Циклооксигеназа что это простыми словами

Циклооксигеназа

Циклооксигеназа, ЦОГ (англ. Cyclooxygenase, COX ) — фермент, участвующий в синтезе простаноидов, таких как простагландины, простациклины и тромбоксаны. Фармакологическое ингибирование циклооксигеназы ослабляет симптомы воспаления и боли, примерами таких ингибиторов являются аспирин и ибупрофен. Иногда для обозначения циклооксигеназы всё ещё используются термины «простагландинсинтаза», «простагландинсинтетаза». При детальном исследовании ЦОГ было установлено, что данный фермент, содержится в различных тканях, проявляет различный спектр чувствительности к аспириноподобным препаратам, что позволило сделать предположение о наличии изоформ фермента в различных тканях.

У человека описано два гена, кодирующих COX: COX-1 и COX-2. Альтернативный сплайсинг продукта первого гена порождает две формы фермента.

Содержание

Функция

Циклооксигеназа является ферментом, который катализирует реакцию превращения арахидоновой кислоты в простагландин Н2 (предшественник остальных простагландинов, простациклина и тромбоксана А2). Фермент содержит два активных центра:

Существует также фермент — липоксигеназа, который направляет синтез той же арахидоновой кислоты по пути лейкотриенов. Липооксигеназа играет большую роль в генезе побочных симптомов, наблюдаемых при ингибировании циклооксигеназы.

ЦОГ-1 является конститутивной, то есть работает практически постоянно и выполняет физиологически важные функции. ЦОГ-1 ингибируется неселективными НПВС и это порождает многие побочные эффекты: бронхоспазм, ульцерогенез, боль в ушах, задержка воды в организме…

Вышеописанные побочные эффекты обусловлены тем, что при ингибировании циклооксигеназы-1 наблюдается, во-первых, вакатное преобладание лейкотриенов, во-вторых, увеличением синтеза лейкотриенов (лейкотриены C4, D4, Е4 представляют собой медленно реагирующую субстанцию анафилаксии, МРСА, порождающую бронхоспазм; простагландины выполняют защитную роль в слизистой оболочке желудка, поэтому уменьшение их синтеза порождает ульцерогенез).

Вакатное преобладание лейкотриенов обусловлено тем, что на фоне сниженного синтеза простагландинов преобладающими веществами становятся лейкотриены. Увеличение синтеза лейкотриенов связано с тем, что при блокировании циклооксигеназы неизменяемое количество арахидоновой кислоты пратически полностью затрачивается на синтез лейкотриенов (в то время, как в физиологических условиях арахидоновая кислота равномерно распределяется между синтезом простагландинов и лейкотриенов).

Недостаток простагландинов в почечной ткани, наблюдаемый при блокировании ЦОГ-1, нарушает местные ауторегуляторные механизмы.

ЦОГ-2 является индуцибельной, то есть начинает функционировать при определённых ситуациях, например, при воспалении. ЦОГ-2 экспрессируется макрофагами, синовиоцитами, фибробластами, гладкой сосудистой мускулатурой, хондроцитами и эндотелиальными клетками после индуцирования их цитокинами или факторами роста.

Ингибирование ЦОГ-2 рассматривается как один из основных механизмов противовоспалительной активности НПВС, так как при селективном ингибировании данной циклооксигеназы можно минимизировать многие побочные симптомы, наблюдаемые при ингибировании циклооксигеназы 1.

ЦОГ 1 и ЦОГ 2 имееют почти одинаковую молекулярную массу — 70 и 72 кДа соответственно, аминокислотные последовательности соответствуют почти на 65 %, каталитические сайты также почти полностью идентичны. Важным с фармакологической точки зрения отличием является то, что ЦОГ 1 в 523 положении содержит более гидрофобную аминокислоту — изолейцин (ЦОГ 2 в аналогичном положении содержит валин).

