Холинергическая активность что это такое
Современный опыт применения антихолинэстеразных препаратов в неврологии
Антихолинэстеразные средства в неврологической практике применяются для активации процессов регенерации и реиннервации при заболеваниях периферической и центральной нервной системы
Антихолинэстеразные средства в неврологической практике применяются для активации процессов регенерации и реиннервации при заболеваниях периферической и центральной нервной системы.
Долгие годы в лечебной практике широко используется препарат «Прозерин», обладающий выраженным действием на периферические холинергические синапсы.
В конце 80-х гг. 20 века было синтезировано лекарственное средство «Амиридин» с комбинированным антихолинэстеразным эффектом. С 2002 г. препарат выпускается под торговым наименованием «Нейромидин».
Фармакологические эффекты антихолинэстеразных препаратов приводят к усилению действия ацетилхолина. Выбор препарата из группы антихолинэстеразных средств определяется его фармакологическими свойствами, длительностью действия, активностью, способностью проникать через тканевые барьеры, а также побочными эффектами.
Прозерин — N-(мета-диметилкарбамоилоксифенил)-триметиламмонийметил-сульфат обладает сильной обратимой антихолинэстеразной активностью. Основой механизма его действия является ингибирование ацетилхолинэстеразы — фермента, гидролизующего медиатор ацетилхолин, которое сопровождается замедлением скорости его разрушения, накоплением и усилением действия в области холинергических синапсов с восстановлением нервно-мышечной проводимости.
В связи с наличием в молекуле Прозерина четвертичной аммониевой группы, препарат плохо проникает через гематоэнцефалический барьер и оказывает в основном влияние на периферические холинергические структуры.
Существенным отличием Нейромидина (ипидакрина) от Прозерина является способность Нейромидина блокировать калиевую проницаемость мембраны, что приводит к продлению реполяризационной фазы потенциала ее действия и повышению активности пресинаптического аксона. Этот процесс сопровождается увеличением входа ионов кальция в пресинаптическую терминаль и, как следствие, усилением выброса медиатора ацетилхолина в синаптическую щель во всех синапсах, способствуя усилению стимуляции постсинаптической клетки.
Кроме того, Нейромидин обладает эффектом обратимого ингибирования холинэстеразы в холинергических синапсах, что дополнительно увеличивает накопление нейромедиатора в синаптической щели и соответственно усиливает функциональную активность постсинаптической клетки. Однако торможение действия ацетилхолинэстеразы у Нейромидина менее выражено по сравнению с Прозерином.
Таким образом, Нейромидин стимулирует пресинаптическое нервное волокно, увеличивает выброс нейромедиатора в синаптическую щель, уменьшает разрушение медиатора ацетилхолина ферментом, повышает активность постсинаптической клетки прямым мембранным и опосредованным медиаторным воздействием, то есть действует на все звенья проведения возбуждения, в отличие от Прозерина, который уменьшает метаболизм медиатора только в холинергических синапсах.
М-холиномиметические эффекты Прозерина и Нейромидина схожи, однако активность воздействия на М-холинорецепторы у Прозерина выше.
Нейромидин обладает следующими фармакологическими эффектами: восстанавливает и стимулирует нервно-мышечную передачу, проводит импульс в периферической нервной системе, нарушенный вследствие воздействия различных факторов. Нейромидин увеличивает сократительную активность мышц под влиянием ацетилхолина и других медиаторов: адреналина, серотонина, гистамина и окситоцина, оказывая прямое воздействие на миофибриллы, в то время как Прозерин таким свойством не обладает.
Нейромидин, в отличие от Прозерина, стимулирует проведение нервного импульса не только в нервно-мышечном синапсе, но и в ЦНС, что объясняет положительное влияние этого препарата на мнестические процессы.
Следует обратить внимание на чрезвычайно важное, хотя и умеренно выраженное свойство Нейромидина — способность блокировать натриевую проницаемость мембраны. С этим эффектом связаны его седативные и анальгетические свойства. Кроме того, препарат обладает антиаритмическим эффектом.
Прозерин и Нейромидин метаболизируются в печени, а выводятся в основном за счет почечных механизмов. В неизмененном виде выделяется 50% Прозерина и 3,7% Нейромидина, что свидетельствует об ускоренном метаболизме Нейромидина. Начальный эффект от введения Прозерина отмечается, в среднем, через 10–15 минут, а от введения Нейромидина — через 15–20 минут. Продолжительность действия Нейромидина — 3–5 часов, что связано с длительной блокадой калиевой проницаемости мембраны, а Прозерин заканчивает свое действие через 2–3 часа после его введения.
