Цитиколин или нейпилепт что лучше
Нейпилепт : инструкция по применению
Лекарственная форма
Раствор для внутривенного и внутримышечного введения 125 мг/мл, 250 мг/мл, 4 мл
Состав
Одна ампула содержит
активное вещество — цитиколин натрия (в пересчете на цитиколин) 500 мг, 1000 мг,
вспомогательные вещества: 1 М раствор хлороводородной кислоты или 1 М раствор натрия гидроксида, вода для инъекций
Описание
Прозрачная бесцветная жидкость
Фармакотерапевтическая группа
Психоаналептики. Психостимуляторы и ноотропы другие. Цитиколин
Фармакологические свойства
Метаболизм: после внутривенного введения цитиколин быстро гидролизуется на холин и цитидин и доставляется в различные ткани организма.
Распределение: после введения цитиколин широко распределяется в структурах головного мозга с быстрым включением фракции холина в структурные фосфолипиды и фракции цитидина в цитидиновые нуклеотиды и нуклеиновые кислоты. Достигнув головного мозга, цитиколин встраивается в клеточные, цитоплазматические и митохондриальные мембраны, принимая участие в построении фракции фосфолипидов.
Выведение: только небольшое количество дозы выводится почками и через кишечник (
Показания к применению
– острый период ишемического инсульта (в составе комплексной терапии)
– восстановительный период ишемического и геморрагического инсультов
– черепно-мозговая травма, острый (в составе комплексной терапии) и восстановительный период
Способ применения и дозы
Рекомендуемый режим дозирования
Острый период ишемического инсульта и черепно-мозговой травмы (ЧМТ): по 1000 мг цитиколина каждые 12 ч с первых суток после постановки диагноза, длительность лечения не менее 6-ти недель.
Максимальная суточная доза — 2000 мг.
Восстановительный период ишемического и геморрагического инсультов, восстановительный период ЧМТ, когнитивные и поведенческие нарушения при дегенеративных и сосудистых заболеваниях головного мозга: вводят в/в или в/м по 500-2000 мг цитиколина в день. Дозировка и длительность лечения в зависимости от тяжести симптомов заболевания.
При назначении препарата Нейпилепт пожилым пациентам коррекции дозы не требуется.
Препарат должен быть немедленно использован после вскрытия ампулы.
Нейпилепт вводится внутримышечно, внутривенно струйно (медленно, в течение 3-5 минут, в зависимости от назначенной дозы) или капельно (скорость инфузии — 40-60 капель в минуту).
Внутривенный (в/в) путь введения предпочтительнее, чем внутримышечный (в/м). При в/м введении следует избегать повторного введения препарата в одно и то же место.
Нейпилепт совместим со всеми видами внутривенных изотонических растворов и растворов декстрозы.
Побочные действия
Побочные действия сгруппированы по частоте появления: очень часто (> 1/10), часто (≥ 1/100 до
Противопоказания
— повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата
— не следует назначать пациентам с выраженной ваготонией (высоким тонусом парасимпатической части вегетативной нервной системы)
— в связи с отсутствием достаточных клинических данных, не рекомендуется применять у детей до 18 лет
Лекарственные взаимодействия
Цитиколин усиливает эффекты леводопы.
Цитиколин усиливает эффекты L-дигидроксифенилаланина.
Не следует назначать одновременно с лекарственными средствами, содержащими меклофеноксат.
Особые указания
Внутривенно струйно Нейпилепт вводится медленно (3-5 минут в зависимости от дозы).
При внутривенном капельном введении скорость инфузии должна быть 40-60 капель в минуту.
При персистирующем внутричерепном кровоизлиянии рекомендуется не превышать дозу препарата Нейпилепт 1000 мг в сутки, препарат вводят внутривенно капельно со скоростью 30 капель в минуту.
Беременность и период лактации
Отсутствуют достаточные данные по применению цитиколина у беременных женщин. Хотя в исследованиях на животных отрицательного влияния не выявлено, в период беременности цитиколин назначают только в тех случаях, когда ожидаемая польза для матери превосходит потенциальный риск для плода.
При применении цитиколина в период лактации женщинам следует прекратить грудное вскармливание, поскольку данные об экскреции цитиколина с грудным молоком отсутствуют.
