Циклоферон таблетки или уколы что эффективнее
Коррекция циклофероном иммунодефицитного состояния
Различные нарушения развития, дифференцировки иммунокомпетентных клеток, их функционирования, синтеза их продуктов или регуляции данных процессов ведут к нежелательным изменениям иммунологических функций. Эти нарушения могут оставаться бессимптомными или
Н. А. Дидковский, доктор медицинских наук, профессор
А. Л. Коваленко, кандидат химических наук
М. Г. Романцов, доктор медицинских наук, профессор
МПФФ «Полисан», Санкт-Петербург
Различные нарушения развития, дифференцировки иммунокомпетентных клеток, их функционирования, синтеза их продуктов или регуляции данных процессов ведут к нежелательным изменениям иммунологических функций. Эти нарушения могут оставаться бессимптомными или проявляются клинически. По тяжести клинические проявления колеблются от мягких до фатальных. Такие нарушения могут касаться основных клеток иммунной системы Т- и В-лимфоцитов, фагоцитов, естественных киллеров и их продуктов: белков системы комплемента, иммуноглобулинов, цитокинов.
Наблюдающийся в настоящее время неуклонный рост числа хронических воспалительных заболеваний респираторного тракта на фоне вторичных иммунодефицитов (ВИД) является одной из важнейших проблем здравоохранения. Большая роль в развитии и хронизации вторично-иммунодефицит-ассоциированных заболеваний во многих случаях принадлежит реактивации вирусов, особенно тропных к клеткам иммунной системы. При том что вторичный иммунодефицит часто протекает с выраженными расстройствами интерферонового статуса, а общепринятые схемы иммунокорригирующей терапии обнаруживают невысокую эффективность, объектом все большего внимания становятся новые классы препаратов — индукторов эндогенного интерферона (ИФН).
Целью исследования явилась разработка методических подходов к применению циклоферона в лечении и иммунореабилитации больных с хроническими заболеваниями органов дыхания на фоне вторичного иммунодефицитного состояния.
Проведена оценка эффективности применения циклоферона у больных с хроническими воспалительными заболеваниями органов дыхания, протекающими на фоне вторичного иммунодефицитного состояния. Изучена динамика показателей иммунного ответа после однократного введения циклоферона (2 ампулы по 2 мл 12,5%-ного раствора).
Под наблюдением находилось 55 больных в возрасте от 36 до 46 лет, страдающих хроническим воспалительным процессом нижних отделов дыхательного тракта. У всех пациентов заболевание сопровождалось хламидийной инфекцией в респираторном тракте (подтверждено методом PCR в мазках из зева и клетках бронхиального смыва), инфицированием вирусом герпеса 2, 6 типа, HCV и HBV (шесть случаев).
Изменение показателей иммунного ответа после курсового введения циклоферона. На фоне курсового лечения циклофероном содержание CД3+, СД4+ и значение иммунорегуляторного индекса повысились, достигнув достоверных различий в сравнении с исходным уровнем (табл. 1).
После назначения циклоферона наиболее значимые изменения отмечались в содержании IgM, IgE и низкоавидных функционально неполноценных АТ. Исходно повышенный уровень IgM к концу курсового лечения постепенно снизился до нормального. К концу четвертой недели наблюдалось также достоверное снижение исходно повышенного уровня низкоавидных АТ. Зафиксированы колебания при исследовании в динамике среднего уровня IgE с увеличением его содержания в конце первой и третьей недели и снижением на второй и четвертой неделе. Наблюдалась тенденция к нормализации исходно сниженного содержания IgA, в то время как уровень IgG существенно не менялся (табл. 2).
Как было отмечено выше, при мониторинге значений Кхл (отражающего функциональную активность нейтрофилов) после введения одной дозы циклоферона произошло восстановление чувствительности нейтрофилов к стимулирующему действию иммунокорректоров. На фоне курсового лечения циклофероном через одну неделю Кхл при инкубации крови с тимогеном и дибазолом также существенно повысился (с 1,00±0,01 до 1,68±0,009 и с 1,30±0,06 до 1,48±0,04 соответственно). Степень активации клеток под действием тимогена уменьшалась. После второй недели терапии циклофероном она была выше, чем до начала терапии; ответ нейтрофилов на стимуляцию дибазолом увеличивался на второй неделе терапии, сохранялся повышенным на третьей неделе и возвращался к исходному после четвертой недели. Таким образом, восстановление чувствительности нейтрофилов периферической крови к стимуляции тимогеном и дибазолом происходит уже после введения одной дозы циклоферона и сохраняется в течение одной недели. На фоне курсового лечения чувствительность клеток к этим иммунокорректорам также выше, чем до лечения.
