Циклодекстрин что это такое
Бета-Циклодекстрин (Е459)
Бета-Циклодекстрин является пищевой добавкой (Е459), стабилизатором и эмульгатором, который придает продуктам питания вязкости, поддерживает однородную дисперсию несмешивающихся веществ и компонентов. Е459 можно встретить под различными названиями: Beta-cyclodextrin (принятое наименование эмульгатора за рубежом), β-циклодекстрин, цикломальтодекстрин, циклодекстрин, кристаллические декстрины Шредингера и другие. Добавка используется в различных сферах жизни: начиная от косметологии, пищевой промышленности и заканчивая медициной.
Тип вещества
Бета-Циклодекстрин – это сильнейший стабилизатор, который представляет собой натуральный циклический углевод. Он состоит из семи остаточных звеньев самого простого моносахарида D-глюкопиранозы.
Его получают следующим способом: крахмал расщепляют органическим соединением под названием циклодекстринтрафераза (синтезируется в клетках бактериальных штаммов).
Главные свойства пищевой добавки
Beta-cyclodextrin белого цвета и без запаха. По своему внешнему виду добавка похожа на мелкий кристаллический порошок. Е459 полностью растворяется в горячей воде и наблюдается ее среднее растворение в холодной. Нерастворим в спиртах и эфирных маслах.
Если попробовать пищевую добавку на вкус, то она очень сладкая – это еще одна из причин ее использования для приготовления кондитерских изделий. Отличается Бета-Циклодекстрин от иных пищевых добавок и активных веществ свето- и термоустойчивостью. При температуре более 260 градусов Цельсия начинает плавиться и наблюдается процесс расщепления (разложения).
Как упаковывается и хранится циклодекстрин?
Пищевая добавка при реализации в больших объемах упаковывается в очень плотные мешки из полиэтилена, герметично заваривается и помещается в удобную для транспортировки тару (например, мешки для перевозки продуктов, навивные габаритные барабаны, крафт-мешки с дополнительными защитными слоями, прочные бочки из металлов).
Если необходимо небольшое количество добавки, к примеру, для изготовления косметики, Е459 упаковывают в двойные полиэтиленовые или фольгированные пакеты. Они герметичные и имеют застежку, которая крепко удерживает вещество в пакетике и не дает рассыпаться после нескольких раз использования белого сладкого порошка.
Применение в пищевой промышленности
Пищевая отрасль постоянно внедряет новинки, совершенствует свои технологии и методы производства продукции. β-циклодекстрин лучший стабилизатор, повышающий растворимость продуктов питания, устойчивый к окислению.
Он меняет вкусовые качества, окрас и аромат еды. Именно из-за этих универсальных свойств пищевую добавку применяют во многих отраслях. Пища наполняется активными веществами добавки, вследствие чего повышаются качественные характеристики продуктов питания и их функциональное использование.
В пищевом производстве Е459 помогает решать определенные технологические задачи. Эта добавка входит в состав следующих продуктов:
Максимально допустимое количество эмульгатора в еде не должно быть больше чем 1 грамм на килограмм продукта.
Применение в других отраслях
Е459 совместно с определенными аминокислотами или протеинами используется в спортивном полезном комплексе питания. Вещество усиливает действие биологических добавок в коктейлях и полезных напитках, укрепляет тонус мышц и помогает восстановить организм после длительных физических нагрузок.
Стабилизатор Е459 – это лучшее решение проблем в косметологии: абсорбирует неприятный запах пота (входит в основной состав высококачественных антиперспирантов и дезодорантов), отбеливает и очищает зубы (является одним из главных компонентов зубных паст), увлажняет и защищает кожный покров от ветра и лучей солнца (кремы и бальзамы).
Добавка Е459 – это неотъемлемая часть кремов, лосьонов для проблемного типа кожи. Она блокирует появление жира на кожном покрове, снимает воспалительные процессы, очищает поры от чрезмерной закупорки, стабилизирует активные вещества в эффективных сыворотках и маслах.