Особенности влияния препарата на способность управлять автотранспортом и потенциально опасными механизмами
Во время применения препарата следует соблюдать осторожность при управлении транспортом и при занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Передозировка
С учетом низкой токсичности препарата случаи передозировки не описаны.
Форма выпуска и упаковка
По 4 мл в ампулы бесцветного стекла с цветным кольцом разлома или с цветной точкой и насечкой. На ампулы дополнительно наносят одно, два или три цветных кольца и/или двухмерный штрих-код, и/или буквенно-цифровую кодировку или без дополнительных цветных колец, двухмерного штрих-кода, буквенно-цифровой кодировки.
По 5 ампул в контурной ячейковой упаковке из пленки поливинил-хлоридной и фольги алюминиевой или пленки полимерной или без фольги и без пленки.
1 контурная ячейковая упаковка по 5 ампул вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках в пачке из картона.
Условия хранения
При температуре не выше 25 °С.
Хранить в недоступном для детей месте!
Срок хранения
Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Что не так с ноотропами?
Многие врачи-неврологи выписывают ноотропы от всех болезней. Считается, что они спасают от деменции, улучшают память и стимулируют работу мозга. А люди верят — препараты с ноотропным эффектом входят в десятку самых продаваемых лекарств даже в пандемию. Рассказываем, откуда они взялись, когда их применяют и есть ли от них эффект.
Что это такое
Это препараты, улучшающие работоспособность, память и способность к обучению. Раньше всех создали пирацетам — он появился в шестидесятые годы прошлого века. В семидесятых ученый Корнелиу Джурджа обнаружил, что это лекарство стабилизирует мембраны клеток центральной нервной системы, улучшая работу клеток мозга. Точный механизм работы пирацетама не знали — только догадывались. Джурджа предложил использовать его для восстановления умственных способностей после травм, кислородного голодания мозга, при старческой деменции и врожденном слабоумии у детей.
Большинство ноотропов — животного происхождения. Их добывают из мозга свиней и рогатого скота, богатых низкомолекулярными белками. Стоят препараты недорого, а побочные эффекты вызывают редко, поэтому врачи их любят.
Когда их применяют
Чаще всего ноотропы мелькают в назначениях неврологов. Их назначают от всего — от невроза и ОКР, от ВСД, которого нет, и деменции. В стационарах ноотропные препараты льют внутривенно, чтобы ускорить восстановление тканей после инсульта или транзиторной ишемической атаки — так предписывают клинические рекомендации. Но они же не рекомендуют использовать некоторые ноотропы в острый период ишемического инсульта из за возможного истощения нейронов и синдрома обкрадывания. Поэтому ориентироваться только на них недостаточно.
«Сначала врач ставит общепризнанный диагноз, — рассказывает невролог GMS Сlinic Сергей Макаров. — Если речь идет о сосудистых когнитивных нарушениях, то в первую очередь корректируют факторы риска: сахарный диабет, атеросклероз и артериальную гипертензию. Не все болезни требуют назначения препаратов».
Но многие неврологи и психиатры, которые не интересуются новыми исследованиями, назначают ноотропы людям с ухудшением памяти, внимания и способности к обучению, ориентируясь только на клинические рекомендации. Например, церебролизин рекомендован для профилактики деменции при начальных признаках болезни Альцгеймера. Также многие врачи считают, что ноотропы помогут дольше оставаться в здравом уме и памяти при хронических сосудистых нарушениях головного мозга.
«Когда у ребенка нарушение психоневрологического развития, у врача есть соблазн дать что-то „улучшающее функцию мозга“ — говорит к м.н., невролог детской клиники „Фэнтези“ Варвара Халецкая. — Ведь порой нет действенного метода, ведущего к полному выздоровлению. Поэтому врач и родитель пытаются вкладывать по крупицам: педагогическая коррекция, физиотерапия и медикаменты.
Другое дело, когда есть эффективный протокол лечения, но врач продолжает лечить по своему. Получается некрасиво: ребенку с психоречевыми нарушениями вместо педагогической коррекции дают ноотропные препараты, а с занятиями рекомендуют „подождать“. Или в случае сенсо-невральных нарушений слуха, при которых возможно слухопротезирование, направляют к неврологу „подпитать“ слуховой нерв. В этом случае просто теряется время. Прежде чем назначать лечение с недостаточной доказательной базой врач должен удостовериться, есть ли более эффективное решение».