Таким образом, данные, полученные в результате мониторинга параметров иммунной системы у больных с хроническими заболеваниями органов дыхания на фоне вторичного иммунодефицитного состояния, свидетельствуют о том, что циклоферон обладает прямыми и опосредованными иммунотропными свойствами. Так, исследования функциональной активности нейтрофилов (ФАН) in vitro (через 30 и 60 минут, когда продукции ИФИ под действием ЦФ еще нет) подтвердили ее стимуляцию под влиянием ЦФ.
Курсовая терапия циклофероном приводит к переходу нейтрофилов от состояния гипореактивности по отношению к воздействию иммуностимуляторов к состоянию повышенной чувствительности, при этом клетки отвечают увеличением генерации активных форм кислорода не только на средние, но и на малые дозы препаратов, в частности, циклоферона. Данные о динамике показателей гуморального и клеточного звеньев иммунитета могут отражать как прямое, так и опосредованное действие на них циклоферона. Быстрое изменение (уже на вторые-третьи сутки) содержания иммуноглобулинов классов А и М нехарактерно для реакции на повышение уровня ИФН в крови, и, по-видимому, свидетельствует либо о непосредственном воздействии циклоферона на трансляционном уровне на биосинтез этих иммуноглобулинов В-клетками, либо об изменении (повышении) продукции отдельных цитокинов, которые в свою очередь стимулируют биосинтез названных иммуноглобулинов. Тот факт, что у пациентов с гипо-IgA-глобулинемией (снижение содержания IgA в три раза от среднестатистического показателя здоровых лиц и в два раза от нижней границы нормы), в отличие от лиц с неизмененным его уровнем, введение циклоферона не приводит к повышению продукции иммуноглобулина А, также может говорить в пользу влияния циклоферона на продукцию антител через систему цитокинов. Наличие периодов значительного подъема содержания иммуноглобулина Е (через 24—48 часов и через одну неделю после введения циклоферона) у лиц с исходно повышенным его уровнем, по-видимому, отражает изменение содержания цитокинов, стимулирующих продукцию иммуноглобулина Е (ИЛ-4, ИЛ-10).
На фоне курсового лечения циклофероном наиболее выраженные изменения соотношения субпопуляций лимфоцитов наблюдаются через одну-две недели после начала лечения. Через три-четыре недели рост относительного и абсолютного числа общих Т-лимфоцитов (СД3+) и Т-хелперов (СД4+) замедляется, однако их значения остаются в пределах нормы, а за счет достоверного снижения числа Т-супрессоров иммунорегуляторный индекс также сохраняется на оптимальном уровне, в то же время содержание В-лимфоцитов снижается.
Таблетки, уколы или капли: что выбрать?
Одни и те же препараты часто выпускают в разных формах и в них легко запутаться. Рассказываем, в чем между ними разница и почему «прокапаться» не всегда полезнее, чем принять лекарство.
Как действуют препараты
Основная задача фармакологии — создание удобных для приема лекарств с максимальной эффективностью и минимальными побочными действиями. Идеальный вариант — это лекарство, которое действует точечно и не влияет на остальной организм. Чтобы этого добиться, в разных случаях и нужны разные формы выпуска лекарственных средств.
Для определения правильной работы препарата в фармакологии есть два понятия: биодоступность и период полувыведения.
Биодоступность — количество вещества, которое достигло цели назначения. Этому процессу мешают защитные барьеры организма. От биодоступности зависит подбор дозы для лечения и способ введения.
Период полувыведения — это время через которое уровень лекарства снижается вдвое от первоначального и перестает активно влиять на организм. Именно от этого периода зависит сколько раз в сутки нужно принимать лекарство.
Почему формы разные
Изначально было только два способа доставить лекарство в организм: проглотить или приложить, другие варианты медикам прошлого были недоступны.
Но с развитием медицины стало ясно, что эти варианты не всегда работают. При проглатывании препарат должен пройти долгий путь. Прежде чем попасть в нужное место, таблетка проходит через агрессивную среду желудка. А после всасывания, с током крови вещества попадают в печень, где обезвреживаются токсины и лекарство может стать неактивным до того как достигнет органа-мишени.