Прозерин в результате воздействия на Н-холинорецепторы приводит к значительному повышению силы сокращения скелетных мышц и благодаря этому показан к применению в первую очередь у больных с миастенией и миастеническим кризом. Также препарат используется в неврологической практике при параличах, парезах, возникающих после механических травм, остаточных явлениях перенесенного менингита, полиомиелита, энцефалита и при невропатиях.
Благодаря мускариноподобным эффектам Прозерин используется для устранения послеоперационной атонии кишечника и мочевого пузыря, изредка при слабости родовой деятельности, иногда в офтальмологической практике при открытоугольной форме глаукомы.
В связи с тем что Прозерин облегчает передачу возбуждения в вегетативных ганглиях, он показан при отравлениях ганглиоблокаторами. Кроме того, Прозерин эффективен при передозировке миорелаксантов антидеполяризующего действия (мышечная слабость, угнетение дыхания).
Показания к применению Нейромидина шире, так как в его основе лежит биологически выгодная комбинация двух молекулярных эффектов (блокада калиевой проницаемости мембраны и ингибирование холинэстеразы) и он стимулирует структурные образования ЦНС. Это не только поражения периферической нервной системы: нейропатии, полинейропатии, миелополирадикулоневриты, миастения и миастенический синдром, рассеянный склероз и другие формы демиелинизирующих заболеваний нервной системы (в комплексной терапии), но и бульбарные параличи и парезы при органических поражениях ЦНС в восстановительном периоде, а также нарушения памяти, внимания, мотивации и инициативы различного генеза, дезориентация, эмоциональная лабильность при сенильной деменции, болезнь Альцгеймера и другие формы слабоумия позднего возраста, энцефалопатии травматического, сосудистого и другого генеза, сопровождающиеся не только нарушением памяти, но и двигательных функций.
Нейромидин, также как и Прозерин, используется при атонии кишечника и интоксикации антихолинергическими средствами.
Сопоставление клинического эффекта Нейромидина и Прозерина при миастении показало, что Прозерин по своему антихолинэстеразному действию значительно превосходит Нейромидин. Добиться полной компенсации двигательных расстройств у пациентов с миастенией можно, только используя Прозерин. Однако его применение ограничивает большое число побочных эффектов.
Вместе с тем отмечена эффективность Нейромидина в комплексном лечении больных миастенией и миастеническими синдромами, так как он дополняет действие Прозерина. Оба препарата улучшают передачу возбуждения в нервно-мышечном синапсе, и хотя Нейромидин слабее по антихолестеразной активности, но выигрывает в длительности действия.
Нейромидин приводит к урежению миастенических кризов, более быстрому наступлению и увеличению длительности ремиссий, повышению сократительной активности мышц, улучшению общего состояния больных.
По данным Российского миастенического центра Нейромидин продемонстрировал максимальную эффективность у пациентов с миастеническим синдромом Ламберта–Итона в отличие от Прозерина, при этом отмечено относительное снижение выраженности вегетативно-трофических нарушений.
И все же достоверным дифференциально-диагностическим тестом в диагностике острых состояний при миастении, а именно миастенических и холинергических кризах, является введение Прозерина. Проба с Прозерином при миастеническом кризе позитивная и проявляется в увеличении силы мышцы или ее полном восстановлении, а при холинергическом кризе — негативная.
Клинические исследования показали преимущества Нейромидина по сравнению с Прозерином в комплексной терапии нейропатии лицевого нерва, травматических невропатий и плексопатий. Лечение Нейромидином можно начать в дебюте заболевания, а Прозерин назначается спустя 10 дней, учитывая риск постпаралитической контрактуры. Восстановление функции мышц происходит быстрее при использовании Нейромидина. Отчетливый положительный эффект достигнут у 89,5% больных с поражением лицевой мускулатуры, у 80% пациентов с травматическими невропатиями и плексопатиями. Полное восстановление утраченной функции конечностей зарегистрировано у 40% больных. Причем активизация реиннервации больных подтверждается положительной динамикой показателей электромиографии (ЭМГ). Следует подчеркнуть, что признаков контрактуры конечностей или мимической мускулатуры ни у одного из наблюдаемых пациентов не отмечено. Несмотря на позднее назначение Прозерина, у нескольких пациентов все же наблюдалось появление патологических синкинезий на 16–22 день заболевания.