Есть ли от них эффект
До 2000-х реальный механизм действия и эффективность ноотропов особо не исследовался. Врачи их назначали, а люди — пили. Среди студентов-медиков гулял миф, что месячный курс ноотропов перед экзаменами улучшает запоминание материала, а чтобы наверняка — нужно колоть его в мышцу или вену.
Сейчас доказательство эффективности препарата — не слово врача, а данные исследования. Участников должно быть от трех тысяч, а разделить их нужно минимум на две группы, одна из которых — контрольная с плацебо. При этом ни врач, ни пациент не знают, что пьет каждый из испытуемых — лекарство или «пустышку».
Ноотропные препараты изучены мало, а исследования их эффективности не соответствуют критериям. То людей слишком мало, то критерии непонятные. Например, оценивают количество баллов теста только после лечения — до лечения, видимо, забыли. Американское FDA в принципе не считает ноотропы лекарствами — в США они продаются как БАДы.
«Всем известно, что ноотропы — препараты без доказанной эффективности. Но их продолжают использовать, — говорит Варвара Халецкая. — Есть статистика, есть международные протоколы, которые помогают врачу. Но вместе с тем остается личный опыт каждого доктора с большим диапазоном: от «они бесполезны» до «у многих пациентов они эффективны».
Дело в том, что есть редкое исключение: пирацетам улучшает когнитивные функции у людей с тяжелой деменцией — такой вывод сделали при оценке 19 качественных исследований. Но вот при черепно-мозговой травме или легкой деменции пирацетам уже не поможет. Тем более он бесполезен для здоровых людей, желающих пойти по пути Эдди Морры из фильма «Области тьмы» и стать мегамозгом. Поэтому биохакерские эксперименты с мексидолом если и кажутся действенными, то лишь благодаря самоубеждению.
Важно запомнить
Ноотропы якобы улучшают память и внимание, а ещё ускоряют восстановление после инсульта. Но исследования доказывают, что эффективны только отдельные препараты и только при тяжелой деменции. Поэтому:
Цитиколин или нейпилепт что лучше
Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. академика И.П. Павлова, Санкт-Петербург
Проблема сосуществования воспроизведенных (генерических, или дженерических) и оригинальных лекарственных средств (ЛС) весьма актуальна для различных стран мира, в т.ч. и России. Постоянно проходят дискуссии, посвященные сопоставимости эффективности и безопасности воспроизведенных и оригинальных ЛС. В пользу преимущественного применения как одних, так и других приводятся различные аргументы и доводы. К сожалению, в России по-прежнему далеко не все врачи отчетливо представляют, чем различаются оригинальные и воспроизведенные ЛС, как они создаются, какие имеют преимущества и/или слабые стороны.
Приведем определение понятий оригинального и воспроизведенного (генерического) ЛС. Эти определения сформулированы в различных пунктах Федерального закона Российской Федерации «Об обращении лекарственных средств» № 61 от 12.04.2010. Данный закон на сегодня является основополагающим регламентирующим правовым актом для всех процессов, связанных с изучением, регистрацией и использованием ЛС в России.
В законе определено, что «оригинальное лекарственное средство» – ЛС, содержащее впервые полученную фармацевтическую субстанцию или новую комбинацию фармацевтических субстанций, эффективность и безопасность которых подтверждены результатами доклинических исследований ЛС и клинических исследований лекарственных препаратов. «Воспроизведенное лекарственное средство» – ЛС, содержащее аналогичную фармацевтическую субстанцию или комбинацию таких же фармацевтических субстанций в такой же лекарственной форме, что и оригинальное ЛС, поступившее в обращение после поступления в обращение оригинального ЛС.
