Холинергическая активность что это
Холинергическая активность что это
Кафедра нервных болезней Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова, Санкт-Петербург
Военно-медицинская академия, Санкт-Петербург
Кафедра нервных болезней Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова, Санкт-Петербург
Военно-медицинская академия, Санкт-Петербург
Роль антихолинэстеразных средств в оптимизации лечения цереброваскулярных заболеваний (теоретические предпосылки и клиническая феноменология)
Журнал: Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Спецвыпуски. 2014;114(8-2): 57-64
Живолупов С. А., Бардаков С. Н., Самарцев И. Н., Гневышев Е. Н. Роль антихолинэстеразных средств в оптимизации лечения цереброваскулярных заболеваний (теоретические предпосылки и клиническая феноменология). Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Спецвыпуски. 2014;114(8-2):57-64.
Zhivolupov S A, Bardakov S N, Samartsev I N, Gnevyshev E N. The role of cholinesterase inhibitors in optimization of brain`s vascular pathology treatment (theoretical basis and clinical phenomenology). Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii imeni S.S. Korsakova. 2014;114(8-2):57-64.
Кафедра нервных болезней Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова, Санкт-Петербург
Холинергическая нейротрансмиттерная система является наиболее распространенной в организме человека. Ацетилхолин обеспечивает взаимодействие нейронов центральной нервной системы, а также обусловливает передачу нервных импульсов от периферических нейронов к органам эффекторам. Результаты исследований последних лет продемонстрировали значимость дисфункции холинергической системы в развитии целого комплекса неврологических заболеваний. Oдной из наиболее широко используемых групп фармакологических средств для их лечения являются ингибиторы холинэстеразы. В обзоре рассмотрены особенности препаратов этой группы и их практическое применение при сосудистых заболеваниях нервной системы.
Кафедра нервных болезней Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова, Санкт-Петербург
Военно-медицинская академия, Санкт-Петербург
Кафедра нервных болезней Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова, Санкт-Петербург
Военно-медицинская академия, Санкт-Петербург
Реализация национальной программы по борьбе с инсультами значительно расширила современные представления о патогенезе, своевременной диагностике и рациональной терапии цереброваскулярных заболеваний (ЦВЗ). В частности, общепризнанной считается парадигма агрессивной стратегии консервативной терапии, направленной на контроль факторов риска ЦВЗ и нейропротекцию.
М-холинорецепторы. Мускариновые рецепторы являются метаботропными, сопряженными и состоят из одной полипептидной цепи длиной 440-540 остатков аминокислот с внеклеточным N-концом и внутриклеточным С-концом. Аминокислотная последовательность в этих отрезках является очень консервативной (более 90% совпадений) во всех пяти типах мускариновых рецепторов. На третьей внутриклеточной петле, а также на С-конце рецепторной молекулы расположено несколько последовательных отрезков, на которых происходит фосфорилирование при передаче нервного импульса. Ацетилхолин связывается с участком, который находится в складке, сформированной спирально закрученными трансмембранными доменами [4].
М-холинорецепторы расположены в постсинаптической мембране клеток эффекторных органов у окончаний постганглионарных холинергических (парасимпатических) волокон. Кроме того, они имеются на нейронах вегетативных ганглиев и в ЦНС (табл.1, см. рис.1) [4]. 
Пресинаптические М-холинорецепторы локализуются на симпатических сосудосуживающих нервах. Их активация сопровождается снижением выброса норадреналина в ответ на нервные импульсы. Введение эфиров холина приводит к расширению сосудов. Точек приложения у этих веществ несколько: холинорецепторы тормозных синапсов на пресинаптических симпатических окончаниях и холинорецепторы на сосудах, расположенные вне синапсов. Сосудорасширяющее действие ацетилхолина возможно только при неповрежденном эндотелии. Активация М-холинорецепторов эндотелия приводит к выделению из него NО (эндотелиального фактора расслабления сосудов). Диффундируя от эндотелия к гладким мышцам, NО вызывает расширение сосудов [5].