Нейромидин в лечении больных демиелинизирующими заболеваниями нервной системы (рассеянный склероз, боковой амиотрофический склероз) продемонстрировал положительный эффект на ранних стадиях заболевания у 40% больных. Конечно, лечебный эффект Нейромидина менее выражен, но он более длительный, чем у Прозерина. Под влиянием Нейромидина происходит восстановление проведения возбуждения в спинном мозге и периферической нервной системе, что проявляется уменьшением выраженности парезов и параличей, расстройств чувствительности, повышением силы в пораженных группах мышц.
Эффективное лечение сенсорных симптомов не зависимо от патогенеза поражения периферических нервов, обусловлено блокированием ионных каналов аксолеммы и нейрональных мембран, в основном калиевых и частично натриевых, что выгодно отличает Нейромидин от Прозерина.
Анальгетическое действие Нейромидина, блокирующего ионные каналы, достигается торможением эктопических разрядов и эфаптической передачи возбуждения в поврежденном нерве, в регенерирующих аксональных ветвлениях в результате коллатерального спраутинга, а также снижением возбудимости центральных нейронов.
Нейромидин входит в группу препаратов, используемых в качестве патогенетического лечения диабетической хронической дистальной симметричной сенсомоторной полинейропатии. Патогенетические механизмы диабетической полинейропатии приводят к прогрессивной потере миелинизированных волокон, в результате чего проведение нервного импульса замедляется, а во вновь образующихся в результате регенеративного спраутинга «новых» синапсах нервно-мышечная передача не эффективна. Исследование Нейромидина в лечении диабетической полинейропатии продемонстрировало уменьшение выраженности сенсорных симптомов, особенно парестезий, крампи, стреляющей боли с подтверждением результатами ЭМГ (увеличение амплитуды М-ответа).
Нейромидин в отличие от Прозерина, который фактически не проникает через гематоэнцефалический барьер, имеет способность стимулировать структурные образования ЦНС, в частности когнитивные процессы.
Когнитивные расстройства являются ведущими клиническими проявлениями хронической недостаточности мозгового кровообращения. Существует мнение, что мнестические расстройства связаны с центральным холинергическим дефицитом, а глютаматная экзайтотоксичность, возникающая при этом, является вторичной.
У пожилых людей нарушаются как пресинаптический, так и постсинаптический компоненты центральных холинергических синапсов, расположенных в коре больших полушарий и в гиппокампе, в результате чего уменьшается высвобождение ацетилхолина и снижается чувствительность к нему в пожилом возрасте.
После курса Нейромидина у пациентов с прогрессирующей сосудистой лейкоэнцефалопатией улучшалась кратковременная память, уменьшались проявления астенического синдрома, улучшались показатели когнитивных функций.
У больных сенильной деменцией альцгеймеровского типа и мультиинфарктной деменции, получавших Нейромидин, было выявлено уменьшение поведенческих нарушений, улучшение когнитивных функций, речи и социальной адаптации.
Независимым фактором нарушения когнитивных функций и развития деменций является сахарный диабет. Проведенные клинические исследования позволяют рассматривать Нейромидин как препарат первой линии лечения больных сахарным диабетом с умеренными когнитивными нарушениями и деменцией.
У больных с последствиями умеренного или легкого мозгового инсульта на фоне лечения Нейромидином возрастала физическая активность, интеллектуальные функции, увеличивался объем памяти. В восстановительном периоде ишемического инсульта средней тяжести у пациентов наблюдалось значительное уменьшение степени пареза конечностей без нарастания мышечного тонуса, бульбарных параличей и парезов, регресс расстройств чувствительности, вегетативно-трофических нарушений. У 70–80% больных с сосудистыми и другими органическими поражениями головного мозга в остром и отдаленном периодах отмечался быстрый регресс нарушений памяти, внимания, праксиса, шаткости при ходьбе, уменьшение астенических явлений, улучшение сна, повышение интеллектуальных возможностей больного и его работоспособности. Почти у всех больных с афазией отмечено улучшение речевых функций.