Отталкиваясь от этих определений, вспомним, как в арсенал врачей входят новые лекарства, которые называются оригинальными? В мире существует относительно небольшое количество крупных фармацевтических компаний, занимающихся разработкой новых (инновационных, оригинальных) лекарств. Это связано с тем, что процесс создания нового ЛС очень трудоемок, высокотехнологичен, дорогостоящ и долог. От момента возникновения идеи о создании нового лекарства до момента его регистрации и начала широкого клинического использования происходит много последовательных событий. Все начинается с поиска новых фармакологически активных соединений, которые могут решить поставленную исследователями задачу эффективного воздействия на обозначенную фармакологическую мишень. Отбор наиболее перспективных молекул и оценка их потенциала проводятся на большом количестве моделей in silico, in vitro и in vivo. Обязательно осуществляется процедура оценки острой, хронической и специфической токсичности наиболее перспективных молекул. На животных исследуются фармакокинетические параметры нового лекарства. В случае успеха развернутых доклинических исследований наиболее удачная молекула потенциального лекарства, заключенная в ту или иную лекарственную форму, становится объектом проведения длительных клинических испытаний в соответствии со всеми международными требованиями и стандартами качественной клинической практики (Good Clinical Practice – GCP). Этот процесс включает три последовательные фазы клинических исследований (КИ). Если препарат успешно проходит испытания в трех фазах КИ, он получает регистрационное удостоверение и начинает широко использоваться в медицинской практике для лечения пациентов [5–7].
В КИ фазы I обычно участвуют от 20 до 100 здоровых добровольцев. Иногда высокая токсичность препарата (например, средств для лечения онкологических заболеваний или ВИЧ-инфекции) делает проведение такого исследования здоровых добровольцев неэтичным. В этом случае оно осуществляется с участием пациентов, страдающих соответствующим заболеванием. Цель КИ I фазы – установить переносимость, фармакокинетические (абсорбция, распределение, метаболизм, экскреция) и фармакодинамические параметры препарата, а также дать предварительную оценку его безопасности.
Оценив фармакокинетику и фармакодинамику, а также предварительную безопасность препарата в ходе КИ фазы I, компания, разрабатывающая оригинальное ЛС, инициирует исследования фазы II на популяции пациентов в 100–500 человек. КИ фазы II обычно проводится на популяции пациентов, отобранной по жестким критериям. Важная цель этого исследования – получить доказательства эффективности нового препарата, подобрать его оптимальные дозы и схему приема для КИ фазы III. Дозы препарата, которые получают пациенты в исследованиях фазы II, обычно ниже, чем самые высокие дозы, которые вводились участникам в ходе фазы I.
КИ фазы III – это рандомизированное контролируемое мультицентровое исследование с участием популяции пациентов, насчитывающей 300–3000 или более человек в зависимости от заболевания. Оно спланировано таким образом, чтобы подтвердить безопасность и эффективность препарата по определенному показанию в определенной популяции пациентов.
В КИ фазы III может изучаться зависимость эффекта от дозы препарата. Подтвердив эффективность и безопасность препарата в ходе исследований фазы III, компания формирует т.н. регистрационное досье препарата, в котором описываются методология и результаты доклинических и клинических исследований, особенности производства, состав, срок годности. Совокупность этой очень объемной информации представляется в уполномоченный орган здравоохранения, осуществляющий регистрацию.
Исследования фазы IV проводятся после регистрации оригинального препарата. В рамках фазы IV осуществляют КИ, необходимые для оптимизации его применения. Важная задача фазы IV – сбор дополнительной информации о безопасности препарата на достаточно большой популяции больных в течение длительного времени. В числе целей КИ фазы IV может быть оценка таких параметров, как сроки лечения, взаимодействие с другими ЛС или продуктами питания, сравнительный анализ стандартных курсов лечения, анализ применения препарата больными различных возрастных групп, экономические показатели лечения и отдаленные результаты терапии. В наблюдательных (неинтервенционных) КИ после регистрации собирают информацию о том, как препарат применяется врачами в их повседневной клинической практике, что дает возможность судить о его эффективности и безопасности в условиях «реальной жизни». Если в ходе КИ IV фазы или пострегистрационных наблюдательных исследований обнаружатся редкие, но опасные нежелательные явления, препарат может быть отозван с рынка или его применение может быть ограничено.