Холинергические волокна направляются во все слои коры головного мозга; самая высокая плотность холинергических волокон наблюдается в первом и втором слоях, а также в верхней части третьего слоя коры [7]. Мускариновое действие растормаживает клетки пирамидного слоя коры мозга, усиливая внутрислойную передачу информации между группами клеток. Наоборот, никотиновое действие усиливает торможение [8]. Различные зоны коры человеческого мозга различаются по концентрации холинергической иннервации: самая большая плотность аксонов этого типа отмечается в образованиях лимбической системы, к которой относятся миндалевидные ядра и гиппокамп; следующее место по плотности аксонов занимают образования паралимбической области; уни- и гетеромодальные ассоциативные пути коры имеют среднюю плотность холинергических волокон, а основная часть зрительной коры имеет самое незначительное представительство холинергических волокон [9].
В настоящее время установлено, что по мере старения организма происходит угасание активности холинергической системы ЦНС (снижение «холинергического профиля»), приводящее к формированию когнитивных нарушений и всей гаммы проявлений старения. Одной из главных причин данного феномена считается прогрессирующее с возрастом повышение активности холинэстераз [11].
В синапсах АХЭ присутствует в виде тетрамера изоформы T, присоединенного к коллагеноподобному белку, который кодируется отдельным геном COLQ и обеспечивает фиксацию АХЭ на постсинаптической мембране. Мутация этого гена является одной из наиболее распространенных причин наследственной миастении. Кроме этого АХЭ обнаружена в плазматических мембранах эритроцитов (изоформа H) и является Yt-антигеном крови. В нейронах АХЭ может локализоваться внутриклеточно (изоформа T); причем накопление АХЭ внутри ядер клеток нейробластомы приводит к апоптозу [12].
АХЭ и БХЭ различаются по скорости гидролиза ацетилхолина и бутирилхолина, а также по реакции на избирательные ингибиторы. Почти все фармакологические эффекты ингибиторов АХЭ обусловлены подавлением активности именно этого фермента и, как следствие, накоплением эндогенного ацетилхолина в холинергических синапсах и окружающих тканях. ИХЭ являются некоторые природные и синтетические соединения: фосфорорганические соединения (ФОС), эфиры N-алкилкарбаминовых кислот (карбаматы), четвертичные аммониевые основания, гетероциклические соединения, содержащие третичный или четвертичный атом азота. ИХЭ относятся к непрямым холиномиметикам, хотя в высоких дозах многие из них способны непосредственно взаимодействовать с холинорецепторами.
В терапевтических дозах они, в отличие от холиномиметиков прямого действия, усиливают возбуждение всех типов периферических холинорецепторов, а проходящие гематоэнцефалический барьер, также холинорецепторов ЦНС (табл.2) [13]. 
Ингибиторы АХЭ связываются с тремя доменами фермента: ацильным карманом активного центра, холиновым участком и периферическим анионным участком. Эти же домены определяют различия между АХЭ и БХЭ (табл.3). 
По механизму инактивации фермента антихолинэстеразные средства делятся на три группы:
Ингибиторы анионного центра
Холинергическая активность что это
В реализации многих энкефалинергических эффектов велика роль холинергических структур и в том числе блуждающего нерва. Вагус содержит холинергические и нехолинергические нейроны, которые взаимодействуют с пептидергическими нейронами энтеральной нервной системы. Секреторная реакция желудочных и поджелудочной желез формируется при участии вагального стимула, пула тонических нейрогуморальных влияний и в результате взаимодействия пептидов-агонистов энтеральных нейронов, что не исключает ацетилхолин как конечный общий медиатор (Nelson et al., 1993).
