда на фоне токсического, инфекционного или другого повреждающего фактора появляются элементы воспаления, приводящие к деструкции ткани печени.
Такие длительно действующие воспалительные деструктивные процессы нередко сопровождаются развитием вторичного холестатического синдрома. Он потенцирует прогрессирование повреждения печени, деструкции ткани и так далее.
Кроме того, существуют среди этиологических факторов и отдельные агенты, которые действуют непосредственно на эпителии желчных протоков, канальцев, приводя к развитию дуктопении, атрезии или гипоплазии протоков. Это можно определить как первичный холестатический синдром.
Холестатический синдром – это комплекс клинических признаков, возникающих вследствие нарушения синтеза, секреции и/или оттока на различных участках от гепатоцита, мембраны гепатоцита до большого дуоденального сосочка (БДС) двенадцатиперстной кишки.
Существует определенная четкая морфологическая связь между развитием цирроза печени и проявлениями холестаза. Нарушение дольковой архитектоники печени, уменьшение массы функционирующей паренхимы, дистрофические изменения гепатоцитов с нарушением их функций приводят к изменению желчи, синтеза желчи в гепатоцитах и проявлению отечного воспалительного синдрома. Он приводит к нарушению оттока и выведению такой желчи.
Все это приводит к развитию внутрипеченочного холестаза, который часто сопровождает цирроз печени. Морфологически можно различать канальцевый (в виде деструкции и исчезновения канальцев) или гепатоциллюлярный (накопление компонентов желчи в гепатоцитах с дальнейшим нарушением синтеза этой желчи, транспорта компонентов желчи внутри клетки).
Итогом всего этого является пролиферация желчных протоков, некрозы биллиарного типа и формирование фиброза портальных трактов. Иногда на фоне цирроза печени развивается холестатический синдром. Но нередко и сам холестатический синдром служит причиной развития фиброза печени.
Синдром печеночно-клеточной недостаточности. Клинические проявления этого синдрома:
Они характеризуются лабораторными признаками. Имеют четкую связь с формированием холестаза, который характеризуется повышением желчных кислот, гипербилирубинемией, повышением щелочной фосфотазы и гамма-глутамил-транс-пептидазы (ГГТП).
Клинические признаки холестаза очень хорошо видны в основном на более прогрессирующих стадиях этого синдрома, когда появляются зуд и желтушность кожи. Длительное течение холестаза приводит к формированию желтухи. Длительное время холестаз может оставаться невидимым и определяться только по его биохимическим маркерам. Даже слабость, которую проявляют пациенты с активным гепатитом и циррозом печени, не всегда характерна для ранних проявлений холестаза.
Присоединяются элементы нарушения внутрикишечного всасывания – синдрома мальабсорбции. Неустойчивый стул и вздутие живота. Похудание в связи с нарушением процесса всасывания.
При осмотре определяется желтуха, которая сопровождается видимыми расчесами на коже. Следующим элементом осмотра таких пациентов являются такие маркеры как ксантомы и ксантелазмы, пигментация кожи. Повышенная кровоточивость слизистых вследствие нарушения всасывания жирорастворимых витаминов. Гепатомегалия, стул вязкий, ахоличный при его осмотре.
Клиническими лабораторными данными холестаза является, в первую очередь, повышение внутрипеченочных сывороточных маркеров холестаза. Таких как ГГТП, щелочная фосфотаза, 5-нуклеотидаза, лейцитаминопептидаза. При более высоком развитии этого процесса присоединение и накопление билирубина в клетках печени и крови. Тогда уже проявление желтухи. Это повышение билирубина (его прямой фракции), повышение холестерина, липопротеидов низкой плотности (ЛНП), дальнейшее изменение липидных нарушений, появление в моче желчных пигментов, уробилина.
При объективных инструментальных методах диагностики, к сожалению, диагностировать внутрипеченочный холестаз довольно трудно. Но внепеченочные проявления обструктивного холестаза помогут нам исключить его в рамках дифференциально-диагностического поиска.
При обструктивном внепеченочном холестазе отмечаются изменения видимых желчных протоков при этих методиках (диаметр, форма, деструкция). При внепеченочном холестазе, как правило, только биопсия печени позволяет нам выявить критерии изменения внутрипеченочных каникул дуктул и канальцев.