Цикломальтодекстрин уменьшает сальность волос, придает им блеск, сияние, объем и шелковистость, поэтому входит в состав современных шампуней, бальзамов, гелей и ополаскивателей.
Пищевая добавка применяется в производстве медикаментозных средств. Вещество очень легко преодолевает клеточные мембраны, тем самым ускоряя перемещение лечебных компонентов к клеткам организма.
Эмульгатор в фармацевтике используется для повышения химической активности препаратов, снижения токсического эффекта лекарственных средств; маскирует неприятные запахи и горьковатый вкус, помогает растворяться лекарству в желудочно-кишечном тракте, защищает витаминные комплексы от разложения под воздействием разных факторов, в том числе солнечного света.
Beta-cyclodextrin законодательно входит в ряд безопасных пищевых добавок в Российской Федерации, Канаде, Америке, Австралии, Англии, странах Евросоюза.
Польза и вред пищевой добавки для организма человека
Бета-Циклодекстрин был очень хорошо изучен учеными. Его польза заключается в первую очередь в том, что он эффективный проводник биологически активных компонентов.
Добавка по своим свойствам нейтральная, в стенки пищеварительной системы не всасывается, не раздражает и не влияет негативно на слизистые оболочки.
Эмульгатор считается безопасным, гипоаллергенным и уменьшает воспаления на коже.
Вред Е459 может быть незначительным, только если допустимая доза в продуктах питания будет превышена. В этом случае может возникнуть аллергическая реакция или пищевое отравление. Также вредна добавка при индивидуальной непереносимости ее активного вещества.
Производители
Бета-Циклодекстрин в основном производят за рубежом. Самыми известными компаниями-производителями считаются китайские, британские, индийские и германские фирмы.
Сейчас проводятся исследования, которые позволят расширить сферу применения пищевой добавки. Совсем недавно ученые установили, что стабилизатор подавляет этимологию патогенной микрофлоры.
Это открытие очень ценное, поскольку, благодаря уникальным свойствам Е459, можно заменить большинство химических консервантов, входящих в состав продуктов питания и напитков, на безопасную добавку, которая принесет организму только пользу и никакого вреда.
Эмульгатор, стабилизатор, добавка к пище или просто Бета-Циклодекстрин – находка, которую ценят во многих отраслях промышленности. Она обладает особыми свойствами и характеристиками, чем упрощает жизнь людям и приносит исключительно пользу.
ЦИКЛОДЕКСТРИНЫ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ ПРОМЫШЛЕННОСТИ (ОБЗОР)
Полный текст:
Аннотация
Ключевые слова
Об авторах
Список литературы
1. А.В. Душкин, Л.П. Сунцова, С.С. Халиков. Механохимическая технология растворимости лекарственных веществ // Pharmaceutical sciences. 2013. № 1. С. 448-457.
2. T. Loftsson, D. Duchene, Cyclodextrins and their applications // International Journal of Pharmaceutics. 2007. № 329. P. 1-11.
4. Н.Г. Гулюк, Т.С. Пучкова, Д.М. Пихало, В.А. Гулакова. Исследование кинетики кислотного и ферментативного гидролиза циклодекстринов // Пищевая и перерабатывающая промышленность. 2010. № 12. С. 67.
5. E.M. Martin Del Valle. Cyclodextrins and their uses: a review // Process Biochemistry. 2004. № 39. P. 1033-1046.
7. G. Castronuovo, M. Niccoli, Thermodynamics of inclusion complexes of natural and modified cyclodextrins with acetylsalicylic acid and ibuprofen in aqueous solution at 298 K // Thermochimica Acta. 2013. № 557. P. 44-49.
8. C. Krzysztof, K. Centkowska. Use of cyclodextrins in topical formulations: Practical aspects // European Journal of Pharmaceutical and Biopharmaceutics. 2008. № 68. P. 467-478.
9. K. Hussein, M. Turk, M.A. Wahl. Comparative Evaluation of Ibuprofen/β-Cyclodextrin Complexes Obtained by Supercritical Carbon Dioxide and Other Conventional Methods // Pharmaceutical Research. 2007. V. 24. № 3. P. 585-592.