Подобно другим ферментам из группы ЦОГ, ЦОГ-3 тоже участвует в синтезе простагландинов и играет роль в развитии боли и лихорадки, но в отличие от ЦОГ-1 и ЦОГ-2, ЦОГ-3 не принимает участия в развитии воспаления. Активность ЦОГ-3 ингибируется парацетамолом, который оказывает слабое влияние на ЦОГ-1 и ЦОГ-2. [3]

Правда стоит заметить, что ЦОГ-3 обнаружен в тканях экспериментальных животных, и существование данной изоформы ЦОГ в организме человека требует доказательства, как и требует дальнейшего изучения и доказательства связанный с ингибированием ЦОГ-3 механизм действия парацетамола.

Некоторые авторы относят ЦОГ-3 к ЦОГ-1, называя её ЦОГ-1b или вариантом ЦОГ-1 — СОХ 1v. [4]

Источник

Селективные НПВС, или ингибиторы ЦОГ-2

Все, что вам нужно знать про НПВС (НПВП)

Нестероидные противовоспалительные средства (нестероидные пр.

Что такое циклооксигеназа (ЦОГ)

В организме циклооксигеназа представлена двумя формами, ЦОГ-1 и ЦОГ-2.

ЦОГ-1 находится преимущественно в стенке желудка, сосудах, почках. ЦОГ-2 в костях, репродуктивной и нервной системах.

Традиционные НПВС блокируют работу как ЦОГ-1, так и ЦОГ-2.

К сведению: риск развития язвенного поражения желудка при приеме НПВС не зависит от пути введения. Т.е. не важно, пьете ли вы таблетку диклофенака или препарат вводится внутримышечной инъекцией, риск нежелательных явлений одинаков. Подробнее о том, как НПВС повреждают желудок.

Соответственно, НПВС подгруппы ингибиторов ЦОГ-2 блокируют только ЦОГ-2. Селективные ингибиторы ЦОГ-2 представлены такими препаратами, как целекоксиб, рофекоксиб, эторикоксиб и валдекоксиб. Все четыре препарата одобрены FDA, а целекоксиб и рофекоксиб разрешен и для лечения острой боли.

Селективные ингибиторы ЦОГ-2 в лечении боли у взрослых

Начальная (ударная) доза

Обычная анальгетическая доза (перорально)

Максимальная доза в день (мг)

200 мг в день или 100 мг каждые 12 часов

Относительное снижение токсичности ЖКТ по ​​сравнению с неселективными НПВС.

Не влияет на функцию тромбоцитов.

Сердечно-сосудистые и почечные риски зависят от дозы и похожи на риски неселективных НПВС.

Пациентам с показаниями к кардиопротекции требуется прием аспирина; людям может потребоваться одновременная гастропротекция.

От 30 до 60 мг один раз в сутки

60 мг (хроническая боль и воспаление)

120 мг (острая боль до восьми дней)

Может быть связано с более частыми и тяжелыми дозозависимыми сердечно-сосудистыми эффектами (например, артериальной гипертензией) по сравнению с неселективными и другими селективными на ЦОГ-2 НПВС. Подробнее:

В остальном риски и преимущества как с целекоксибом

Преимущества селективных НПВС

НПВС. Профилактика желудочно-кишечных побочных эффектов

Как снизить вероятность побочных эффектов при лечении нестер.

Дополнительным возможным преимуществом является защита от развития рака толстой кишки.

К сведению: некоторые “старые”, неселективные НПВС, проявляют селективность в отношении ЦОГ-2, но эти эффекты наблюдается только при использовании низких доз препаратов. К таким препаратам относятся: набуметон, мелоксикам, этодолак.

Источник

ЦОГ-2: есть ли ингибиторы кроме НПВС

Циклооксигеназы (ЦОГ, ЦОГ-1, ЦОГ-2) представляют собой ферменты, которые отвечают за образование простаноидов, в том числе простагландинов, простациклинов и тромбоксана. Простагландины представляют собой медиаторы воспалительных и анафилактических реакций, а тромбоксаны – медиаторы сужения кровеносных сосудов. Циклооксигеназы (ЦОГ) катализируют превращение свободных жирных кислот простаноидов на два этапа.

Две изоформы циклооксигеназы ЦОГ-1 и ЦОГ-2

ЦОГ-1 вырабатывается в нормальных условиях и отвечает за агрегацию тромбоцитов, тонус сосудов, работоспособность почек, защиту желудочно-кишечного тракта.