Клеточные механизмы холестаза происходят на фоне нарушения, повреждения клеточных мембран и мембран внутриклеточных структур. Они приводят к нарушению транспортных систем. Сначала синусоидальной мембраны. В дальнейшем и канальцевой мембраны.
Белки-переносчики, которые ответственных за перенос фосфолипидов, лекарственных средств, желчных кислот или органических неонов, холестерина и билирубина довольно легко подвергаются изменению, дезактивации в результате повреждения и нарушения функции гепатоцита. При этом страдает Na-K-АТФаза – основной транспортный фермент, участвующий в регуляции работы и транспорта этих активных веществ и в регуляции работы самих структур гепатоцита.
Поврежденные мембраны вызывают ингибирование Na-K-АТФазы, транспортных белков, приводя в последующем к нарушению характера желчи, к накоплению токсичных гидрофобных желчных кислот и дальнейшему повреждению эпителия желчных канальцев с формированием холестаза.
Цели и задачи лечения цирроза печени и холестаза. Имеется общая для них цель – продлить жизнь больного и улучшить по возможности качество его жизни. Особенно, когда это качество нарушается такими симптомами как выраженная слабость или кожный зуд.
Самым главным лечением является использование этиотропных средств, которые позволяют устранить воздействие этиологического фактора на формирование холестаза, восстановить отток желчи, устранив обструкцию желчных протоков. Это не всегда возможно в условиях уже развившегося цирроза печени. Патогенетическая терапия, направленная на уменьшение прогрессирования фиброза, цирроза печени, может и должна быть рассмотрена у таких пациентов.
В патогенетических направлениях мы отмечаем общность в лечении цирроза печени и холестаза. При лечении цирроза явным является уменьшение фиброгенеза. Уменьшить активацию апоптоза, который продолжает активироваться на фоне токсичных желчных кислот. Уменьшить интоксикацию. По возможности разрешить холестаз. Улучшить защиту клеток, нормализуя проницаемость клеточных мембран.
Симптоматическое лечение. В некоторых случаях помогают препараты патогенетического действия. Особенно в купировании кожного зуда и уменьшении слабости, кровоточивости, нормализации всасывания на фоне жирорастворимых витаминов.
Таким патогенетическим средством лечения внутрипеченочного холестаза является «Урсодезоксихолевая кислота» («Ursodeoxycholic acid»). Она по многочисленным исследованиям приводит к уменьшению проявлений холестаза, желтухи, цитолиза, характеризуемого печеночными ферментами. Также снижает частоту развития гепатоциллюлярной пацитомы у больных с циррозом печени в исходе вирусного гепатита С.
Урсодезоксихолевая кислота является желчной кислотой, которая содержится в нашем организме в малом количестве. Около 3% от общего пола желчных кислот. Она обладает определенными положительными свойствами. Является гидрофильной, нетоксичной, с низкой способностью к образованию мицелл. Поступая через желчный пузырь в кишечник, происходит деконьюгация желчных кислот (хенодезоксихолиевой кислоты) с помощью бактериального окисления. Получение 3?-гидрокси-7-кето-литохолиевой кислоты, являющейся предшественником третичной урсодезоксихоливой кислоты.
Механизмы действия урсодезоксихоливой кислоты известны нам более 50-ти лет. Урсодезоксихолиевая кислота стала активно применяться в клинической практике. Это антихолестатическое действие, направленное на снижение концентрации гидрофобных желчных кислот, увеличение выведения токсичных желчных кислот в кишечник. Уменьшение их всасывания в кишечнике за счет конкурентного ингибирования урсодезоксихоливой кислоты и уменьшения влияния токсичных желчных кислот в клетки.
Таким образом, постепенно накапливаясь и вытесняя токсичные желчные кислоты из желчи в желчном пузыре, пул ее составляет гораздо выше в общем объеме желчи. Желчные кислоты начинают проявлять эффекты нетоксичной полярной урсодезоксихоливой кислоты.
Желчные кислоты являются довольно токсичными. Они обладают прямым цитотоксичным эффектом. Повреждают мембраны и митохондрии гепатоцитов, которые играют основную роль в митохондриальном дыхании и защите гепатоцитов. Уменьшают синтез АТФ в клетке. Повышают концентрацию ионов кальция в клетке, что стимулирует синтез Ca-зависимых гидролаз. Активируют апоптоз гепатоцитов. Запускают фибробласты, активируют фиброгенез. Индуцируют экспрессию HLA I класса гепатоцитов и II класса эпителий желчных протоков.