10. A. Bounaceur, E. Rodier. Study of the maturation of a Ketoprofen/β-cyclodextrin complex // Journal of Pharmaceutical Science and Technology. 2010. V. 2(3). P.171-183.
11. S.R.S. Rudrangi, W. Kaialy, M.U. Ghori, V. Trivedi, M.J. Snowden, B.D. Alexander. Solid-state flurbiprofen and methyl-β-cyclodextrin inclusion complexes prepared using a single-step, organic solvent-free supercritical fluid process // European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. 2016. V. 104. P. 164-170. URL: http://dx.doi.org/10.1016/j.ejpb.2016.04.024 (дата обращения 15.07.2016).
14. H. Yano, F. Hirayama, M. Kamada, H. Arima, K. Uekama. Colon-specific delivery of prednisolone-appended a-cyclodextrin conjugate: alleviation of systemic side effect after oral administration // J. Cont. Rel. 2002. V. 79. № 1-3. P. 103-112.
16. I. Kacso, G. Borodi, S. I. Farcas, I. Bratu. Inclusion compound of vitamin B13 in b-Cyclodextrin // J. Phys.: Conference Series. 2009. V. 182. P. 1-5.
17. K. Uekama, T. Fujinaga, F. Hirayama. Improvement of the oral bioavailability of digitalis glycosides by cyclodextrin complexation // Pharmaceutical Science. 1983. № 72. P. 1338-1341.
18. Y. Nakai, K. Yamamoto, K. Terada. Interaction of tri-O-methyl-β-cyclodextrin with drugs // J. Incl. Phenom. 1984. № 2. P. 523-531.
19. J.J. Berzas Nevado, J.A. Murillo Pulgarin, M.A. Gomez Laguna. Spectrofluorometric study of the β-cyclodextrin: vitamin K3 complex and determination of vitamin K3 // Talanta. 2001. № 53. P. 951-959.
20. L.A. Belyakova, A.M. Varvarin, D.Yu. Lyashenko, O.V. Khora, E.I. Oranskaya. Complexation in a β-cyclodextrin-salicylic acid system // Colloid Journal. 2007. V. 69. № 5. P. 546-551.
21. K. Uekama, M. Otagiri, K Tasaki, A. Sugii. Improvement of oral bioavailability of Prednizalone by β-cyclodextrin complexation in humans // J. Pharm. Dyn. 1993. № 6. P. 124-127.
22. T. Vila-Jato, J. Blanco. Spirolactone/β-cyclodextrine complex: oral bioavailability in humans // Acta Pharmaceutical Technology. 1998. № 32. P. 82-85.
23. K. Uekama, K. Udo, T. Irie. Improvement of dissolution and absorption characteristics of indomethacin by water soluble α-cyclodextrine-epichlorohydrin polymer // Acta Pharm. Suec. 1987. № 24. P. 27-36.
24. J. Pitha, S.M. Harmau, M.E. Michel. Hydrophilic cyclodextrin derivates enable effective oral administration of steroidal hormones // J. Pharm. Sci. 1996. № 75. P. 165-167.
25. H. Beraldo, R.D. Sinisterra, L.R. Vieira, M.C. Doretto. An effective anticonvulsant prepared following a host-guest strategy that uses hydroxypropyl-beta-cyclodextrin and benzaldehyde semicarbazone // Biochem Biophys Res Commun. 2002. № 296. P. 241-246.
26. K. Nishimura, R. Hidaka, F. Hirayama, H. Arima, K. Uekama. Improvement of dispersion and release properties of nifedipine in suppositories by complexation with 2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin // Journal of Inclusion Phenomena and Macrocyclic Chemistry. 2006. № 56. P. 85-88.
27. M. Otagirri, T. Imai. Improvements to some pharmaceutical properties of flurbiprofen by β- and γ-cyclodextrin complexations // Acta Pharm. Suec. 1993. № 20. P. 1-10.
28. K. Kikuchi, F. Hirayama. Improvement of oral and rectal bioavailabilities of carmofur by methylated-β- cyclodextrin complexation // International Journal of Pharmaceutics. 1997. № 39. P. 191-198.