К числу нейропептидов, оказывающих выраженное влияние на ваготропные эффекты относят и энкефалины. Ваготропное действие гуморальных агентов в том числе и пептидной природы, по-видимому, имеет место в регуляции уровня тонического парасимпатического влияния на функциональное состояние пищеварительных желез. К тому же ряд пептидных факторов, и в том числе энкефалины, обнаружены в волокнах вагуса. Изменение тонического вагусного влия-ния под действием даларгина (что показано на примере вагусного хронотропного влияния) может оказывать ингибирующее действие на функциональное состояние тех структур желудочно-кишечного тракта, для которых предполагается активирующее тоническое влияние вагуса. Эти эффекты скорее всего реализуются через изменение характера межнейронного взаимодействия в структурах энтеральной нервной системы, имеющих, как известно, соответствующие рецепторы для опиоидных нейропептидов.
Энкефалинергическая модуляция парасимпатического воздействия на ферментовыделительную деятельность пищеварительных желез реализуется, по-видимому, разными путями и в том числе через изменение функциональной организации нейромедиаторных механизмов и, в частности, своевременной и адекватной перенастройки вагусного влияния на секреторный аппарат в процессе приспособительных реакций организма. Мы полагаем, что энкефалины участвуют в контроле желудочной и панкреатической секреции, модулируя ингибиторные тонические влияния холинергических нейронов энтеральной нервной системы, а также тоническое парасимпатическое влияние на функциональное состояние пищеварительных желез.
Возможно существование вагусного влияния на гландулоциты пищеварительных желез, которое реализуется через уменьшение тонического парасимпатического влияния на нейрональные элементы энтеральной нервной системы и запуск автономных программ, координирующих деятельность больших или меньших пулов гландулоцитов в соответствии с афферентной информацией (автономная регуляция), а также в соответствии с центральными регуляторными влияниями на органы желудочно-кишечного тракта.
Энкефалины, по-видимому, являются существенным фактором влияния на холинергический «тонус» органов желудочно-кишечного тракта. Доказательством модулирующего влияния энкефалинов на тоническую активность нейронов метасимпатической нервной системы, участвующих в реализации центральных регуляторных влияний являются полученные нами факты об энкефалининдуцированном торможении желудочной и панкреатической секреции, стимулированной возбуждением нейронов дорзального ядра вагуса введением 2-дезокси-Д-глюкозы в условиях, когда опиоидные пептиды вводи-лись в кровяное русло в дозах, исключающих значимое проникновение через гемато-энцефалический барьер. В этих условиях ваголитический эффект энкефалина, по-видимому, реализовался посредством взаимодействия опиоидных пептидов с периферическими опиатными рецепторами. В других наших экспериментах получены данные, свидетельствующие, что налоксон блокирует ингибирующее действие энкефалина на секрецию, возбужденную вагальной стимуляцией. По-видимому, энкефалинергическое влияние на холинергические структуры, участвующие в регуляции поджелудочной железы, реализуется через модуляцию функционального состояния элементов энтеральной нервной системы.
В соответствии с гипотезой о существовании тонического парасимпатического и энкефалинергического влияния на нейроны энтеральной нервной системы и соответственно функциональный статус гландулоцитов желудка и поджелудочной железы необходимо определить, какое состояние функциональной активности пищеварительных желез формируется с участием такого влияния. Мы полагаем, что тонический компонент регуляции функциональной активности гландулоцитов определяет прежде всего базальный уровень секреторного процесса, т.е. «секреторный тонус» пищеварительных желез, который в отсутствии пусковых и корригирующих влияний стимулирующего характера обеспечивается балансом центральных нервных влияний, автономными программами нейрональных структур энтеральной нервной системы, характером кровоснабжения, локальным пулом биологически активных веществ. Если эндогенные опиоиды (энкефалины) способны оказывать тормозное тоническое влияние на нейроны энтеральной нервной системы в условиях «покоя», то в условиях действия «возмущающих» факторов такое их действие будет многократно усиливаться, и возможно это лежит в основе стресс-лимитирующих эффектов и многих других проявлений их действия в организме.