Постепенно были установлены и изучены некоторые дополнительные клинические и терапевтические эффекты у этой группы препаратов. Это мембраностабилизирующее действие. Урсодезоксихоливая кислота образует нетоксичные смешанные мицеллы, когда соединяет токсичные желчные кислоты фосфолипиды. Предупреждая о повреждающем действии на мембраны и клетки, образующиеся двойные молекулы, встраиваются в фосфолипидный биослой мембраны. Тем самым опосредованно оказывая защитные действия на мембрану гепатоцитов, улучшая всасывание транспортных белков.
Таким образом, стабилизируют структуру мембран гепатоцитов. Защищают клетки от дальнейшего повреждающего действия эндо- и экзотоксинов.
Подавление активности апоптоза также сейчас изучается у этих препаратов. Снижая содержание и активность токсичных жирных кислот, урсодезоксихоливая кислота снижает концентрацию ионов кальция в клетках, уменьшает проницаемость мембран и митохондрий, предотвращает выход цитохрома С из клетки. Уменьшает активность апоптоза.
Замечены эффекты урсодезоксихоливой кислоты в замедлении прогресса фиброза печени. Эти процессы продолжают изучаться. Урсодезоксихоливая кислота, снижая освобождение цитохрома С, щелочной фосфотазы и лактатдегидрогеназы, подавляет активность звезчатых клеток (фибробластов) и перисинусоидальное коллагенообразование.
Не до конца еще изучены эффекты иммуномоделирующего действия. Но отмечено, что урсодезоксихоливая кислота, уменьшая экспрессию антигенов гистосовместимости I класса на гепатоцитах и II класса на холангиоцитах, ингибирует образование цитотоксичных лимфоцитов и провоспалительных цитокинов. Уменьшает влияние иммунокомпетентных иммуноглобулинов на клетки печени, особенно класса М.
Кроме всего прочего, ингибирует глюкокортикостероидные рецепторы, способствуя их перемещению внутри клетки, внутри ядра клетки для активации процессов транскрипции. Подавляя, таким образом, иммунные реакции против клеток печени и желчных протоков, снижает аутоиммунное воспаление.
На нашей кафедре мы изучали опыт использования урсодезоксихоливой кислоты среди врачей, практикующих в гастроэнтерологическом отделении. Провели ретроспективный анализ 408-ми историй болезни за последние 5 лет пациентов с циррозом печени с холестатическим синдромом.
Не так часто в последние годы врачи стационаров назначали урсодезоксихоливую кислоту. Она назначалась лишь в 55% случаев. Мы оценивали динамику данных осмотров, биохимических показателей холестаза и цитолиза. Истории, которые велись недобросовестно, нами исключались из оценки анализа.
Результаты и выводы этого ретроспективного анализа позволили заключить, что уменьшение проявлений холестаза, цитолиза и желтухи достоверно отмечалось у пациентов почти всех этиологических факторов. В исходе вирусных гепатитов и в злоупотреблении алкоголем и криптогенных циррозов печени. Но данных о регрессии и уменьшении проявлений фиброза печени по данным этих историй болезни нами получено не было. Такой достоверной разницы мы не отметили.
Можно сделать вывод, что использование в терапии урсодезоксихоливой кислоты у пациентов с циррозом печени уменьшает проявления холестатического внутрипеченочного синдрома (если есть, внепеченочного синдрома). Однако не влияет на уменьшение проявлений печеночно-клеточной недостаточности.
Препараты урсодезоксихоливой кислоты включены в стандарты терапии, утвержденные Минздравом. Рекомендованы при многих заболеваниях печени, сопровождающихся внепеченочным и внтурипеченочным холестазом.
В заключение хотелось бы отметить особенности фармакогенетики этих препаратов. Препараты урсодезоксихоливой кислоты – это кристаллы в кислотной форме. Форма слаборастворима при рН меньше 7-ми. Для более продуктивной мицеллизации нетоксичных мицелл рН оптимально считается около 8-ми единиц.
Растворение осуществляется посредством солюбилизации в смешанных мицеллах других желчных кислот. Препарат активнее и эффективнее действует, когда он принимается вместе с пищей.
Абсорбируется он за счет пассивной неионной диффузии в подвздошной кишке и захватывается печенью около 50%.