29. L. Szente, I. Apostol, J. Szejtli. Suppositories containing cyclodextrin complexes // Pharmazie. 1995. № 40. P. 406-407.
30. B. Malaekeh-Nikouei, S.A.S. Tabassi, G. Gerayeli, M.A. Salmani, A. Gholamzadeh. The effect of cyclodextrin mixtures on aqueous solubility of beclomethasone dipropionate // Journal of Inclusion Phenomena and Macrocyclic Chemistry. 2012. V. 72. I. 3. P. 383-387.
31. R. Challa, A. Ahuja, J. Ali. Cyclodextrins in drug delivery: an update review // Pharmaceutical Science Technology. 2005. V. 6. № 2. P. 329-357.
32. T. Loftsson, D. Duchêneb. Cyclodextrins and their pharmaceutical applications // International Journal of Pharmaceutics. 2007. V. 329. I. 1-2. P. 1-11.
33. А.В. Астахова, Н.Б. Демина. Современные технологии лекарственных форм: получение, исследование и применение комплексов включения лекарственных веществ с циклодекстринами (обзор) // Химико-фармацевтический журнал. 2004. Т. 38. № 2. С. 46-49.
34. S.V. Kurkov, D.E. Madden, D. Carr, T. Loftsson. The Effect of Parenterally Administered Cyclodextrins on the Pharmacokinetics of Coadministered Drugs // Journal of Pharmaceutical Sciences. 2012. V. 101. Issue 12. P. 4367-4668.
35. S. Baboota, R. Khanna, S.P. Agarwal. Cyclodextrins in Drug Delivery Systems: An update // Pharmaceutical Information. 2003. № 58. Р. 73-74.
36. W. Leng, L. Qin, X. Tang. Chitosan and Randomly Methylated β-cyclodextrin Combined to Enhance the Absorption and Elevate the Bioavailability of Estradiol Intranasally: in situ and in vivo Studies // The Journal of American Science. 2006. V. 2(1). P. 61-66.
37. M.E. Brewster, T. Loftsson. Cyclodextrins as pharmaceutical solubilizers // Advanced Drug Delivery Reviews. 2007. V. 59. I. 7. P. 645-666.
38. E. Stefánsson, T. Loftsson. Cyclodextrins in eye drop formulations // Journal Incl. Phenom. Macroc. Chem. 2002. № 44. P. 23-27.
39. T. Loftsson, P. Jarho, M. Másson, T. Järvinen. Cyclodextrins in drug delivery // Expert Opinion on Drug Delivery. 2005. V. 2. I. 2. P. 335-351.
40. T. Loftsson, S.D. Sigfússon, H.H. Sigurðsson, M. Másson. The effects of cyclodextrins on topical delivery of hydrocortisone: the aqueous diffusion layer // STP Pharma Sci. 2003. № 13. P. 125-131.
41. K. Ravindra Reddy, M. Ravi Shankar Yadav, P. Sabitha Reddy. Preparation and evaluation of Aceclofenac ophthalmic in-situ gels // Journal of Chemical, Biological and Physical Sciences. 2011. V. 1. № 2. P. 289-298.
44. A.R. Bary, I.G. Tucker, N.M. Davies. Considerations in the use of hydroxypropyl-beta-cyclodextrin in the formulation of aqueous ophthalmic solutions of hydrocortisone // Eur. J. Pharm Biopharm. 2000. V. 50(2). P. 237-244.
45. T. Loftsson, E. Stefansson. Cyclodextrin enhanced topical delivery of corticosteroids to the eye // Acta Ophthalmol. Scand. 2002. № 80. P. 144-150.
46. E. Gudmundsdottir, E. Stefansson, G. Bjarnadottir, J.F. Sigurjonsdottir, G. Gudmundsdottir, M. Masson, T. Loftsson. Methazolamide 1% in cyclodextrin solution lowers IOP in ocular hypertensive humans // Inv. Ophthalmol. Vis. Sci. 2000. V. 41(11). P. 3552-3554.