Оба препарата производятся в таблетированной (Прозерин по 15 мг, Нейромидин по 20 мг) и ампулированной форме по 1 мл (Прозерин 0,05%, в глазной практике используется 0,5% раствор, Нейромидин 1,5% и 0,5% раствор). Прозерин выпускается также в форме порошка, гранулах (для детей). Его применяют внутрь и подкожно. Взрослым Прозерин назначают внутрь за 30 мин до еды в порошках или таблетках по 10–15 мг 2–3 раза в день, подкожно вводят по 0,5 мг (1 мл 0,05% раствора) 1–2 раза в день, в глаза по 1–2 капли 0,5 % раствора 1–4 раза в сутки.
При развитии миастенического криза у взрослых Прозерин вводят внутривенно — 0,5–1 мл 0,05% раствора, затем подкожно в дозе 1,5–2,5 мл в зависимости от веса больного. Лечение миастении Прозерином проводят длительно. При других заболеваниях курс лечения продолжается 25–30 дней; при необходимости его повторяют после 3–4-недельного перерыва.
Нейромидин используют внутрь независимо от приема пищи, подкожно и внутримышечно. При поражениях периферической нервной системы — по 20 мг 2–3 раза в день в течение 30–40 дней. Курсы лечения повторяют с перерывом 1–2 месяца. При острых невритах используют по 10–20 мг в день в течение 10–15 дней, при хронических невропатиях длительность лечения увеличивают до 20–30 дней. При необходимости курсы повторяют 2–3 раза с интервалом 2–4 недели до достижения максимального эффекта.
При миастении, миастенических синдромах, демиелинизирующих поражениях нервной системы дозу Нейромидина можно увеличить до 20–40 мг 5–6 раз в сутки. Максимальная суточная доза — 180–200 мг. Купирование миастенического криза — по 5–15 мг 1–2 раза в сутки подкожно или внутримышечно.
Наибольший эффект для стимулирования когнитивных процессов получен при использовании средних (50–60 мг/сут) и высоких доз (80–120 мг/сут) Нейромидина.
При болезни Альцгеймера и других формах слабоумия требуется индивидуальный подбор режима дозирования Нейромидина. Максимальная суточная доза может достигать 200 мг; длительность курса терапии — от 4 месяцев до 1 года. При необходимости применения высоких доз целесообразно применение 4–5 раз в сутки с интервалом 2–3 ч.
В восстановительном периоде ишемического инсульта легкой и средней тяжести используют 1,5% раствор Нейромидина внутримышечно в течение 14 дней по 1 мл в день.
При черепно-мозговой травме Нейромидин назначают от 40 мг до 120–160 мг в сутки. Курс лечения составляет 30–40 дней, 4 раза в год с интервалом месяц.
Для лечения и профилактики атонии кишечника — по 15–20 мг 2–3 раза в сутки в течение 1–2 нед.
Противопоказаниями к применению Прозерина и Нейромидина являются: гиперчувствительность, эпилепсия, экстрапирамидные нарушения с гиперкинезами, бронхиальная астма, стенокардия, выраженная брадикардия, беременность и период лактации.
Число противопоказаний и побочных эффектов у Прозерина больше по сравнению с Нейромидином, что связано с его сильной антихолинэстеразной активностью. Прозерин нельзя использовать при выраженном атеросклерозе, органических заболеваниях сердца и сосудов, тиреотоксикозе, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, перитоните, воспалительных процессах в брюшной полости, механической обструкции желудочно-кишечного тракта и мочевыводящих путей, аденоме предстательной железы, периоде острого заболевания, интоксикации.
Следует соблюдать осторожность при использовании нейромидина у пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы, тиреотоксикозом, язвенной болезнью желудка, однако эти состояния не являются противопоказаниями к его применению.
При применении Прозерина возможно появление гиперсаливации, обильного потоотделения, спастического сокращения и усиления перистальтики кишечника, тошноты, рвоты, метеоризма, диареи, учащенного мочеиспускания. Кроме того, могут развиться головная боль, головокружение, слабость, потеря сознания, сонливость, миоз, нарушения зрения, артралгии, аллергические реакции вплоть до анафилаксии. Со стороны сердечно-сосудистой системы: замедление сердечного ритма, аритмии, AV-блокада, неспецифические изменения на ЭКГ, снижение артериального давления, остановка сердца. Со стороны дыхательной системы: одышка, бронхоспазм, угнетение дыхания до остановки. Благодаря никотиноподобным эффектам Прозерин может вызвать тремор, спазмы и подергивание скелетной мускулатуры, включая фасцикуляции мышц языка, дизартрию, судороги.