ЦОГ-2 в обычных условиях в нормальных тканях организма отсутствует и образуется под воздействием некоторых цитокинов, которые запускают воспалительную реакцию. Именно ЦОГ-2 участвует в формировании воспаления и боли, например, при ревматоидном артрите или при перерождения клеток в метастатические.

Обычно ЦОГ-2 является одной из мишеней при лекарственном подавлении воспаления.

ЦОГ-2: что это такое?

ЦОГ-2 является ферментом, используемым нашим телом для того чтобы произвести один из воспалительных белков под названием простагландин. Блокирование или подавление выработки ЦОГ-2 останавливает производство простагландина, тем самым уменьшает воспаление.

Путь производства ЦОГ-2 также участвует в регуляции роста клеток, запуске запрограммированной смерти клетки и в цитокиновой экспрессии.(1)

Ингибирование ЦОГ-2

Ингибиторы ЦОГ-2

Торможение выработки ЦОГ-2 представляет собой механизм, посредством которого традиционные лекарственные нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), такие как ибупрофен или аспирин, уменьшают ощущение отека и боли.

Обычно НПВС ингибируют как ЦОГ-2, так и ЦОГ-1, фермент, который помогает защитить слизистую оболочку желудка. Поэтому длительное применение НПВС вызывает снижение иммунитета и повышает риск развития язв в желудке.(2,3)

Относительно недавно были созданы лекарственные препараты, которые способны целевым образом подавлять ЦОГ-2, однако длительный прием таких лекарств пока считается неопределенным в плане побочных эффектов.(4)

Кроме того, препараты ингибирующие ЦОГ-2 стимулирует стресс в сердечно-сосудистой системе и увеличивает риск сердечного приступа, повышения кровяного давления, развития сердечной или почечной недостаточностей.(5)

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) как ингибиторы ЦОГ-2 снижают способность крови к свертыванию, что представляет угрозу для людей с нарушением свертываемости крови. Повышенная склонность к кровотечениям, вызванным применением НПВС, также может ухудшить язвы желудка.(6 7)

К НПВС можно отнести такие препараты, как ибупрофен, аспирин диклофенак

К селективным ингибиторам ЦОГ-2 относятся целекоксиб, рефококсиб, зилеутон

Природные ингибиторы ЦОГ-2

ЦОГ-2 появляется только вследствие выработки организмом в результате воспалительной реакции.(8) Вместо того, чтобы подавлять воспалительную реакцию, удаление (уменьшение) базового воспаления – первоисточника может уменьшить выработку ЦОГ-2 в большинстве случаев.

Ученые предположили, что некоторые естественные ингибиторы ЦОГ-2, являющиеся альтернативой лекарственным препаратам, представляют собой более предпочтительный выбор по сравнению с препаратами НПВС.(9,10)

ЦОГ-2 и различные заболевания

Воспаление

Из-за того, что ЦОГ-2 активирует воспалительные пути, она связана с развитием различных воспалений в организме.

Подавление выработки ЦОГ-2 считается потенциальной терапевтической целью для лечения воспаления мозга во время инсульта.(11)

Рак

Экспрессия ЦОГ-2 связана с повышением риска развития рака желудка.(12) Длительная и повышенная экспрессия ЦОГ-2 связана с развитием меланомы, формой агрессивного рака кожи.(13) Так как ЦОГ-2 играет важную роль в регулировании клеточной смерти, то этим можно объяснить связь этого фермента с раком в целом.(14)

Что повышает ЦОГ-2

К факторам, повышающим выработку ЦОГ-2, можно отнести следующие вещества:

Факторы, которые снижают ЦОГ-2

Ученые предполагают, что несколько естественных альтернативных ингибиторов ЦОГ-2 имеют больше предпочтений в их выборе для длительного приема по сравнению с препаратами НПВС.(17)

Гормоны

Гормон прогестерон способен подавлять фактор NF-kB, который отвечает за активацию гена ЦОГ-2. Таким образом, гормон прогестерон способен уменьшить сократимость матки.(18)