47. N. Nagai, Y. Ito, N. Okamoto. Preparation of ophthalmic formulations containing cilostazol as an antiglaukoma agent and improvement in its permeability through the rabbit cornea // J. Oleo Science. 2010. V. 59(8). P. 423-430.
49. T. Jansen, B. Xhonneux, J. Mesens, M. Borgers. Betacyclodextrins as vehicles in eye-drop formulation: an evaluation of their effects on rabbit corneal epiteliumn // Lens Eye Toxicity Res. 1990. № 7. P. 459-468.
50. N. Nagai, Y. Ito, N. Takeuchi, Pharmacokinetic and Pharmacodynamic evalution of the anti-cataract effect of drops containing Disulfiram and lowsubstituted methylcellulose using ICR/f rats as a hereditary cataract model // Biol. Pharm. Bull. 2012. V. 35(2). P. 239-245.
Для цитирования:
Кедик С.А., Панов А.В., Тюкова В.С., Золотарева М.С. ЦИКЛОДЕКСТРИНЫ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ ПРОМЫШЛЕННОСТИ (ОБЗОР). Разработка и регистрация лекарственных средств. 2016;(3):68-75.
For citation:
Kedik S.A., Panov A.V., Tyukova V.S., Zolotareva M.S. CYCLODEXTRINS AND THEIR APPLICATION IN PHARMACEUTICAL INDUSTRY (REVIEW). Drug development & registration. 2016;(3):68-75. (In Russ.)
Циклодекстрины — уникальные молекулы для создания современных лекарств и не только.
Циклодекстрины — уникальные молекулы для создания современных лекарств и не только.
рисунок автора статьи
Автор
Редактор
Статья на конкурс «био/мол/текст»: Повышение растворимости, регуляция скорости и степени высвобождения лекарственных средств из различных носителей — это самые важные и актуальные задачи современной фармацевтики. Для решения этих вопросов используют различные вспомогательные вещества, солюбилизацию, включение в липосомы, нанокапсулы и т.д. Наряду с этими методами применяют также включение лекарственных средств в комплекс циклодекстринов по типу «хозяин—гость». Ученые уже используют циклодекстриновые молекулы в технологии создания множества лекарственных форм — таблеток, мазей и даже глазных капель! А что же еще таят в себе эти уникальные молекулы? И зачем синтезируется огромное множество производных циклодекстринов — с новыми радикалами и непревзойденными модификациями? Давайте же разберемся.
Конкурс «био/мол/текст»-2018
Эта работа опубликована в номинации «Биофармацевтика» конкурса «био/мол/текст»-2018.
Генеральный спонсор конкурса — компания «Диаэм»: крупнейший поставщик оборудования, реагентов и расходных материалов для биологических исследований и производств.
Спонсором приза зрительских симпатий выступил медико-генетический центр Genotek.
Его величество Циклодекстрин!
Циклодекстрины (декстрины) были выделены в конце 19 века французским фармацевтом Антуаном Вильерсом, который изучал ферментативное расщепление углевода — крахмала. Для ферментативной реакции Вильерс «заражал» крахмальную пасту бактериями Bacillusaminobacter, под воздействием которых крахмал распадался, и выделялись кристаллики нового вещества, устойчивые к действию кислоты и воды. Вещество назвали целлюлозином, примерная химическая формула которого представлена в виде тригидрата: (C6H10O5)2×3H2O. При различных условиях реакции выделялось два типа кристаллов (вероятнее всего, это были два вида циклодекстрина, различающиеся количеством остатков глюкозы — альфа- и бета-формы), которые Вильерс принял за изомеры крахмала [1].
Различие между этими двумя формами наглядно показывалось на красивейших цветных реакциях с йодом. Альфа-циклодекстрины дают с йодом серо-зеленые комплексы, а в присутствии воды приобретают синий или лазурный цвет! Бета-форма реагирует с образованием красно-фиолетового комплекса, иногда с коричневатым оттенком. В чистом виде все разновидности циклодекстринов представляют собой белые кристаллические порошки, не имеющие вкуса и запаха, растворимые в воде. Если кристаллизовать разные виды циклодекстринов из соответствующего водного раствора, то получаются кристаллы красивых уникальных форм (рис. 1)! Так, альфа-циклодекстрины дают кристаллы в виде гексагональных пластинок, бета-декстрины — моноклинные параллелограммы, а если кристаллизовать гамма-декстрин, то взору предстанут квадратные призмы [1], [2].