Синдром холестаза
Застой компонентов желчи в ткани печени принято называть холестазом.
Различают внутри и внепеченочный холестаз. При внутрипеченочном холестазе выделяют внутриклеточную, внутриканальцевую и смешанную формы:
Внепеченочный холестаз развивается при внепеченочной обструкции желчных протоков.
Внутрипеченочный холестаз возникает при отсутствии обструкции магистральных желчных протоков. Он может развиваться на уровне гепатоцитов или внутрипеченочных желчных протоков. Соответственно выделяют холестаз, обусловленный поражением гепатоцитов, каналикул, дуктул или смешанный. Кроме того, различают острый и хронический холестаз, а также желтушную и безжелтушную его формы.
Существует несколько форм холестаза: парциальный харастеризуется уменьшением объема секретируемой желчи; диссоцианный связан с задержкой только отдельных компонентов желчи (на ранних стадиях первичного недеструктивного холангита в сыворотке крови повышается содержание только желчных кислот и активности щелочной фосфатазы, в то время как уровень билирубина, холестерина, фосфолипидов остается в норме); тотальный связан с нарушением поступления желчи в двенадцатиперстную кишку.
Желчь представляет собой жидкость, изоосимчную плазме, состоящую из воды, электролитов, органических веществ (желчных кислот и солей, холестерина, конъюгированного билирубина, цитокинов, эикозаноидов и других веществ) и тяжелых металлов.
За сутки осуществляется синтез и отток от печени около 600 мл желчи Гепатоциты ответственны за секрецию двух фракций желчи зависящей от желчных кислот (около 225 мл/сут) и не зависящей от желчных кислот (около 225 мл/сут) Клетками желчных протоков секретируется 150 мл/сут желчи.
Желчь вырабатывается гепатоцитами и дренируется через сложную систему желчных ходов, расположенных внутри печени. Эта система включает желчные канальцы, желчные протоки и междольковые протоки. Желчные канальцы расположены между гепатоцитами, которые образуют их стенки. Диаметр канальцев 12 мкм (он меньше в третьей и постепенно увеличивается по направлению к первой зоне ацинуса) прилежащих межклеточных пространств канальцы отделены соединительными комплексами соседних гепатоцитов. Из желчных канальцев желчь поступает в желчные протоки (холангиолы или промежуточные канальцы Геринга), имеющие базальную мембрану. Канальцы Геринга устелены эпителием и гепатоцитами. Холангиолы образуют начало желчных ходов. Через пограничную пластинку холангиолы входят в портальные тракты, где приобретают строение междольковых протоков, наиболее мелкие ветви которых имеют диаметр 15-20 мкм. Междольковые протоки выстланы кубическим эпителием, лежащим на базальной мембране. Протоки анастомозируют между собой, увеличиваются в размерах и становятся крупными (септальными или трабекулярными) диаметром до 100 мкм, выстланными высокими призматическими эпителиоцитами с базально расположенными ядрами.
Два главных печеночных протока выходят из правой и левой долей в области ворот печени.
Гепатоцит представляет собой полярную секреторную эпителиальную клетку, имеющую базолатеральную (синусоидальную и латеральную) и апикальную (канальцевую) мембраны. Канальцевая мембрана содержит транспортные белки для желчных кислот, билирубина, катионов и анионов, микроворсинки. Органеллы представлены аппаратом Гольджи и лизосомами. С помощью везикул осуществляется транспорт белков (IgA) от синусоидальной к канальцевой мембране, доставка синтезирующихся в клетке транспортных белков для холестерина, фосфолипидов, желчных кислот. Цитоплазма гепатоцита вокруг канальцев содержит структуры цитоскелета: микротрубочки, микрофиламенты, промежуточные филаменты.