Полученные нами экспериментальные данные о торможении базальной секреции поджелудочной железы при введении аналогов энкефалина свидетельствуют в пользу предположения об энкефалинергической модуляции функционального состояния структур, формирующих тоническое влияние на пищеварительные железы. Вероятно тонические парасимпатические влияния на пищеварительные железы обеспечиваются информацией, поступающей по n.vagi и активирующей расширенные блоки интегративных циклов, реализуемых путем включения элементов энтеральной нервной системы в контроль и организацию предварительно запрограммированных эфферентных реакций. Энкефалинергическая ингибиторная тоническая модуляция функционального состояния «энтерального мозга» в этих обстоятельствах, по-видимому, лимитирует масштаб вовлечения нейронов в процесс активации блоков автономных интегративных циклов. Ингибиторные тонические влияния энкефалинов на пищеварительные железы в конечном итоге направлены на оптимизацию их деятельности посредством оперативного лимитирования функциональной активности эффекторов адекватно афферентной информации о достигнутом, в ответ на стимулирующие влияния, результате действия. Лимитирование функциональной активности эффектора оптимизирует, экономизирует реализацию физиологической реакции в соответствии с принципом «необходимости и достаточности». Энкефалины, таким образом, участвуют в быстром обеспечении тонкого баланса центральных нервных регуляторных влияний, формирующихся преимущественно парасимпатическими структурами, гормональных стимулов организменного либо системного уровней, а также регуляторных эффектов, реализующихся автономной энтеральной нервной системой и локальными изменениями пула биологически активных веществ пептидной, моноаминной либо иной природы.
Работа представлена на научную конференцию с международным участием «Современные медицинские технологии (диагностика, терапия, реабилитация и профилактика)», г. Умаг, Хорватия, 3-10 июля 2004 г.
Холинергическая система регуляции
Холинергическая (АХ-ергическая) система
Холинергическая (АХ-ергическая) система — это совокупность взаимосвязанных нейронов, секретирующих в качестве трансмиттера ацетилхолин (АХ), расположенных в базальных отделах переднего мозга и диффузно проецирующих свои аксоны по всей коре головного мозга с наибольшим представительством в лимбической и окололимбической областях.
Базальные ядра переднего мозга располагаются на границе между лимбической системой и корой головного мозга и участвуют в формировании и опосредовании эмоционального реагирования. При болезни Альцгеймера наступает атрофия базальных ядер переднего мозга, что приводит к недостаточности всей холинергической системы.
Существует восемь групп холинергических клеток, от которых начинаются проводящие пути в структуры центральной нервной системы (ЦНС). Медиальное ядро перегородки и вертикальное ядро диагонального пучка – основные скопления холинергических клеток, от которых начинаются проводящие пути к гиппокампу, поясной извилине, обонятельной луковице и гипоталамусу. От горизонтального края ядра диагонального пучка нервные волокна направляются к обонятельной луковице, тогда как базальное ядро Мейнерта практически полностью обеспечивает иннервацию коры головного мозга и миндалевидных ядер (рис. 1). Ядро ножки моста и латеральное дорсальное ядро покрышки ствола мозга проецируются в таламус; волокна медиальной уздечки направляются к интерпедункулярному ядру, а волокна от парабигеминального ядра – к верхним бугоркам. Холинергические нейроны вырабатывают холинацетилтрансферазу, которая транспортируется в проекционные зоны, где она служит катализатором синтеза ацетилхолина. Вся холинергическая иннервация коры головного мозга и таламуса человека исходит из этих холинергических образований.
Наличие двух разных типов рецепторов к АХ ведёт к разному влиянию АХ на деятельность коры.
Мускариновые рецепторы обеспечивают растормаживание пирамидного слоя коры, и усиливают передачу информации между слоями коры.
Самая высокая концентрация мускариновых М1-рецепторов (самого распространённого в коре подтипа) обнаруживается в зубчатой извилине, гиппокампе, переднем обонятельном ядре, коре мозга, обонятельном бугорке и nuclei accumbens. Умеренная концентрация – в обонятельных луковицах и миндалевидных ядрах.