Для снятия побочных явлений уменьшают дозу Прозерина или прекращают его прием, при необходимости вводят холинолитические препараты.
При парентеральном введении больших доз Прозерина необходимо предварительное или одновременное назначение атропина для нивелирования побочных мускариновых эффектов. При развившихся судорогах используют Сибазон.
Нейромидин, в сравнении с Прозерином, хорошо переносим, побочные эффекты возникают редко, слабо выражены и, как правило, не требуют отмены препарата, в связи со слабой антихолестеразной активностью и быстрым выведением, что препятствует кумуляции и возникновению побочных эффектов.
Кроме того, при приеме Нейромидина, в отличие от Прозерина, не наблюдается побочных эффектов, обусловленных действием на Н-холинергические синапсы, — фасцикуляции, крампи. Побочные эффекты Нейромидина связаны с активацией М-холинергических синапсов. В основном это диспептические явления (тошнота, усиление перистальтики, учащение частоты стула без диареи), которые самостоятельно регрессируют и не требуют прекращения лечения.
Появление других побочных явлений, таких как головокружение, гиперсаливация и брадикардия, кожно-аллергические реакции, требует коррекции дозы или короткого 1–2-дневного перерыва в лечении.
Для предотвращения побочных нежелательных явлений необходимо титровать препарат до лечебной дозы, чтобы организм адаптировался к усилению холинергической активности.
В связи с тем что Нейромидин может оказывать седативное действие, во время лечения необходимо воздерживаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания, в том числе и вождения автотранспорта. На время лечения следует исключить прием этанола, так как возможно усиление неблагоприятных побочных действий.
Нейромидин и прозерин, несмотря на общее антихолинэстеразное действие, являются препаратами, обладающими неоднородными фармакологическими свойствами, что обуславливает их круг применения. В связи с высокой антихолинэстеразной активностью, Прозерин обладает рядом выраженных побочных эффектов и остается препаратом выбора при миастении, миастенических кризах и демиелинизирующих заболеваниях. Нейромидин обладает более широким спектром фармакологической активности, в том числе и стимулирующим действием на структурные образования ЦНС, поэтому с успехом применяется как при лечении заболеваний периферической нервной системы, так и при органических поражениях ЦНС. Несомненным достоинством является хорошая переносимость и отсутствие выраженных побочных эффектов, что позволяет его длительно применять у пожилого контингента пациентов, страдающих многочисленными сопутствующими заболеваниями.
По вопросам литературы обращайтесь в редакцию.
З. А. Суслина, доктор медицинских наук, профессор, академик РАМН
М. Н. Шаров, доктор медицинских наук, профессор
О. А. Степанченко, кандидат медицинских наук
МГМСУ, Москва
Холинергическая активность что это такое
Институт высшей нервной деятельности и нейрофизиологии РАН
Институт высшей нервной деятельности и нейрофизиологии РАН
НИИ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко РАМН, Москва
Синдром холинергической недостаточности при длительном угнетении сознания после тяжелой черепно-мозговой травмы
Журнал: Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2016;116(7): 17-24
Челяпина М. В., Шарова Е. В., Зайцев О. С. Синдром холинергической недостаточности при длительном угнетении сознания после тяжелой черепно-мозговой травмы. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2016;116(7):17-24.
Cheliapina M V, Sharova E V, Zaĭtsev O S. The cholinergic deficiency syndrome in patients with depressed consciousness after severe brain injury. Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii imeni S.S. Korsakova. 2016;116(7):17-24.
https://doi.org/10.17116/jnevro20161167117-24
Институт высшей нервной деятельности и нейрофизиологии РАН
Цель исследования. Определение клинико-электрофизиологических (ЭЭГ) признаков холинергической недостаточности в процессе восстановления сознания пациентов с тяжелой травмой головного мозга. Материал и методы. У 37 человек (24 мужчины и 13 женщин, средний возраст 32±14 лет) проведено комплексное исследование, включавшее оценку неврологического статуса, психической деятельности, а также ЭЭГ. Результаты. Выявлена совокупность неврологических симптомов в виде снижение мышечного тонуса, вегетативные нарушения в виде сухости слизистых и кожных покровов, тахикардии, гипотонии желудочно-кишечного тракта, глазодвигательные нарушения и расцениваемые как синдром недостаточности холинергической системы (ХН). Данный синдром выявлялся на фоне коматозного состояния, акинетического мутизма и мутизма с пониманием речи, так и при дезинтеграции речи, амнестической дезориентировки и грубого когнитвного снижения. Этой клинической картине сопутствовали устойчивые во времени (месяцы) характерные изменения ЭЭГ: замедление и асимметрия альфа-активности, эквивалентные дипольные источники (ЭДИ) стволовой и гиппокампальной локализации, стойкое усиление внутриполушарных когеррентных связей, особенно слева. Регресс синдрома ХН сопровождается нарастанием регулярности, мощности и частоты альфа-активности (от 7-8 до 9-10 Гц), преобладанием ЭДИ в гиппокампе с появлением их в затылочных отделах полушарий, нормализацией правополушарных когеррентных связей с сохранением их патологически высоких значений слева.