Образование желчи включает захват желчных кислот, других органических и неорганических ионов и их транспорт через синусоидальную мембрану. Этот процесс сопровождается осмотической фильтрацией воды, содержащейся в гепатоците и парацеллюлярном пространстве. Роль движущей силы секреции выполняет Na+,K+ATOa3a синусоидальной мембраны, обеспечивая химический градиент и разность потенциалов между гепатоцитами и окружающим пространством. В результате градиента концентрации натрия (высокая снаружи, низкая внутри) и калия (низкая снаружи, высокая внутри) содержимое клетки имеет отрицательный заряд по сравнению с внеклеточным пространством, что облегчает захват положительно заряженных и экскрецию отрицательно заряженных ионов. Транспортный белок для органических анионов является натрийнезависимым, переносит молекулы ряда соединений, включая желчные кислоты, бромсульфалеин и, вероятно, билирубин. На поверхности синусоидальной мембраны происходит также захват сульфатов, неэтерифицированных жирных кислот, органических катионов. Транспорт желчных кислот в гепатоците осуществляется с помощью цитозольных белков, среди которых основная роль принадлежит Загидроксистероиддегидрогеназе. Меньшее значение имеют белки, связывающие жирные кислоты, глутатион8трансфераза. В переносе желчных кислот участвуют эндоплазматический ретикулум и аппарат Гольджи. Транспорт белков жидкой фазы и лигандов (IgA, липопротеины низкой плотности) осуществляется посредством везикулярного транспорта. Время переноса от базолатеральной до канальцевой мембраны составляет около 10 мин.
Канальцевая мембрана представляет собой специализированный участок плазматической мембраны гепатоцита, содержащий транспортные белки, ответственные за перенос молекул в желчь против градиента концентрации. В канальцевой мембране локализуются ферменты: щелочная фосфатаза, углутамилтранспентидаза. Перенос желчных кислот осуществляется с помощью канальцевого транспорта белка для желчных кислот. Ток желчи, не зависящий от желчных кислот, определяется, повидимому, транспортом глугатиона, а также канальцевой секрецией бикарбоната, возможно, при участии белка. Вода и неорганические ионы (в особенности Na4) экскретируются в желчные капилляры по осмотическому градиенту путем диффузии через отрицательно заряженные полупроницаемые плотные контакты. Секреция желчи регулируется многими гормонами и вторичными мессенджерами, включая цАМФ и протеинкиназу. Эпителильные клетки дистальных протоков вырабатывают обогащенный секрет, модифицирующий состав канальцевой желчи,- к называемый дуктулярный ток желчи. Давление в желчных протоках, при котором происходит секреция желчи составляет 15-25 см вод. ст. Повышение давления до 35 см вод. ст. ведет к подавлению секреции желчи, развитию желтухи.
Что провоцирует / Причины Синдрома холестаза:
Этиология внутрипеченочного холестаза довольно многообразна.
В развитии холестаза важная роль отводится желчным кислотам, обладающим выраженными поверхностноактивными свойствами Желчные кислоты вызывают повреждение клеток печени и усиливают холестаз. Их токсичность зависит от степени липофильности (и, соответственно, гидрофобности). К гепатотоксичным желчным кислотам относят хенодезоксихолевую (первичную желчную кислоту), а также литохолевую и дезоксихолевую кислоты (вторичные кислоты, образующиеся в кишечнике из первичных под действием бактерий). Под влиянием желчных кислот наблюдается повреждение мембран митохондрий, что приводит к уменьшению синтеза АТФ, повышению внутриклеточной концентрации Са2+, стимуляции кальциизависимых гидролаз, повреждающих цитоскелет гепатоцита Желчные кислоты вызывают апоптоз гепатоцитов, аберрантную экспрессию антигенов HLA I класса на гепатоцитах и HLA II класса на эпителиальных клетках желчных протоков, которая может быть фактором развития аутоиммунных реакций против гепатоцитов и желчных протоков.
Синдром холестаза встречается при различных состояниях, которые могут быть объединены в 2 большие группы:
Нарушение образования желчи:
Нарушение тока желчи:
Гепатоцеллюлярный и каналикулярный холестаз могут быть обусловлены вирусным, алкогольным, лекарственным, токсическим поражением печени, застойной сердечной недостаточностью, эндогенными нарушениями (холестаз беременных). Экстралобулярный (дуктулярный) холестаз характерен для таких заболеваний, как цироз.
Симптомы Синдрома холестаза:
Клинические проявления. При холестазе избыточная концентрация компонентов желчи в печени и тканях организма вызывает печеночные и системные патологические процессы, обусловливающие соответствующие клинические и лабораторные проявления болезни.