Рисунок 1. Кристаллы бета-циклодекстрина. Справа — чистый бета-циклодекстрин. Слева — клатрат бета-циклодекстрина с йодом. Фотографии при четырёхкратном увеличении.
Рисунок 2. Альфа- и бета-формы циклодекстринов
Рентгеноструктурный анализ показал, что декстрины имеют циклическое строение, а циклы образованы олигомерами глюкозы. Исследователи также определили точные молекулярные массы веществ и доказали, что количество остатков глюкозы в альфе-форме равно шести, а в бета-декстрине — семи (рис. 2). К настоящему времени известно огромное количество других разновидностей циклодекстринов, различающихся количеством остатков глюкозы, их принято называть буквами греческого алфавита — сигма-, эпсилон-, дзета-, эта-, тета-циклодекстрины и т.д. Но это еще не всё — химический синтез делает возможным получение огромного количества производных циклодекстринов: с новыми заместитетелями, радикалами, конформациями!
Чудесные свойства циклодекстринов
Пространственную структуру циклодекстрина можно изобразить в виде бублика, внешняя часть которого содержит гидроксильные группы и является гидрофильной. Внутренняя часть включает атомы углерода, водорода и эфирные связи, создавая гидрофобную область циклодекстриновой молекулы. В полость такого «бублика» могут помещаться молекулы других веществ, и при помощи слабых ван-дер-ваальсовых сил, гидрофобных взаимодействий и других связей образуются так называемые «соединения включения», или клатраты. В процессе такого комплексообразования изменяются исходные свойства включаемых веществ, а сам циклодекстрин при этом служит еще и защитой для молекул «гостя».
В качестве «гостевых» молекул в соединениях включения все чаще выступают важнейшие биологически активные вещества и лекарственные средства, которые требуется защитить от окисления, гидролиза, ферментативной деструкции, улетучивания, избыточной гигроскопичности. Поэтому циклодекстрины нашли широкое применение в фармацевтической промышленности. Наиболее уникальное и важное свойство циклодекстринового «бублика» — это повышение растворимости труднорастворимых в воде препаратов за счет гидрофильной наружной оболочки. Биодоступность лекарственных препаратов и витаминов, заключенных в такую гидрофильную оболочку, повышается в несколько раз! Иногда клатратообразование с циклодекстринами маскирует неприятный запах и вкус лекарственных и косметических средств. Циклодекстрины мы можем обнаружить в составе зубных паст, ополаскивателей, дезодорантов, кремов, мыла, детских лекарственных форм и т.д. Использование циклодекстринов в производстве некоторых суппозиториев (Brexin, Flogene, Surgamyl и Propulsid) [3] делает возможным ректальный путь введения лекарственных средств, так как во много раз уменьшается раздражающее действие препаратов на слизистые.
Как мы видим, циклодекстрины являются вспомогательными веществами и служат своего рода носителями действующего лекарственного средства. Но существует циклодекстрин, который является сам по себе лекарственным средством! Это модифицированный гамма-циклодекстрин под названием сугаммадекс. Данный препарат нашел применение в анестезиологии, благодаря своей уникальной способности избирательно связывать вещества из группы миорелаксантов.
В настоящее время применяют различные производные циклодекстринов с лучшей растворимостью и солюбилизирующей активностью. К примеру, изучено, что гидроксипропилциклодекстрин (алкилированное производное циклодекстрина) увеличивает растворимость дексаметазона (гормонального средства, применяемого при воспалительных процессах, аллергиях, отёках головного мозга и др. заболеваниях) в 170 раз, тогда как обычный незамещенный бета-циклодекстрин увеличивает растворимость всего в 30 раз. Тот же гидроксипропилциклодекстрин способен увеличивать растворимость такого препарата как кортизона ацетат (стероидного гормона, применяемого при надпочечниковой недостаточности), почти в 250 раз [4]!