Институт высшей нервной деятельности и нейрофизиологии РАН
Институт высшей нервной деятельности и нейрофизиологии РАН
НИИ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко РАМН, Москва
Тяжелая черепно-мозговая травма (ЧМТ) является одной из основных причин инвалидизации молодого населения [1], поэтому наиболее полная объективная оценка состояния пациентов и методов их реабилитации, в том числе применение высокоэффективной фармакологической терапии, относятся к числу приоритетных задач современной клинической медицины.
В свое время Л.И. Смирновым [2] было сформулировано положение о травматической болезни мозга как сложном комплексе быстро развивающихся и стадийно протекающих реакций, сопровождающих ЧМТ любой степени тяжести. Причем в этой ситуации нейрохимические системы страдают как при непосредственном поражении анатомических структур, содержащих холин- и дофаминергические нейроны, так и в ходе отека и гипоксии вследствие высокой чувствительности этих нейронов к гипоксии 6. Это отражается в многообразии клинической картины, которая развивается у пациентов с тяжелой ЧМТ.
Клинико-энцефалографические проявления посттравматической дофаминергической дисфункции были описаны в наших предыдущих публикациях [7, 8]. Однако в литературе 10 описана также посттравматическая дисфункция и холинергической системы.
Клинические симптомы дисфункции холинергической системы в наиболее чистом виде проявляются при таких состояниях, как отравление атропином или угарным газом, некоторых вариантах миастении, а также болезни Альцгеймера 16. Исходя из данных литературы [9, 10], комплекс неврологических признаков в виде нарушений, связанных с двигательной сферой (снижение мышечного тонуса и рефлексов), вегетативных расстройств (сухость слизистых и кожных покровов, тахикардия, гипотония желудочно-кишечного тракта), глазодвигательных нарушений, а также снижения памяти и произвольного внимания могут расцениваться как клинический «синдром холинергической недостаточности» (ХН).
При травматическом поражении головного мозга признаки угнетения холинергической системы головного мозга могут выявляться при разных уровнях поражения мозговых структур, чаще диэнцефально-стволовых [6, 11, 17, 18]. В исследованиях В.М. Угрюмова [19] была описана диэнцефальная форма тяжелой ЧМТ, включающая неврологические симптомы дисфункции холинергической системы мозга.
Диэнцефальная форма развивается при преобладании поражения верхних (оральные) отделов ствола и относительной сохранности функций бульбарного отдела мозгового ствола. В неврологическом статусе выявляется четкая симптоматика поражения диэнцефальной области и среднего мозга: расширенные зрачки, анизокория, «игра зрачков», расходящееся косоглазие, симптом Мажанди, плавающие движения глазных яблок, парез взора вверх, отсутствие или снижение зрачковых реакций на свет, наличие вертикального нистагма при взгляде вверх и при среднем положении зрачков, положительный корнео-птеригоидальный рефлекс; диффузное снижение мышечного тонуса [19].
Острая и хроническая посттравматическая дисфункция холинергической системы может в значительной степени являться также следствием высокой чувствительности к повреждению церебральных холинергических нейронов и их восходящих путей. В свете того, что ацетилхолин играет важную роль в процессах возбуждения ЦНС, внимания, памяти, а также других аспектах познания, холинергическая система вносит cущественный вклад в восстановление сознания и высших психических функций и также может быть мишенью для фармакологического воздействия 22.
В остром периоде травмы центральные холинергические нейроны активируются ее механизмом [24, 25]. За острым повышением мозгового уровня ацетилхолина следует длительное снижение, являющееся причиной стойкого ослабления холинергической функции [26]. Снижение синтеза ацетилхолина происходит в связи с изменением ауторецепторной связи и передачи сигнала или прямым повреждением холинергических проекций [25, 26].