В основе формирования клинических симптомов лежат 3 фактора:
Выраженность клинических симптомов внутрипеченочного холестаза зависит от основного заболевания, нарушения экскреторной функции гепатоцитов, печеночноклеточной недостаточности. Ведущими клиническими проявлениями холестаза (острого и хронического) являются кожный зуд, нарушение переваривания и всасывания. При хроническом холестазе наблюдаются поражение костей (печеночная остеодистрофия), отложения холестерина (ксантомы и ксантелазмы), пигментация кожи вследствие накопления меланина.
В отличие от гепатоцеллюлярного повреждения такие симптомы как слабость и утомляемость, для холестаза нехарактерны. Печень увеличена с гладким краем, уплотнена, безболезненна. Спленомегалия при отсутствии билиарного цирроза, портальной гипертензии встречается нечасто. Кал обесцвечен Предполагают, что кожный зуд при холестазе вызывают соединения, синтезирующиеся в печени и в норме экскретирующиеся в желчь. Имеется мнение о важной роли опиоидных пептидов в развитии зуда.
Маркерами хронического холестаза являются ксантомы, отражающие задержку липидов в организме (чаще располагаются вокруг глаз, на ладонных складках, под молочными железами, на шее, груди или спине). Образованию ксантом предшествует гиперхолестеринемия на протяжении 3 мес и более Ксантомы могут подвергаться обратному развитию при снижении уровня холестерина. Разновидностью ксантом являются ксантелазмы.
При холестазе наблюдается нарушение обмена меди, способствующее процессам коллагеногенеза. У здорового человека около 80 % всасываемой меди в кишечнике экскретируется с желчью и удаляется с калом
При холестазе медь накапливается в желчи в концентрациях, близких наблюдаемым при болезни ВильсонаКоновалова. В ряде случаев может обнаруживаться пигментное роговичное кольцо Кайзера-Флейа. Медь в ткани печени накапливается в гепатоцитах, холангиоцитах, клетках системы мононуклеарных фагоцитов. Локализация отложения избыточного содержания меди в клетках III или I зоны обусловлена этиологическими факторами. Кроме того, нами установлено, что избыточное отложение меди в клетках Купфера, в отличие от его накопления в паренхиматозных клетках, является прогностически неблагоприятным фактором в развитии избыточного фиброзирования в ткани печени, других органах и тканях.
У больных хроническим холестазом имеют место дегидратация, изменение деятельности сердечно-сосудистой системы. Нарушаются сосудистые реакции в ответ на артериальную гипотензию (вазоконстрикцию), наблюдаются повышенная кровоточивость, нарушение регенерации тканей, высокий риск развития сепсиса. Печеночная недостаточность присоединяется при длительности холестаза более 35 лет. В терминальной стадии развивается печеночная энцефалопатия. Длительный холестаз может осложняться образованием пигментных конкрементов в желчевыводящей системе, осложняющихся бактериальным холангитом. При формировании билиарного цирроза обнаруживаются признаки портальной гипертензии и печеночноклеточной недостаточности.
Диагностика Синдрома холестаза:
В периферической крови выявляются мишеневидные эритроциты, анемия, нейтрофильный лейкоцитоз. В течение 3 нед в сыворотке крови повышается содержание связанного билирубина. Биохимическими маркерами холестаза являются щелочная фосфатаза и углутамилтранспептидаза, лейцинаминопептидаза и 5нуклеотидаза. При хроническом холестазе повышается уровень липидов холестерина, фосфолипидов, триглицеридов, липопротеинов, в основном за счет фракции липопротеинов низкой плотности. В то же время концентрация липопротеинов высокой плотности снижена. В сыворотке повышено содержание хенодезоксихолевой, литохолевой и дезоксихолевой желчных кислот. Уровень альбуминов и глобулинов при остром холестазе не меняется. Активность АсАТ, АлАТ повышается незначительно. В моче обнаруживаются желчные пигменты, уробилин.