Также некоторые препараты могут негативно сказаться на работе желудочно-кишечного тракта. Вызвать тошноту, рвоту или просто не сработать, если желудок или кишечник не в порядке и нарушено всасывание.
«Классический пример, когда мы меняли препарат у пациента, — рассказывает терапевт GMS Clinic Андрей Беседин, — при обострениях язвенной болезни желудка, двенадцатиперстной кишки или после операции на желудочно-кишечном тракте. В этом случае лучше выбирать внутримышечные или внутривенные введения»
Есть ситуации, когда необходимо вводить лекарства внутривенно. Чаще всего это связано со срочностью, но есть препараты, которые разрушаются в желудочно-кишечном тракте. Например, некоторые антибиотики существуют только в виде инъекций и в этом случае без уколов не обойтись.
«Любая внутримышечная, подкожная, внутривенная инъекция — это маленькая операция, — поясняет Андрей Беседин, — во время которой мы нарушаем целостность организма, кожу, мышцы, в зависимости от того, что мы делаем. Поэтому если есть возможность, лучше использовать таблетки и капсулы».
Есть лекарства, которые оказывают серьезное действие на весь организм, если их принимать в виде таблеток или уколов. Для таких случаев изобрели местные формы. Так гормоны в кремах и назальном спрее полезны при кожных проявлениях и аллергическом насморке, но те же гормоны в больших дозах могут вызвать тяжелые последствия при длительном приеме таблеток или внутривенных инъекциях.
Для детей выпускают лекарства в виде жевательных таблеток, капель или таблеток уменьшенного размера, чтобы не превращать каждый прием лекарства в сражении или не вызывать ассоциацию лечение — боль. К сожалению, не всегда такое возможно, особенно в детских больницах.
«В медицине нет однозначных догматов, — говорит Андрей Беседин, — в каждой ситуации мы выбираем тип введения препарата индивидуально, в зависимости от того, каких целей мы хотим достигнуть с конкретным больным».
От чего зависит выбор
Врач определяет форму приема, опираясь не только на те препараты, которые доступны. Он обращает внимание на возраст, пол, финансовые возможности пациента и даже на его настрой и отношение к лечению. Особенного внимания требуют дети.
«Выбор формы препарата — это отчасти творческий процесс, — рассказывает терапевт клиники „120 на 80“ Екатерина Бокова, — здесь нет готовых решений. Но чаще всего ориентируемся на возраст. Если это совсем малыш, то мы выбираем жидкие или ректальные формы, чтобы исключить выплевывание и поперхивание. Так ребенок с большей гарантией получит свою дозу активного вещества. Иногда даже приходится делать выбор в пользу инъекционного препарата. В любом случае ребенку нельзя назначать „взрослые“ таблетки и делить их на части».
Пожелание пациента или родственников тоже имеет значение при выборе формы лекарства. Для пожилых людей важно, чтобы таблеток в день приходилось принимать меньше, иначе можно запутаться, особенно если лекарств много. В таких случаях помогают таблетницы или планировщики.
«К сожалению, обычно пожилые люди настаивают на назначении наиболее бюджетного препарата, — рассказывает Екатерина Бокова, — здесь, если есть возможность, мы идем навстречу».
Как выбрать подходящую форму
Даже лекарства с одинаковой формой приема могут отличаться друг от друга. Например, капсулы и таблетки.
«Капсулы дороже из-за разницы в технологиях, — объясняет Андрей Беседин. — Они скрывают неприятный запах и вкус лекарственных препаратов, в отличие от таблеток. Капсулы попадают в организм: желудок, кишечник и растворяясь, высвобождают порошок, который гораздо быстрее всасывается. Но есть фактор, который многие мои пациенты не любят. Таблетки часто можно разделить пополам или на четыре части и иногда в экстренной ситуации достаточно половины дозы. В случае с капсулой так не получится, поэтому выбор делается в пользу таблеток».
Есть пациенты, которые уверены в том, что инъекции и капельницы намного полезнее таблеток и специально настаивают на такой форме лечения. Считается, что в этом случае лекарство попадает сразу в кровь и точно подействует. Хотя такой способ введения сложнее, болезненнее и чаще всего разницы в результате нет, если одно и то же лекарство есть в форме таблеток или в ампулах.