Циклодекстриновые соединения включения также широко используются в офтальмотерапии — изучены комплексы бета- и гамма-циклодекстринов с нестероидными противовоспалительными препаратами (флурбипрофен + гамма-циклодекстрин, индометацин + бета-циклодекстрин, диклофенак + бета-циклодекстрин), антиглаукомными средствами (пилокарпин + бета-циклодекстрин), противокатарактальными средствами (дисульфирам + бета-циклодекстрин), мидриатиками (средствами, применяемыми, как правило, для исследования глазного дна; тропикамид + бета-циклодекстрин) и др. Здесь можно говорить не только о повышении растворимости и биодоступности препаратов, а еще об уменьшении раздражающего действия на уязвимую оболочку глаза и об увеличении срока хранения препаратов (почти в 10 раз для комплекса пилокарпина с бета-циклодекстрином!) [4], [5].
Стоит отметить, что циклодекстрины практически полностью усваиваются организмом и могут применяться как пищевые добавки. Циклодекстрины эффективно улучшают вкусовые качества и консистенцию многих пищевых продуктов, предохраняют кондитерские изделия от высыхания. В отношении бета-циклодекстрина установлена допустимая суточная доза в пищевых продуктах, тогда как альфа- и гамма-формы являются абсолютно нетоксичными. В Австралии и Новой Зеландии альфа- и гамма-циклодекстрины считаются одними из видов продуктов питания! [6]. Интересно, что при термической обработке и под действием ферментов многие крахмалсодержащие продукты способны расщепляться с образованием небольших количеств циклодекстринов. Поедая, например, рис или картофель, мы даже не подозреваем о том, что блюдо с нашего стола уже попало в круговорот сложной цепи биохимических реакций — и циклодекстрины уже в деле! Ощущая сладкий вкус циклодекстрина на языке, можно говорить о начале процесса расщепления декстрина до мономеров глюкозы ферментами слюны.
Сегодня производят и синтезируют огромное количество разнообразных модификаций циклодекстринов. Несомненным лидером по производству является бета-циклодекстрин (около 10 тысяч тонн в год!). Связано это с тем, что именно бета-форма обладает целым рядом преимуществ по сравнению со своими собратьями (альфа-, гамма- и др. формами). Во-первых, размеры полости бета-циклодекстрина в бóльшей степени соответствуют размерам молекул включаемых веществ. Во-вторых, бета-форма имеет наибольшую температуру разложения. Это важно для изучения соединений включения с помощью термоанализа [7]. В-третьих, у бета-декстрина растворимость относительно низкая, но именно это определяет устойчивость соединений включения на воздухе. Таким образом, именно у бета-циклодекстриновых комплексов наблюдаются наибольшие сроки хранения.
Как получают циклодекстриновые соединения включения?
Существует несколько методов получения циклодекстриновых соединений включения. Одни методы основаны на смешивании и перетирании сухих компонентов исходных веществ, другие — на смешивании исходных веществ в растворах и суспензиях. Для того чтобы получить соединения включения в лабораторных условиях, понадобятся исходные вещества (циклодекстрин + включаемое вещество), ступка с пестиком, сушильный шкаф или эксикатор. В ступку помещают исходные компоненты, небольшое количество растворителя и все тщательно перетирают с помощью пестика. Время перетирания зависит от свойств включаемого вещества. Затем смесь высушивают в сушильном шкафу или эксикаторе. Промышленный способ получения декстриновых комплексов основан на тех же процессах. В некоторых случаях исходные вещества перетираются без добавления растворителя, в других — необходимо нагревание. В так называемом «методе соиспарения» смесь может долго инкубироваться при небольшом нагреве и выдерживаться в специальном роторном испарителе до испарения бóльшей части растворителей (органического растворителя и воды). Удаление растворителя также осуществляют путем лиофилизации. Этот метод зарекомендовал себя при получении комплексов декстрина с термолабильными веществами [6].