Морфологически печень при холестазе увеличена в размерах, зеленоватого цвета, с закругленным краем. На поздних стадиях на ее поверхности видны узлы. При световой микроскопии наблюдается 6илирубиностаз в гепатоцитах, клетках синусоидов, канальцах третьей зоны дольки. Выявляются «перистая» дистрофия гепатоцита, пенистые клетки, окруженные мононуклеарными клетками. Некроз гепатоцитов, регенерация и узловая гиперплазия на начальных этапах холестаза выражены минимально. В портальных трактах (первая зона) наблюдаются пролиферация дуктул, наличие желчных тромбов, гепатоциты превращаются в клетки желчных протоков и формируют 6азальную мембрану. Обструкции желчных протоков способствует развитие фиброза. При холестазе могут образовываться тельца Мэллори. Микроциркуляторное русло печени и ее клеточные элементы подвергаются реактивным изменениям. Наблюдается набухание клеток выстилки синусоидов, их дистрофические изменения, наличие вакуолей, содержащих компоненты желчи или их метаболиты. При электронной микроскопии изменения желчных канальцев неспецифичны и включают дилатацию, отек, утолщение и извитость, потерю микроворсинок, вакуолизацию аппарата Гольджи, гипертрофию эндоплазматического ретикулума. В печени (гепатоциты, клетки Купфера, эпителий желчных протоков) наблюдается избыточное отложение меди и металлопротеинов, липофусцина, холестерина, других липидов. Изменения в биоптате печени на ранних стадиях холестаза могут отсутствовать.
Выделяют следующие виды некроза при холестазе:
Желчные тромбы состоят из зернистых компонентов (собственно желчь) и кольцевиднопластинчатых образований свободного билирубина и имеют грубозернистую структуру, локализованную в мезосомах Связанный билирубин, имея форму мелких зерен, находится в пузырьках ЭПС, а иногда свободно лежит в цитоплазме.
Застой желчи в печени закономерно сопровождается пролиферацией холангиол (дуктулярная пролиферация). Пролиферирующие желчные ходы могут ничем не отличаться от обычных желчных протоков. Иногда пролиферирующие желчные протоки не имеют четкого просвета, образованы двумя рядами овальных клеток с вытянутым ядром и базофильной цитоплазмой. Значительное число протоков в портальном поле говорит об их пролиферации.
Пролиферация желчных ходов имеет приспособительнокомпенсаторное значение и направлена на коррекцию желчевыделения. При устранении причины застоя желчи дуктулярная реакция редуцируется, происходит полное восстановление портальной триады.
Лечение Синдрома холестаза:
Особенностью диеты при холестазе является ограничение количества нейтральных жиров до 40 г/сут, включение в питательный рацион растительных жиров, маргаринов, содержащих триглицериды со средней длиной цепи (их всасывание происходит без участия желчных кислот).
Разрушение цитоскелета гепатоцитов, нарушение везикулярного транспорта требует применения гептрала, антиоксидантов, рифампициа (300-400 мг/сут 12 нед), в основе действия которого лежит индукция микросомальных ферментов печени или ингибирование захвата лчных кислот. Рифампицин оказывает также влияние на состав кислотной микрофлоры, участвующей в метаболизме желчных кислот, являющийся также индуктором микросомальных фертов печени, применяют в дозе 50-150 мг/сут 12 нед.
В лечении кожного зуда доказана эффективность блокаторо-опиатных рецепторов ЦНС: налмефен по 580 мг/сут, налоксоц по 20 мг/сут в/в; блокаторов серотониновых рецепторов (ондансетрон 8 мг в/в). С целью связывания пруритогена в кишечнике используется холестирамин по 4 г до и после завтрака, 4 г после обеда и после ужина (12-16 г) от 1 мес до нескольких лет.
При симптомах остеопороза целесообразен прием витамина D3 по 50 000 ME 3 раза в неделюили 100 000 ME в/м 1 раз в месяц в сочетании с препаратами кальция до 1,5 г/сут (глюконат кальция, кальцевидный D3 никомед). При выраженных болях в костях назначают кальция глюконат в/в капельно 15 мг/кг в 500 мл 5 % раствор глюкозы или декстрозы ежедневно в течение недели. Больным показаны витамин А в дозе 100 000 ME 1 раз в месяц, витамин Е (токоферол) по 30 мг/сут в течение 10-20 дней. При геморрагических проявлениях назначается витамин К (викасол) по 10 мг 1 раз в сутки, курс лечения 5-10 дней, до ликвидации геморрагии, с последующим переходом на одну инъекцию. В ряде случаев больным показаны методы экстракорпоральной гемокоррекции: плазмаферез, лейкоцитаферез, криоплазмосорбция, ультрафиолетовое облучение крови.
Прогноз.Функция печени при синдроме холестаза долгое время остается сохранной. Печеночноклеточная недостаточностьразвивается довольно медленно (как правило, при длительности желтухи более 3 лет). В терминальной стадии развивается печеночная энцефалопатия.