«Например, пациенты просят при головной боли ввести внутримышечные или внутривенные обезболивающие препараты, — говорит Андрей Беседин. — Такой тип введения не имеет никаких преимуществ по сравнению с пероральными формами: порошками, капсулами, таблетками, если пациент может принимать лекарства через рот. Как правило, инъекции эффективны, если у человека есть большая потеря жидкости или он по каким-то причинам не может пить сам».
Внутривенные и внутримышечные способы доставки полезнее в экстренных случаях при болезнях желудка или кишечника или в ситуации, когда лекарство разрушается в пищеварительном тракте, например, гепарин или инсулин.
Эффективность таблетированной (кишечнорастворимой) формы циклоферона в терапии герпетической инфекции
Среди лекарственных препаратов, применяемых для лечения герпетической инфекции, наибольшее распространение в клинической практике приобрели синтетические аналоги пуриновых и пиримидиновых нуклеозидов, ингибирующих ключевые ферменты репликации вируса: — ац
Среди лекарственных препаратов, применяемых для лечения герпетической инфекции, наибольшее распространение в клинической практике приобрели синтетические аналоги пуриновых и пиримидиновых нуклеозидов, ингибирующих ключевые ферменты репликации вируса: — ацикловир (вролекс, зовиракс, ациклогуанозин), а также валцикловир (валтрекс), фамцикловир (пенцикловир), фоскарнет, видарабин и их всевозможные комбинации, а также препараты ненуклеозидной природы — интерфероны, ДС-РНК, ингибиторы протеолиза и др.
Однако опыт длительного применения этих средств, особенно ацикловира, показал существенное снижение клинического эффекта во времени, что обусловлено образованием резистентных штаммов вируса герпеса.
Вследствие этого в настоящее время наибольшее внимание уделяется разработке комбинированных методов лечения с применением аналогов нуклеозидов, ингибиторов ферментов, цитокинов и индукторов интерферона.
В настоящее время наиболее изученным из разрешенных к клиническому применению индукторов интерферона является препарат циклоферон, выпускаемый в виде раствора для инъекций и хорошо себя зарекомендовавший для лечения широкого спектра вирусных и бактериальных инфекций, в том числе герпетической.
Исследования показали, что препарат in vitro полностью подавляет репликацию вируса герпеса первого типа и цитомегаловируса в культуре клеток, и проявляет высокую эффективность in vivo на моделях герпетического поражения (герпетический конъюнктивит и герпетический энцефалит) у экспериментальных животных (кроликов).
Учитывая эпидемиологию герпетической инфекции и необходимость амбулаторного применения препарата, представляется целесообразным внедрение в клиническую практику более удобной оральной формы циклоферона.
Целью настоящей работы явилось проведение рандомизированного клинико-лабораторного исследования эффективности оральной лекарственной формы циклоферона у 90 пациентов для лечения герпетической инфекции двойным слепым методом.
Исследуемый препарат: циклоферон (Cycloferonum) N-метил-N-(1-дезокси-d-глуцитол-1-ил) аммоний-10-карбоксиметиленакридон в виде таблеток коричневого цвета с кишечнорастворимой оболочкой по 0,15 г. Вводился орально один раз в сутки в дозе 0,3-0,6 г (две-четыре таблетки).
Препарат сравнения: ацикловир (Acyclovirum, производства AZT, Россия) в виде таблеток по 0,2 г. Принимается орально пять раз в сутки в суточной дозе 80-100 мг/кг.
В клиническое исследование были включены больные герпетической инфекцией, удовлетворяющие следующим условиям: возраст 14-60 лет; отсутствие тяжелых сопутствующих заболеваний.
Диагноз герпетической инфекции ставился на основе клинико-эпидемиологических данных и подтверждался лабораторными методами (ПЦР, ИФА).
Всего было обследовано 125 пациентов, из них 42 мужчины и 83 женщины. Возраст — от 18 до 60 лет, в среднем 33,9±10,3 лет. Диагноз H.labialis был поставлен 23 пациентам, H.henitalis — у 94, сочетанная форма — у 8.
Длительность заболевания колебалась от 0,5 лет до 16 лет, составляя в среднем 4,1±0,8 лет.
35 пациентов ранее использовали ацикловир или его аналоги в лечении герпетической инфекции.
Было сформировано три группы больных.