Продукты питания

К продуктами питания, которые могут снижать выработку ЦОГ-2 наука относит:

Вещества или биологические добавки

Этот перечень содержит вещества, которые в составе продуктов питания или в виде биологических добавок способны снижать выработку ЦОГ-2:

Источник

Циклооксигеназа

циклооксигеназа 1
Идентификаторы
Символ	PTGS1
Альт. символы	СОХ-1
Ген NCBI	5742
HGNC	9604
OMIM	176805
PDB	1CQE
RefSeq	NM_080591
UniProt	P23219
Прочие данные
Номер ЕС	1.14.99.1
Locus	Chr. 9 q32-q33.3
Искать Структуры Швейцарская модель Домены ИнтерПро

циклооксигеназа 2
Идентификаторы
Символ	PTGS2
Альт. символы	СОХ-2
Ген NCBI	5743
HGNC	9605
OMIM	600262
PDB	6COX
RefSeq	NM_000963
UniProt	P35354
Прочие данные
Номер ЕС	1.14.99.1
Locus	Chr. 1 каждые 25,2-25,3
Искать Структуры Швейцарская модель Домены ИнтерПро

Классические НПВП

Основными ингибиторами ЦОГ являются нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП).

Новые НПВП

Естественное ингибирование ЦОГ

Было обнаружено, что различные флавоноиды ингибируют ЦОГ-2. [10]

Было показано, что гиперфорин ингибирует ЦОГ-1 примерно в 3-18 раз сильнее, чем аспирин. [12]

Кальцитриол ( витамин D ) значительно подавляет экспрессию гена ЦОГ-2. [13]

Следует проявлять осторожность при сочетании низких доз аспирина с ингибиторами ЦОГ-2 из-за возможного повышенного повреждения слизистой оболочки желудка. ЦОГ-2 активируется, когда ЦОГ-1 подавляется аспирином, который, как считается, играет важную роль в усилении защитных механизмов слизистой оболочки и уменьшении эрозии аспирином. [14]

Сердечно-сосудистые побочные эффекты ингибиторов ЦОГ

Рыбий жир (например, жир печени трески ) был предложен в качестве разумной альтернативы для лечения ревматоидного артрита и других состояний вследствие того факта, что они обеспечивают меньший риск сердечно-сосудистых заболеваний, чем другие методы лечения, включая НПВП. [11]

Влияние ЦОГ на иммунную систему

Было показано, что ингибирование ЦОГ-2 с помощью целекоксиба снижает иммуносупрессивную экспрессию TGFβ в гепатоцитах, ослабляя ЕМП при гепатоцеллюлярной карциноме человека [16].

Источник

циклооксигеназа 1
Идентификаторы
Символ	PTGS1
Альт. символы	СОХ-1
Ген NCBI	5742
HGNC	9604
OMIM	176805
PDB	1CQE
RefSeq	NM_080591
UniProt	P23219
Прочие данные
Номер ЕС	1.14.99.1
Locus	Chr. 9 q32-q33.3
Ищи Структуры Швейцарская модель Домены ИнтерПро

циклооксигеназа 2
Идентификаторы
Символ	PTGS2
Альт. символы	СОХ-2
Ген NCBI	5743
HGNC	9605
OMIM	600262
PDB	6COX
RefSeq	NM_000963
UniProt	P35354
Прочие данные
Номер ЕС	1.14.99.1
Locus	Chr. 1 q25.2-25.3
Ищи Структуры Швейцарская модель Домены ИнтерПро

Циклооксигеназа (СОХ), официально известный как простагландин-эндопероксидсинтаза (PTGS), является фермент (в частности, семья изоферменты, EC 1.14.99.1), который отвечает за формирование простаноиды, включая тромбоксан и простагландины Такие как простациклин, из арахидоновая кислота. Член гем пероксидаза животного типа семья, это также известно как простагландин G / H синтаза. Конкретной катализируемой реакцией является превращение арахидоновой кислоты в Простагландин H2через недолговечную Простагландин G2 средний. [3] [4]