М2-рецепторы обнаруживаются в зонах мозга, содержащих наибольшее количество холинергических нейронов, а именно в интерпедункулярном ядре и базальных отделах переднего мозга. М2-рецептор – это пресинаптический ауторецептор, который регулирует высвобождение самого ацетилхолина из холинергического нервного окончания.
Мускариновые М3-рецепторы, в основном, концентрируются в диэнцефальной области и в стволе мозга.
М4-рецепторы обнаруживаются, главным образом, в полосатом теле и обонятельном бугорке.
Никотиновые рецепторы, наоборот, обеспечивают торможение нейронов коры.
Самое большое количество никотиновых рецепторов обнаружено в таламусе, сером веществе в области сильвиевого водопровода, а также в черной субстанции. Умеренная концентрация никотиновых рецепторов обнаруживается в коре головного мозга и в полосатом теле, относительно низкие концентрации – в гиппокампе и миндалевидном ядре.
Афферентные входы в АХ-ергическую систему
Афферентный путь к холинергическим базальным ядрам представлен, в основном, волокнами, исходящими из лимбической системы (препириформная и орбито-фронтальная области коры, передне-инсулярная зона, полюс и средняя часть височной коры, энторинальная кора, ядра перегородки, nuclei accumbens и гипоталамус). Фактически единственное начало афферентных путей из лимбической системы к базальным ядрам в сочетании с их обширной представленностью в коре лимбической и паралимбической зонах, предопределяет функцию этой структуры – установление соответствия эмоционального ответа характеру раздражителя, модуляция воздействия эмоционально релевантной информации на корковые функции; ведь, как известно, лимбическая система играет главную роль в деятельности мозга, связанной с эмоциями.
Эфферентные выходы АХ-ергической системы
Самая большая плотность холинергических аксонов отмечается в структурах лимбической системы (миндалевидные ядра и гиппокамп) следующее место занимают образования окололимбической области, уни- и гетеромодальные ассоциационные пути коры имеют среднюю плотность холинергических волокон, а основная часть зрительной коры имеет самое незначительное представительство холинергических волокон.
Cummings, J,
Cholinesterase Inhibitors: A New Class of Psychotropic Compounds
The American Journal of Psychiatry 2000, vol. 157(1), pp. 4–15
Публикации в СМИ
Тригексифенидил
Синонимы. Паркопан, Ромпаркин, Циклодол
Состав и форма выпуска. Таблетки по 0,001, 0,002 и 0,005 г тригексифенидила гидрохлорида.
Показания. Паркинсонизм, экстрапирамидные нарушения, вызванные нейролептическими препаратами, болезнь Паркинсона, болезнь Литтла, спастические параличи, связанные с поражениями экстрапирамидной системы.
Фармакологическое действие. Одним из основных синтетических холинолитических препаратов, применяемых для лечения паркинсонизма, является тригек-сифенидил. Он оказывает выраженное центральное н-холинолитическое и периферическое м-холинолитическое действие. Блокируя холинорецепторы, препарат уменьшает влияние ацетилхолина на холинергические структуры и выравнивает нейромедиаторный баланс между ацетилхолином и дофамином, что приводит к уменьшению тремора. В связи с холинолитическим действием препарата уменьшается слюнотечение, в меньшей степени потоотделение и сальность кожи. Препарат оказывает прямой спазмолитический эффект на гладкую мускулатуру; небольшие дозы угнетают ЦНС, большие дозы могут вызывать возбуждение ЦНС. Препарат начинает действовать через 1 час, и продолжительность его действия составляет от 6 до 12 часов.
Фармакокинетика. Хорошо всасывается из ЖКТ в кровь, Препарат проходит через ГЭБ, благодаря чему он оказывает центральное холинолитическое действие.
Побочные эффекты. Сухость во рту, нарушение аккомодации, учащение пульса, головокружение.
Противопоказания. Глаукома; задержка мочеиспускания; фибрилляция предсердий.