Считается, что в среднем на все этапы разработки оригинального ЛС затрачивается до 12–15 лет, а расходы могут существенно превышать 1 млрд долл. США. Не случайно в последнее десятилетие происходит концентрация фармацевтической промышленности, объединение крупнейших фармацевтических компаний, которое позволяет им осилить колоссальные расходы на поисковые исследования и внедрение новых лекарств. Компания – разработчица оригинального ЛС получает на него патент. Срок действия последнего обеспечивает компании право на эксклюзивное производство и распространение (продажу) препарата в первые годы после его регистрации. Это должно компенсировать расходы на разработку лекарства, а также дать возможность компании получить прибыль. Таким образом, несомненное преимущество оригинальных препаратов состоит в том, что они являются новыми высококачественными современными ЛС, исследованными на тысячах пациентов с соблюдением всех требований GCP, эффективность и безопасность этих препаратов фактически доказаны как на этапах КИ до регистрации, так и в больших КИ после регистрации. Относительным недостатком оригинальных ЛС является то обстоятельство, что они могут иметь достаточно высокую стоимость. Однако следует учитывать, что, согласно фармакоэкономическим исследованиям, итоговая стоимость лечения при применении нового дорогостоящего высококачественного оригинального ЛС нередко может быть меньшей, чем при использовании альтернативных лекарств. Это достигается за счет уменьшения времени пребывания больного в стационаре, улучшения показателей его трудоспособности, снижения числа нежелательных явлений, госпитализаций, в т.ч. повторных.
Как появляются в арсенале врачей генерические препараты? Эти ЛС проходят совершенно иной путь от этапа синтеза до момента регистрации и начала широкого клинического использования. После окончания срока действия патента на оригинальное лекарство оно становится «международным достоянием», т.е. действующее начало препарата и содержащие его лекарственные формы могут быть на законных основаниях воспроизведены другими фармацевтическими компаниями (генериковыми). Главный вопрос, являющийся предметом острых дискуссий: насколько оригинальные и генерические препараты взаимозаменяемы? Абсолютно понятно, что генерические ЛС не проходят той многоступенчатой процедуры изучения эффективности и безопасности для животных и людей, которая была описана выше. Что же предложено взамен? В различных странах мира, в т.ч. в России, проводится изучение различных видов эквивалентности оригинальных и генерических ЛС. Существует понятие «фармацевтическая эквивалентность». Фармацевтические эквиваленты (фармацевтически эквивалентные лекарственные препараты) – ЛС, которые содержат идентичные фармацевтические субстанции в тех же дозах (концентрациях), лекарственных формах и химической модификации (например, идентичные соли или эфиры), соответствуют установленным стандартам идентичности, силы, качества и чистоты. Фармацевтические эквиваленты могут отличаться по внешнему виду, насечкам на таблетках, упаковке, составу вспомогательных веществ (включая красители, ароматизаторы и консерванты), сроку годности и т.п. Фармацевтическая эквивалентность не гарантирует фармакокинетической биоэквивалентности, поэтому и не заменяет оценку биоэквивалентности – главное исследование, лежащее в основе регистрации лекарства, имеющего параметр системной биодоступности.
В ФЗ «Об обращении лекарственных средств» определено, что «исследование биоэквивалентности лекарственного препарата – вид КИ лекарственного препарата, проведение которого осуществляется для определения скорости всасывания и выведения фармацевтической субстанции, количества фармацевтической субстанции, достигающего системного кровотока, результаты которого позволяют сделать вывод о биоэквивалентности воспроизведенного лекарственного препарата в определенных лекарственной форме и дозировке, соответствующих оригинальному лекарственному препарату». Принято считать, что биоэквивалентные ЛС – терапевтически эквивалентные и, следовательно, взаимозаменяемые. Оценка биоэквивалентности генерика оригинальному препарату базируется на фармакокинетическом исследовании. Результаты исследования позволяют производить сравнение биодоступности оригинального и воспроизведенного лекарственных препаратов, т.е. сравнение показателей, характеризующих скорость и степень, с которой активная фармацевтическая субстанция всасывается из препарата и поступает в системный кровоток, что предполагает попадание в место действия [4].