Первая группа (группа I) из 38 пациентов получала циклоферон по одной таблетке орально два раза в сутки на 1, 2, 4, 6, 8, 11, 14, 17, 20, 23, 26, 29-й день лечения. Курс лечения один месяц. Всего на курс лечения 24 таблеток циклоферона.
Вторая группа (группа II) из 36 человек получала ацикловир ежедневно по две таблетки по 0,2 г пять раз в день в течение 8—10 дней. Всего на курс лечения 40—50 таблеток ацикловира.
Третья группа (группа III) из 51 пациентов принимала циклоферон по одной таблетке на прием два раза в сутки на 1, 2, 4, 6, 8, 11, 14, 17, 20, 23, 26, 29-й день лечения и дополнительно ацикловир ежедневно по одной таблетке пять раз в день в течение 8—10 дней.
Рандомизация больных осуществлялась по очередности поступления (первый в группу I, второй в группу II и т. д.).
Эффективность проводимой терапии оценивалась по клиническим и лабораторным критериям оценки протекания герпетической инфекции.
Для этого использовали следующие клинические показатели:
— частота обострений;
— длительность обострений;
— интенсивность обострений.
Частота обострений у пациентов с положительной динамикой показана в табл. 1.
Таблица 1. Количество обострений в год
При сравнении действия препаратов на пациентов каждой группы было выявлено, что частота обострений в группе I снизилась на достоверно большую величину (Р
Таблица 2. Длительность обострений, дни
Среднее значение снижения длительности рецидивов в группе I было достоверно выше (Р
Таблица 3. Интенсивность обострений, в баллах по 5-балльной шкале
Степень проявления инфекции у пациентов I группы снижалась на достоверно большую величину, чем у пациентов II группы (Р
Таблица 4. Содержание общего сывороточного IFN, ME/мл (норма: 0-8)
Как видно из таблицы, содержание IFN под действием ацикловира увеличивалось в среднем на 7%, тогда как циклоферон повышал уровень IFN в крови в среднем на 18%. Наиболее эффективным оказалось сочетание этих двух препаратов, их совместное применение приводило к повышению содержания IFN в среднем на 22%. Различие по этому показателю между группами II и III было статистически достоверным (Р
Таблица 5. Уровень продукции IFN-a/b, ME/мл (норма: 250—520)
Из таблицы видно, что монотерапия циклофероном и сочетание циклоферона с ацикловиром приводили к увеличению уровня продукции IFN-a/b практически до нормы, тогда как у пациентов, принимавших ацикловир, уровень продукции интерферона после лечения оставался ниже нормальных значений.
Наибольший стимулирующий эффект в отношении продукции интерферонов a и b наблюдался у пациентов III группы, принимавших одновременно циклоферон и ацикловир.
Сравнение средних величин относительного приращения уровня продукции IFN-g показало отсутствие значимых различий между группами. Таким образом, на основании полученных результатов можно сделать вывод о том, что изучаемые препараты и их сочетание равноценны по своему воздействию на продукцию IFN-g клетками.
Естественные цитотоксические клетки (natural killer — NK), обладающие спонтанной цитотоксической активностью в отношении широкого спектра клеток-мишеней, в том числе клеток, инфицированных вирусами, являются важным клеточным звеном неспецифического иммунного ответа. Эти клетки представляют первую линию защиты от вирусинфицированных клеток, а также продуцируют ряд цитокинов.
Средние значения активности NK-клеток у больных с положительными изменениями представлены в табл. 6.
Таблица 6. Цитотоксическая активность NK-клеток, % (норма: 46—50)
Как видно из таблицы, активность NK-клеток в группах II и III повышается на большую величину, чем в группе II, причем в группах I и III показатель активности после лечения практически достигал нормы, тогда как в группе II эти значения до и после лечения оставались ниже нормальных показателей.
Терапия циклофероном как в отдельности, так и в сочетании с ацикловиром более эффективно повышала активность мононуклеарных фагоцитов, чем терапия ацикловиром, средние показатели фагоцитоза после лечения в группах I и III практически соответствовали норме, тогда как в группе II и после лечения эти величины оставались пониженными.
Спонтанная миграция клеток увеличивалась приблизительно на треть. Статистический анализ показал, что достоверных различий между группами по этому показателю нет.