Нежелательные реакции при взаимодействии с другими лекарственными средствами. Препараты, угнетающие ЦНС, при приеме с тригексифенидилом увеличивают тормозные эффекты на ЦНС. При одновременном приеме антихолинергических средств и препаратов с антихолинергической активностью, ингибиторов МАО с тригексифенидилом усиливается антихолинергическии эффект последнего и возможно возникновение желудочно-кишечных нарушений, лихорадки, гипертермии, вплоть до теплового удара. Тригексифенидил может увеличивать метаболизм хлорпромазина, в результате чего уменьшается его плазменная концентрация. Препарат ослабляет эффект метоклопрамида.
Информация для пациента. Тригексифенидил назначают взрослым внутрь, начиная с 0,001 г 1 раз в сутки; при необходимости доза может быть увеличена. Препарат принимают внутрь за 30-40 минут до приема пищи; в случае появления раздражения слизистой желудка можно принять после еды. Во время лечения препаратом не рекомендуется употреблять алкогольные напитки; необходимо соблюдать осторожность при выполнении физических упражнений при повышенной температуре воздуха. Возможна светобоязнь и другие проблемы со зрением. При сухости во рту помогает жевание жвачки или леденцы.
Код вставки на сайт
Тригексифенидил
Синонимы. Паркопан, Ромпаркин, Циклодол
Состав и форма выпуска. Таблетки по 0,001, 0,002 и 0,005 г тригексифенидила гидрохлорида.
Показания. Паркинсонизм, экстрапирамидные нарушения, вызванные нейролептическими препаратами, болезнь Паркинсона, болезнь Литтла, спастические параличи, связанные с поражениями экстрапирамидной системы.
Фармакологическое действие. Одним из основных синтетических холинолитических препаратов, применяемых для лечения паркинсонизма, является тригек-сифенидил. Он оказывает выраженное центральное н-холинолитическое и периферическое м-холинолитическое действие. Блокируя холинорецепторы, препарат уменьшает влияние ацетилхолина на холинергические структуры и выравнивает нейромедиаторный баланс между ацетилхолином и дофамином, что приводит к уменьшению тремора. В связи с холинолитическим действием препарата уменьшается слюнотечение, в меньшей степени потоотделение и сальность кожи. Препарат оказывает прямой спазмолитический эффект на гладкую мускулатуру; небольшие дозы угнетают ЦНС, большие дозы могут вызывать возбуждение ЦНС. Препарат начинает действовать через 1 час, и продолжительность его действия составляет от 6 до 12 часов.
Фармакокинетика. Хорошо всасывается из ЖКТ в кровь, Препарат проходит через ГЭБ, благодаря чему он оказывает центральное холинолитическое действие.
Побочные эффекты. Сухость во рту, нарушение аккомодации, учащение пульса, головокружение.
Противопоказания. Глаукома; задержка мочеиспускания; фибрилляция предсердий.
Нежелательные реакции при взаимодействии с другими лекарственными средствами. Препараты, угнетающие ЦНС, при приеме с тригексифенидилом увеличивают тормозные эффекты на ЦНС. При одновременном приеме антихолинергических средств и препаратов с антихолинергической активностью, ингибиторов МАО с тригексифенидилом усиливается антихолинергическии эффект последнего и возможно возникновение желудочно-кишечных нарушений, лихорадки, гипертермии, вплоть до теплового удара. Тригексифенидил может увеличивать метаболизм хлорпромазина, в результате чего уменьшается его плазменная концентрация. Препарат ослабляет эффект метоклопрамида.
Информация для пациента. Тригексифенидил назначают взрослым внутрь, начиная с 0,001 г 1 раз в сутки; при необходимости доза может быть увеличена. Препарат принимают внутрь за 30-40 минут до приема пищи; в случае появления раздражения слизистой желудка можно принять после еды. Во время лечения препаратом не рекомендуется употреблять алкогольные напитки; необходимо соблюдать осторожность при выполнении физических упражнений при повышенной температуре воздуха. Возможна светобоязнь и другие проблемы со зрением. При сухости во рту помогает жевание жвачки или леденцы.