Фармацевтическая подавление СОХ может облегчить симптомы воспаление и боль. [3] Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), такие как аспирин и ибупрофен, оказывают свое действие через ингибирование ЦОГ. Те, которые относятся к СОХ-2 изоферменты называются Ингибиторы ЦОГ-2. Активный метаболит (AM404) из парацетамол Считается, что ингибитор ЦОГ обеспечивает большую часть или все его анальгетические эффекты, и считается, что он частично обеспечивает его действие. [5]

Содержание

Биология

Что касается их молекулярной биологии, СОХ-1 и СОХ-2 имеют близкую молекулярную массу, примерно 70 и 72 кДасоответственно, имеющие 65% гомологии аминокислотной последовательности и почти идентичные каталитические сайты. Оба белка имеют три домена: N-концевой EGF-подобный домен, небольшой 4-спиральный мембранный якорь и сердцевинный каталитический домен гем-пероксидазы. Оба образуют димеры. [6] Мембранный якорь фиксирует белки в эндоплазматический ретикулум (ER) и микросома мембрана. [7]

Фармакология

Классические НПВП

Новые НПВП

Избирательность для СОХ-2 это главная особенность целекоксиб, эторикоксиб, и другие члены этого класса наркотиков. Поскольку ЦОГ-2 обычно специфичен для воспаленной ткани, ингибиторы ЦОГ-2 вызывают гораздо меньшее раздражение желудка, что снижает риск язвенной болезни. Селективность ЦОГ-2, по-видимому, не отменяет других побочных эффектов НПВП, в первую очередь повышенного риска почечная недостаточность, и есть свидетельства, указывающие на увеличение риска острое сердечно-сосудистое заболевание, тромбоз, и Инсульт за счет увеличения тромбоксан несбалансирован простациклином (который снижается ингибированием ЦОГ-2). [ нужна цитата ] Рофекоксиб (имя бренда Vioxx) был отозван в 2004 году из-за таких опасений. Некоторые другие селективные против ЦОГ-2 НПВС, такие как целекоксиб, и эторикоксиб все еще присутствуют на рынке.

Естественное ингибирование ЦОГ

Разнообразие флавоноиды было обнаружено, что ингибирует ЦОГ-2. [10]

Рыбий жир предоставить жирные кислоты, альтернативные арахидоновой кислоте. Эти кислоты можно превратить в некоторые противовоспалительные простациклины COX вместо провоспалительного простагландины. [11]

Гиперфорин было показано, что он ингибирует ЦОГ-1 примерно в 3-18 раз больше, чем аспирин. [12]

Кальцитриол (Витамин Д) значительно подавляет экспрессию гена ЦОГ-2. [13]

Следует соблюдать осторожность при сочетании низких доз аспирина с ингибиторами ЦОГ-2 из-за потенциального повышенного повреждения слизистой оболочки желудка. ЦОГ-2 активируется, когда ЦОГ-1 подавляется аспирином, что считается важным для усиления защитных механизмов слизистой оболочки и уменьшения эрозии аспирином. [14]

Сердечно-сосудистые побочные эффекты ингибиторов ЦОГ

Было обнаружено, что ингибиторы ЦОГ-2 увеличивают риск атеротромбоз даже при кратковременном использовании. Анализ 138 рандомизированных испытаний и почти 150 000 участников за 2006 г. [15] показал, что выборочный СОХ-2 ингибиторы связаны с умеренно повышенным риском сосудистых событий, в основном из-за двукратного увеличения риска инфаркт миокарда, а также схемы высоких доз некоторых традиционных НПВП (таких как диклофенак и ибупрофен, но нет напроксен) связаны с аналогичным увеличением риска сосудистых событий.

Рыбий жир (например, рыбий жир) были предложены в качестве разумной альтернативы для лечения ревматоидный артрит и другие состояния вследствие того факта, что они обеспечивают меньший риск сердечно-сосудистых заболеваний, чем другие методы лечения, включая НПВП. [11]

Влияние ЦОГ на иммунную систему

Было показано, что ингибирование ЦОГ-2 с помощью целекоксиба снижает иммуносупрессивную экспрессию TGFβ в гепатоцитах, ослабляя ЕМП при гепатоцеллюлярной карциноме человека. [16]

Источник