Фармакокинетическое исследование биоэквивалентности проводят в два этапа с использованием дизайна перекрестного рандомизированного исследования двух препаратов на ограниченном числе здоровых добровольцев (от 18 до 50 человек). Испытуемым вводят разовые дозы генерического и оригинального ЛС и измеряют уровень лекарственного вещества в плазме крови в заданные интервалы времени. При этом на первом этапе исследования половина испытуемых добровольцев в случайном порядке получают оригинальный препарат, вторая половина – генерический. На втором этапе исследования используют противоположный порядок приема ЛС. В рамках статистического анализа результатов исследований биоэквивалентности производятся вычисления средних значений и 90% доверительного интервала для ряда фармакокинетических параметров (Cmax, TCmax и AUC). Для каждого показателя рассчитывается отношение соответствующих значений генерического и оригинального препаратов. По результатам исследования биоэквивалентности составляются подробный отчет и прочая документация согласно существующим требованиям. Эти документы ложатся в основу регистрационного досье препарата. Далее процесс регистрации воспроизведенного ЛС происходит в рамках процедур, предусмотренных законом Российской Федерации «Об обращении лекарственных средств». Главным и единственным преимуществом воспроизведенных ЛС перед оригинальными является меньшая стоимость. Невысокая цена воспроизведенного препарата объясняется тем, что его создание и регистрация не требуют таких колоссальных затрат, как при создании оригинального ЛС. Однако следует еще раз подчеркнуть, что эти препараты не проходят процедуры исследования фактической эффективности на пациентах, а подвергаются только сравнительному фармакокинетическому тестированию с оригинальными ЛС.
Наиболее достоверным критерием сравнительной оценки эффективности генерических и оригинальных ЛС остается оценка терапевтической эквивалентности. Исследование терапевтической эквивалентности – это вид КИ, проведение которого осуществляется для выявления одинаковых свойств лекарственных препаратов определенной лекарственной формы, а также наличия одинаковых показателей безопасности и эффективности ЛС, одинаковых клинических эффектов при их применении. В Российской Федерации для генерических препаратов это исследование необязательно и практически никогда не проводится. В то же время в США генерические препараты, прошедшие исследования терапевтической эквивалентности, заносятся в т.н. «оранжевую книгу» FDA. Соответственно, генерические препараты делятся на категорию «А» (прошедшие исследования терапевтической эквивалентности) и категорию «В» (не прошедшие этих исследований). Препараты категории «А» предпочтительнее для применения.
В исследовании терапевтической эквивалентности принимают участие 70–150 пациентов. Желательно, чтобы исследование проводилось в двух-трех клинических центрах. Важны нозологическая однородность исследуемой группы пациентов, адекватность метода оценки терапевтической эффективности и статистики. Число пациентов, включаемых в исследование, определяется его дизайном, потенциальным разбросом значений показателей, которые отражают в ходе исследования эффекты сравниваемых ЛС. Тестируется гипотеза «не хуже» (non-inferiority). В качестве основного критерия включения пациентов в исследование терапевтической эквивалентности используется показание к назначению, регламентированное в инструкции по медицинскому применению оригинального препарата, т.е. того показания, по которому будут сравниваться оригинальное и генерическое ЛС. Как биоэквивалентные, так и терапевтически эквивалентные лекарства могут иметь различия по форме таблеток, наличию насечек, упаковке, вспомогательным веществам (включая красители, ароматизаторы и консерванты), дате окончания срока годности, условиям хранения и стабильности при неблагоприятных условиях хранения. Следует учитывать, что в случае замены принимаемого пациентом оригинального препарата на генерический с вышеуказанными отличиями возможна дезориентация пациентов из-за иной формы или цвета таблеток, неспособности отмерить необходимую дозу при использовании части таблетки, если отсутствуют насечки. Возможно вкусовое неприятие определенных препаратов из-за наполнителя, развитие аллергической реакции на краситель или консервант. Если такие различия важны для лечения определенного пациента, лечащему врачу следует предпочесть отпуск лекарства с определенным торговым наименованием в порядке медицинской необходимости. Это может быть сделано по решению врачебной комиссии медицинской организации.