После высушивания циклодекстриновые соединения включения переходят в стабильное состояние, но при нагревании или растворении способны подвергаться диссоциации на исходные компоненты. Распад циклодекстринового соединения включения в водной фазе сопровождается переходом комплекса в растворенное состояние, а затем молекулы воды замещают молекулы включенного вещества в полости цикла. Молекулы воды могут располагаться как во внутренней полости циклодекстрина, так и в межмолекулярном пространстве. Так, например, бета-циклодекстрин кристаллизуется из водного раствора в виде гидратов переменного состава, содержащих от 11 до 12 молекул воды. Нейтронографические исследования показали, что в ундекагидрате бета-циклодекстрина (C42H70O35×11H2O) 11 молекул воды распределены так, что на внутреннюю полость приходится в среднем шесть молекул воды, а на межмолекулярное пространство — пять. В додекагидрате декстрина (C42H70O35×12H2O) внутреннюю полость занимает в среднем семь молекул воды, остальные молекулы приходятся на межмолекулярное пространство [8]. При образовании соединений включения молекулы воды вытесняются из циклодекстриновой полости молекулами «гостя».
Циклодекстрины удивительны и загадочны по своей природе — противясь теориям химической связи, они могут достаточно плотно удерживать в полостях довольно крупные молекулы самых разнообразных веществ (рис. 3). И хотя природа взаимодействий между циклодекстрином и веществом-«гостем» до сих пор однозначно не установлена [4], становится ясным, что именно вода и водородные связи играют немаловажную роль в возникновении подобных уникальных комплексов. Если одни циклодекстриновые соединения включения легко распадаются в водной фазе, то другие — напротив, могут выпадать в осадок после охлаждения соответствующего водного раствора. К примеру, взаимодействие бета-циклодекстрина с холестерином происходит в горячем водном растворе, после охлаждения которого в осадок выпадает соответствующий циклодекстриновый комплекс. Это необычайное превращение уже используется в производстве молочных продуктов с низким содержанием холестерина [8].
Рисунок 3. «Бета-циклодекстриновый монстр». Циклодекстрины — настоящие «монстры» среди молекул: имеют молекулярный вес около 1000 а.е.м. и больше! Так, бета-циклодекстрин способен «поглощать» и удерживать в своей полости не менее крупные молекулы биологически активных веществ, таких как: дексаметазон, тропикамид, кортизона ацетат, флурбипрофен, диклофенак, пилокарпин, дисульфирам и др. (список можно продолжать долго!).
рисунок автора статьи
Как мы видим, декстрины по-разному взаимодействуют с водой. Именно поэтому эти уникальные вещества стали весьма интересными объектами исследований для лаборатории структуры водных растворов Института общей и неорганической химии РАН. С помощью инструментальных методов анализа, компьютерного моделирования и геометрического анализа можно детально исследовать процессы взаимодействия полярных и неполярных групп декстрина с молекулами воды. Стоит отметить, что раствор циклодекстрина в воде представляет любопытный случай, где одновременно реализуется два противоположных эффекта — гидрофобная и гидрофильная гидратации. Спектральными методами можно установить различные виды дефектов в сетке водородных связей, которых в растворе циклодекстринов неимоверное количество! Эти исследования важны для понимания того, какие связи характерны для полости и наружной оболочки декстринов, и для определения влияния этих связей на способность к клатратообразованию и стабильность образующихся клатратов.
Заключение
Как мы видим, свойства молекул циклодекстринов поистине уникальны! Эти свойства делают их пригодными к применению в фармацевтической промышленности, пищевом и косметическом производствах. Главным образом, циклодекстрины используются для совершенствования самых разных лекарственных форм — таблеток, мазей, суппозиториев, глазных капель и др. Декстрины имеют ряд преимуществ по сравнению с другими вспомогательными веществами и носителями — они абсолютно безопасны в использовании, имеют высокую биосовместимость, легко разлагаются и выводятся организмом. За последние годы синтезировано множество производных циклодекстринов с улучшенными свойствами. На их основе создаются неповторимые модификации множества лекарственных препаратов, что является огромным прорывом в фармацевтической технологии и в целом в фармацевтике!