Наибольшее среднее приращение результатов НСТ-теста наблюдалось в группе II, однако статистический анализ свидетельствует о том, что различия между группами недостоверны.
Определение сывороточных иммуноглобулинов является одним из основных количественных тестов, позволяющих оценить состояние гуморального звена иммунитета. В данном исследовании измеряли концентрацию иммуноглобулинов трех основных классов — М, А и G. Для определения использовали метод радиальной иммунодиффузии по Манчини.
Различия в величине приращения концентрации Ig М после лечения были статистически недостоверны для всех трех групп.
Циклоферон и ацикловир по отдельности вызывают сходные эффекты. Продукции Ig А и их средние значения статистически не отличаются друг от друга. Сочетанное применение этих препаратов, напротив, повышало уровень Ig А в крови.
Эффект воздействия циклоферона и ацикловира на уровень IgG был одинаков.
Для оценки специфического гуморального ответа, направленного против вируса герпеса, определяли IgG к вирусу простого герпеса I и II типа методом иммуноферментного анализа.
Различия в эффектах препаратов между группами были статистически недостоверны.
В рамках данного исследования определялось наличие или отсутствие делеции гена GSTM1. Этот анализ проводился с целью проверки предположения о том, что продукт этого гена участвует в метаболизме циклоферона в организме и тем самым способствует интерферон-индуцирующей активности этого препарата. Группы пациентов, получавших циклоферон (группы I и III), были разделены на две подгруппы: пациенты, имеющие ген (GSTM+), и пациенты с делецией гена (GSTM 0/0). В этих подгруппах анализировали результаты клинических наблюдений (частота и длительность рецидивов, интенсивность проявления обострений заболевания) и данные лабораторных исследований (интерфероновый статус и активность NK-клеток). Сравнивались изменения как в подгруппе в целом, так и отдельно у пациентов с положительными и отрицательными изменениями.
Проведенный статистический анализ данных не выявил достоверных различий между подгруппами GSTM 0/0 и GSTM1+ по эффекту препаратов на частоту и длительность рецидивов, интенсивность обострений, уровень общего интерферона в сыворотке, продукцию интерферонов a, b и g in vitro, а также цитотоксическую активность NK-клеток.
На основе полученных данных можно предположить, что действие циклоферона не связано с его метаболизмом, и это позволяет одинаково эффективно использовать этот препарат в генетически гетерогенных группах пациентов.
Заключение
При проведении исследования было использовано несколько схем терапии таблетированным препаратом циклоферон. Помимо стандартной схемы, описанной выше, наиболее эффективными, особенно с профилактической точки зрения, оказались короткие схемы приема препарата (по одной таблетке два раза в день в течение недели) с месячным перерывом.
В целом результаты исследования позволяют сделать следующие выводы.
1. Таблетированная форма циклоферона хорошо переносится и не вызывает побочных эффектов при использовании вышеупомянутых схем терапии. В настоящем исследовании не было отмечено случаев индивидуальной непереносимости препарата.
2. Наиболее эффективной в терапии рецидивирующей герпетической инфекции оказалась схема лечения, сочетающая использование противовирусного препарата (в нашем исследовании ацикловир) и индуктора интерферона циклоферон.
3. Препарат циклоферон не обладает иммунотоксическими эффектами, об этом можно судить по отсутствию подавления функциональных и количественных параметров иммунной системы.
5. Самостоятельный курс приема таблеток циклоферона в виде монотерапии может эффективно использоваться при лечении герпетической инфекции.
6. Отсутствие различий в эффективности терапии у генетически гетерогенных по экспрессии гена, кодирующего глутатион-S-трансферазу, пациентов может быть важным доказательством того, что именно неизменная молекула циклоферона является действующим индуктором.
Полученные данные позволяют рекомендовать таблетки циклоферона в стандартных дозах различным пациентам независимо от их способности к метаболизму ксенобиотиков.
Литература
1. Кондратьева Г. А., Екимова В. И., Иовлев В. И. Определение противовирусной активности интерферонов человека микрометодом / Реаферон (сборник научных трудов). Л., 1988, с. 105-109.
2. Manaseki S., Searle R. F. Natural killer (NK) cells activity of first trimester human decidua // Cellular Immunology. 1989. Vol. 121. № 1. P. 166-173.
3. Park B. H. Infection and nitroblutetrasolium reduction by neutrophis // Lancet. 1968. Vol. 2. P. 532-534.