Цераксон® (цитиколин) – яркий пример оригинального ЛС, применяемого в неврологии. Наличие полного комплекса доклинических (in vitro и in vivo на лабораторных животных) и клинических (на здоровых добровольцах и различных контингентах пациентов) исследований – основное отличие оригинального цитиколина (Цераксона®) от его генерических версий. Детали механизма действия цитиколина, фармакокинетические показатели, оптимальные дозы и режимы введения, взаимодействие с другими ЛС при комплексной лекарственной терапии глубоко и подробно изучены именно на оригинальном препарате Цераксон®. Все эти данные детально представлены в регистрационном досье препарата. После исследования Цераксона® по всем правилам доклинических исследований и GCP он стал широко применяться пациентами с различной патологией. Цитиколин (цитидин-5-дифосфохолин) – это органическое вещество группы нуклеотидов, биомолекул, играющих важную роль в клеточном метаболизме. Цитиколин бывает эндогенным и экзогенным. Эндогенное образование цитиколина – это этап синтеза фосфатидилхолина из холина. Цитиколин является незаменимым предшественником фосфатидилхолина (лецитина), основного фосфолипида всех клеточных мембран, включая нейрональные. Холин также принимает участие в синтезе ацетилхолина, а цитиколин выступает донором холина в процессах его синтеза. Экзогенный цитиколин позволяет экономить запасы холина в организме, тормозить распад мембранных фосфолипидов, улучшать передачу нервного импульса [3, 23, 26, 27]. При попадании в желудочно-кишечный тракт экзогенный цитиколин гидролизуется в тонком кишечнике. В результате гидролиза в стенке кишечника и в печени образуются холин и цитидин (последний затем трансформируется в уридин). После всасывания они поступают в системный кровоток, участвуют в различных процессах биосинтеза и проникают через гематоэнцефалический барьер в мозг, где происходит ресинтез цитиколина из холина и цитидина. Ресинтезированный в мозге цитиколин активирует биосинтез фосфатидилхолина и предотвращает его катаболизм из нейрональных мембран. Он поддерживает нормальный уровень кардиолипина (основной компонент митохондриальных мембран) и сфингомиелина. Цитиколин угнетает синтез фосфолипазы А2, уменьшает накопление свободных жирных кислот, усиливает активность антиоксидантных систем (стимулирует синтез глутатиона), препятствует процессам окислительного стресса и апоптоза, позитивно влияет на холинергическую передачу, стимулируя образование ацетилхолина, а также модулирует дофамин- и глутаматергическую нейротрансмиссию. Все эти эффекты способствуют активации энергетических процессов в нейронах, нормализуют процессы тканевого дыхания, приводят к уменьшению апоптотической гибели клеток [10]. Более 40 лет Цераксон® (цитиколин) применяется в США, Японии и странах Европы для лечения мозгового инсульта (ишемического и геморрагического), черепно-мозговой травмы (ЧМТ), когнитивных нарушений. Цитиколин на сегодняшний день – это один из немногих нейропротекторов, имеющих высокую доказательность эффективности в проведенных исследованиях [2, 8, 11].
Все крупные КИ с высоким уровнем доказательности были проведены с оригинальным препаратом цитиколина Цераксоном®. Благодаря массе доказательных исследований Цераксон® (цитиколин) является единственным нейропротектором, включенным в Европейские рекомендации 2008 г. по лечению инсульта [20]. Первое двойное слепое многоцентровое плацебо-контролируемое исследование по изучению действия Цераксона® при инфаркте мозга было проведено в Японии в 1988 г. [28].
В нем было продемонстрировано, что Цераксон® эффективен для лечения острого инсульта. Сходные результаты были получены позднее в исследовательских центрах других стран [18]. В 1997 г. в США было начато первое двойное слепое рандомизированное многоцентровое клиническое исследование с применением перорального Цераксона® (цитиколина) для лечения острого ишемического инсульта с оценкой эффективности различных доз препарата [14]. Результаты исследования свидетельствовали о клинической эффективности перорального приема Цераксона®, а доза 500 мг оказалась наиболее эффективной и оправданной. Крупное исследование по изучению эффективности Цераксона® (цитиколина) при ишемическом инсульте ECCO-2000 было проведено в США в 2000–2001 гг. оно включало 899 пациентов с инсультом умеренной и тяжелой степеней [15]. В исследовании ECCO оценивалось влияние Цераксона® на объем очага поражения при инфаркте мозга с использованием новейших методов нейровизуализации. У достаточно большого числа пациентов, получавших лечение Цераксоном® (цитиколином), отмечено уменьшение объема поражения, достоверно коррелировавшее с клиническим улучшением. В ряде обзоров также были сделаны выводы о целесообразности назначения Цераксона® при инсульте, его безопасности и хорошей переносимости пациентами [16, 26]. В 59 центрах Испании, Германии и Португалии проведено многоцентровое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование ICTUS с участием 2298 пациентов. В исследовании оценивалась эффективность лечения Цераксоном® (цитиколином) острого среднетяжелого и тяжелого ишемического инсульта [13]. Эффект препарата оказался выраженным в подгруппах больных старше 70 лет с умеренной тяжестью инсульта, а также не получавших сопутствующего лечения тканевым активатором плазминогена.