В последние годы были сформулированы гипотезы [27, 28] о важной роли состояния холинергической и дофаминергической систем мозга в определении скорости восстановления психической деятельности и исходах тяжелой ЧМТ. Это подтверждается эффективностью терапии с использованием в этих случаях препаратов нейромедиаторного действия [29, 30-35].
Остаются недостаточно изученными клинические особенности проявления ХН при тяжелой ЧМТ, особенно в аспекте их сопряженности со стадиями развития травматической болезни и этапами восстановления сознания; мало изучены и ЭЭГ-маркеры тяжелой ЧМТ.
В ряде исследований 38 было установлено, что изменения ЭЭГ при связанных с нарушением функции холинергической системы заболеваниях преобладают в α-диапазоне в виде снижения мощности и когерентности α-ритма. Представляют интерес также данные F. Lopes da Silva [41] о прямой зависимости между генерацией α-ритма и активностью холинергической системы, которая в свою очередь модулируется активностью ствола мозга.
Материал и методы
Группу больных с клиническим синдромом ХН составили 37 человек, 24 мужчины и 13 женщин, средний возраст которых был 32±14 лет. Все они перенесли тяжелую ЧМТ, сопровождавшуюся коматозным состоянием, средняя длительность которого была 15±11,5 сут, и последующим формированием указанного синдрома.
Среди этих больных была выделена группа пациентов, в комплексной терапии которых не использовались препараты с нейротрансмиттерным действием: 19 человек (средний возраст 29,5±12 лет с продолжительностью комы 15±11,5 сут). В другую группу, получавшую холиномиметическую терапию, вошли 18 человек (средний возраст 37±16 лет с продолжительностью комы 13,5±12,5 сут).
К числу клинических маркеров синдрома ХН были отнесены снижение мышечного тонуса, вегетативные и глазодвигательные нарушения.
Все больные обследовались с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ), которая проводилась на томографах Magnetom 42 SP 1,0 Tл («Siemens», Германия), Sigma 1,0 Tл, Sigma 1,5 Tл («General Electric», США) в режимах Т1 и Т2.
Длительность наблюдения больных в отдельных случаях колебалась от 1 до 14 мес.
Динамику психического статуса оценивали в соответствии с представлениями о стадиях восстановления психической деятельности после комы, разработанными в НИИ нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко [18, 41-44].
Вегетативные нарушения верифицировали с привлечением подшкал для оценки нарушений пото- и слюноотделения [45]. Учитывали также наличие признаков внимания (в виде слежения за предметами, фиксации взора), симптомы орального автоматизма, судорожные приступы, глазодвигательные нарушения, изменения мышечной силы оценивали по 5-балльной шкале оценки мышечной силы [46, 47].
Клинические исходы травматической болезни оценивали по шкале исходов Глазго [48] через 1 год после ЧМТ.
Запись ЭЭГ у каждого пациента проводили от 3 до 7 раз. Использовали 18-канальную регистрацию биопотенциалов от симметричных затылочных, теменных, центральных, лобных и височных областей обоих полушарий, а также сагиттальных зон коры по международной схеме 10-20%. Запись выполняли на электроэнцефалографе («Nichon Kohden», Япония) при постоянном времени 0,3 с и фильтре верхних частот 35 Гц; в качестве индифферентных использовали ушные электроды.
ЭЭГ оценивали качественно (визуально) и количественно. Математическую обработку ЭЭГ предварительно отредактированных (безартефактные) отрезков монополярной записи длительностью не менее 60 с проводили на специализированном программно-вычислительном комплексе Нейрокартограф («МБН», Россия). Она включала трехмерную локализацию эквивалентных дипольных источников (ЭДИ) отдельных характерных компонентов ЭЭГ [49]. Результаты анализа ЭДИ представлялись в виде карт, где источники точками располагались на восьми стандартных срезах головного мозга в соответствии с анатомическим атласом Y. Gambarelly и соавт. [50].
Результаты
Применение ипидакрина в комплексной терапии сопровождалось более быстрым регрессом всех клинических симптомов ХН по сравнению с группой больных, лечившихся без применения ипидакрина (36±7 и 42±5 дней соответственно). При оценке состояния больных через 1 год после ЧМТ было выявлено, что применение ипидакрина достоверно уменьшало количество бессознательных состояний, значительно ускоряло регресс синдрома ХН, особенно при наиболее тяжелой его форме; более выраженным было восстановление психической деятельности.