Проведено множество исследований, в которых установлена эффективность Цераксона® (цитиколина) в лечении когнитивных нарушений нейродегенеративного, инволюционного и сосудистого генеза [9, 19, 24, 25]. В 2005 г. опубликован Кокрановский обзор, посвященный применению цитиколина для коррекции когнитивных и поведенческих расстройств при хронической цереброваскулярной патологии у лиц пожилого возраста, в котором был сделан вывод о пользе этого препарата для коррекции подобных нарушений [17]. Накоплен большой клинический опыт применения цитиколина в лечении ЧМТ и их последствий. Так, начиная с 1980-х гг. было проведено большое количество клинических исследований, включая двойные слепые, пациентов, перенесших ЧМТ, с различными нарушениями уровня сознания. Результаты этих исследований, суммированные в мета-анализе, свидетельствует о том, что применение Цераксона® при ЧМТ клинически и патогенетически обосновано, препарат ускоряет нивелирование отека головного мозга и восстановление как сознания, так и неврологических функций, способствует сокращению длительности госпитализации и улучшению результатов реабилитации [22].
Изучение оригинального цитиколина Цераксона® продолжается и сейчас, спустя почти 50 лет после его регистрации. Проводятся экспериментальные, а также рандомизированные контролируемые и открытые клинические исследования по оценке эффективности применения препарата у лиц с различной патологией, включая ишемический инсульт, когнитивные нарушения различного генеза, метамфетаминовую и алкогольную зависимость.
На фармацевтическом рынке сегодня представлено достаточно много препаратов-генериков, содержащих цитиколин. Однако все они в отличие от оригинального препарата Цераксона® не проходили большого числа КИ при различных видах неврологической патологии до и после регистрации. Их регистрация опиралась на традиционные исследования эквивалентности, описанные выше. Очень важно, что в случае цитиколина корректное исследование биоэквивалентности провести достаточно трудно, поскольку он является природным соединением, содержащимся в организме человека. В рамках подобного исследования крайне сложно дифференцировать экзогенный и эндогенный цитиколин и определить их количество.
Следует также отметить, что в случае с Цераксоном® и его генериками для реализации терапевтического эффекта имеет значение изомерный состав молекул, входящих в действующую субстанцию препарата. Известно, что вклад явления оптической изомерии в терапевтическую неэквивалентность генериков подчас очень значителен [1, 12, 21]. Молекула цитиколина способна образовывать более 4 стереоизомеров с различной биологической активностью. Разные производители в зависимости от способа синтеза получают смесь с неодинаковым соотношением изомеров цитиколина, что может влиять на фармакологическую активность производимых ими лекарственных препаратов. Отличия в способе синтеза могут также приводить к получению продукта, обладающего более высоким, чем в оригинальном препарате, содержанием продуктов деградации и технологических примесей [29].
Несомненно, что противостояние и одновременно сосуществование оригинальных и генерических препаратов на фармацевтическом рынке будет продолжаться. Это диалектично и неизбежно. Однако также несомненно, что в основе выбора врачом препарата для медикаментозной терапии должна лежать уверенность в доказанной эффективности и безопасности лекарства. Особенно это касается препаратов, фармакодинамика и фармакокинетика которых тесно переплетаются с естественными биохимическими процессами в организме, в силу чего доказательства фармакокинетической эквивалентности для них не являются абсолютно убедительными. Использование оригинального цитиколина Цераксона® позволяет врачу быть уверенным в полной реализации фармакодинамических эффектов препарата, а следовательно, в потенциально успешном лечении широкого круга неврологических заболеваний, при которых он показан и применяется.
Литература
Об авторах / Для корреспонденции
М.В. Пчелинцев – Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. академика И.П. Павлова, Санкт-Петербург