На фоне указанной общей тенденции положительного влияния ипидакрина на состояние пациентов был выявлен ряд вариантов динамики: 1) с выраженным регрессом клинических симптомов ХН при отсутствии изменений психической активности (5 наблюдений); 2) улучшением состоянием сознания на фоне стойкого синдрома ХН (1); 3) отсутствием изменений (1).
Проведенное исследование показало в целом положительный эффект применения ипидакрина, прежде всего в отношении клинической картины синдрома ХН: его введение в терапию сопровождалось более быстрой нормализацией мышечного тонуса, уменьшением вегетативных нарушений, а также активацией внимания. Тем не менее статистически достоверных данных о влиянии ипидакрина на скорость регресса синдрома ХН получено не было.
Обсуждение
Проведенное комплексное клиническое и энцефалографическое исследование при тяжелой ЧМТ с угнетением сознания позволило выявить группу пациентов с синдромом ХН, который характеризуется определенными особенностями ЭЭГ. К их числу относится наличие α-активности, зачастую неустойчивой (фрагментарная) и асимметричной, в наблюдениях даже с самым глубоким (кома) угнетением сознания. α-активность в этих случаях сочеталась с усилением в картине ЭЭГ диффузных частых колебаний или полиморфными (ритмические) группами θ- и Δ-колебаний на фоне общей дезорганизации биопотенциалов. ЭДИ α-активности на фоне развернутого синдрома ХН локализованы преимущественно в области варолиева моста и гиппокампа. В динамике наблюдения было выявлено изменение их топики: от глубинных к корковым структурам (в затылочную область) по мере регресса клинических признаков Х.Н. Наличие α-ритма в ЭЭГ этих пациентов, а также преимущественные значимые изменения в данном диапазоне, связанные с его регрессом, могут быть также сопряжены с повреждением таламуса. По мнению P. Andersen и S. Andersson [51], генерация коркового α-ритма связана с ядрами таламуса и таламокортикальными связями. На фоне сниженного тонуса коры таких пациентов [52] и редукции корковых источников генерации α-ритма ее появление может быть обусловлено активностью иных источников, включая варолиев мост и гиппокамп [53, 54], что подтверждают результаты настоящего исследования. Есть данные о том, что стволово-таламокортикальная система «использует» таламус при локальной активации как компонент ориентировочной реакции. Базальная холинергическая система переднего мозга через таламус реализует корковую активацию в ответ на значимые стимулы. Каудо-таламокортикальная система также включает таламус при создании в коре картины распределения локусов активации, необходимой для выполнения той или иной деятельности. Кортикофугальные влияния, главным образом из префронтальной коры, достигают холинергической активационной системы через стриопаллидарную (хвостатое и прилегающее ядра) [55]. Сказанное дает основание предположить, что клиника синдрома ХН может быть обусловлена поражением не только корковых структур, но и таламуса.
Совокупность выявленных нами клинических симптомов холинергической недостаточности соответствует данным литературы о диэнцефальной форме тяжелой ЧМТ [19], дефициту холинергической системы при ней [6, 24-26, 56-58], а также других заболеваниях [12, 14]. Установленные в исследовании сопутствующие изменения биоэлектрической активности согласуются с данными литературы, касающимися патологии холинергической системы [36-38, 40; 59-64].
Оценка ЭЭГ пациентов с симптомами посттравматической ХН показала, что наиболее характерные изменения касаются α-активности. Это согласуется со сведениями о том, что изменения в α-диапазоне могут отражать сдвиги в состоянии холинергической системы 36, хотя, по мнению других авторов [65], данный диапазон больше отражает активность дофаминергической системы. Полученные данные мы склонны рассматривать в аспекте связи α-активности преимущественно с состоянием холинергической системы.
Использование в терапии препаратов с нейромедиаторным действием позволило корригировать не только клинический статус пациентов с посттравматическим синдромом ХН, но и картину ЭЭГ. Полученные данные свидетельствуют также о том, что угнетение сознания не может быть единственным показанием для выбора того или иного препарата. Для этого требуется детальный анализ клинической картины заболевания в целом, а также ЭЭГ-характеристик конкретного пациента.
Исследование было поддержано грантами РФФИ № 13−04−12061 и РГНФ № 15−06−10836, РГНФ № 15−36−01038.