Цитолиз печени что это такое
Неалкогольный стеатогепатит
Неалкогольная жировая болезнь печени является самой распространенной патологией печени. Статистические данные свидетельствуют о том, что порядка 27 % населения нашей страны страдают этим заболеванием.
Стадии неалкогольного стеатогепатита
Выделяют несколько стадий неалкогольного стеатогепатита:
Таким образом, именно развитие воспалительного процесса или трансформация стеатоза в неалкогольный стеатогепатит имеют решающее значение для течения и прогноза болезни. Если стеатоз может существовать длительное время, не представляя серьезной угрозы для печени, то стеатогепатит фактически является пусковым механизмом прогрессирования заболевания, итогом которого может быть цирроз.
Несмотря на относительно благоприятное течение, стеатоз в любой момент может трансформироваться в неалкогольный стеатогепатит, особенно при продолжающемся воздействии факторов риска и отсутствии адекватного лечения. Этому способствует высокая биологическая активность жировой ткани, приводящая к избыточной продукции свободных кислородных радикалов и особых молекул – цитокинов. Свободные кислородные радикалы вызывают оксидативный стресс, а цитокины – воспаление. Оба этих процесса имеют критическое значение для повреждения гепатоцитов.
Диагностика заболевания
Стеатоз можно заподозрить по изменениям ультразвуковой картины печени. При УЗИ будут обнаруживаться увеличение ее размеров и изменение эхосигнала, свидетельствующее о неоднородности ткани.
Лабораторные исследования
О начале воспалительного процесса, как правило, свидетельствует повышение в крови уровня печеночных ферментов – трансаминаз. Эти ферменты – аланинаминотрансфераза и аспартатаминотрансфераза – в норме содержатся внутри гепатоцитов. При воспалении происходят повреждение и нарушение целостности клеток печени – цитолиз. Вследствие этого аланинаминотрансфераза и аспартатаминотрансфераза попадают в кровь, что сопровождается повышением их уровня выше нормальных значений.
Биопсия
Более точная диагностика неалкогольного стеатогепатита возможна при проведении биопсии печени. Биопсия подразумевает забор небольшого участка ткани органа с помощью специальной тонкой иглы; этот участок подвергается изучению под микроскопом. В связи с тем, что данная процедура болезненна, ее проведение не всегда оправданно. Биопсия как метод, позволяющий поставить точный диагноз, необходима в случае подозрения на наличие выраженного фиброза или цирроза. В свою очередь, предположить или исключить эти состояния можно с помощью неинвазивных тестов, таких как эластометрия, фибротест, NAFLD fibrosis score.
Эластометрия
Эластометрия предполагает оценку эластичности ткани печени с помощью ультразвука. Фибротест и NAFLD fibrosis score представляют собой расчетные шкалы, основанные на математической обработке значений лабораторных и антропометрических показателей.
Симптомы неалкогольного стеатогепатита
Что касается клинической диагностики, она затруднительна. Даже на стадии неалкогольного стеатогепатита заболевание, как правило, протекает бессимптомно. Возможные жалобы крайне неспецифичны и могут включать тяжесть или дискомфорт в области правого подреберья, нарушение аппетита, расстройства стула, общее недомогание.
Стеатогепатит может быть проявлением не только неалкогольной жировой болезни печени. Это состояние наблюдается и при других видах печеночной патологии – вирусных гепатитах, алкогольной болезни печени, токсических и лекарственных поражениях, аутоиммунных и генетических заболеваниях.
Таким образом, постановка правильного диагноза, имеющая чрезвычайно важное значение для своевременного и эффективного лечения, требует обязательного обращения к специалисту – гастроэнтерологу или гепатологу.
Лечение неалкогольного стеатогепатита
Лечение неалкогольного стеатогепатита должно включать мероприятия, воздействующие на основные факторы риска развития и прогрессирования болезни, а также терапию, направленную непосредственно на патологический процесс.
При наличии ожирения необходимы нормализация или, по крайней мере, снижение массы тела. С этой целью обычно рекомендуется низкокалорийная диета. Она может быть дополнена физическими упражнениями. При этом нагрузка должна быть регулярной, умеренной по интенсивности и иметь аэробную направленность. В исследованиях было доказано, что соблюдение подобных рекомендаций способно остановить прогрессирование болезни и уменьшить выраженность воспаления.
Выявление нарушений липидного обмена и/или повышения уровня глюкозы в крови требует их коррекции и назначения с этой целью сахароснижающих и липидоснижающих препаратов. При подозрении на сахарный диабет необходима консультация эндокринолога.
Не всегда названные выше подходы к лечению оказываются достаточными. Не все пациенты способны четко следовать диетическим рекомендациям в течение длительного времени и регулярно выполнять физические упражнения. Не у всех пациентов немедикаментозная терапия неалкогольного стеатогепатита оказывается эффективной. В связи с этим противовоспалительное лечение должно быть комплексным и включать не только осуществление немедикаментозных мероприятий, но и прием лекарственных препаратов.
Фосфоглив* – это не только средство для восстановления клеток печени, но и борьба с причиной их разрушения!
Назначаемый при стеатогепатите лекарственный препарат должен эффективно воздействовать и на оксидативный стресс, и на воспаление, и на фиброз, чтобы обеспечить максимальную протекцию органа и предотвратить прогрессирование болезни.
C этой точки зрения, рациональным выбором при неалкогольном стеатогепатите является комплексный отечественный препарат Фосфоглив*, включающий активные компоненты: глицирризиновую кислоту и эссенциальные фосфолипиды для печени. Глицирризиновая кислота обладает антиоксидантным действием, противовоспалительной активностью, а также способна подавлять развитие фиброза. Фосфолипиды, встраиваясь в клеточные мембраны, способны восстанавливать поврежденные гепатоциты и нарушенные функции печени. Кроме того, они повышают биодоступность, а значит, и эффективность глицирризиновой кислоты.
Клинический эффект, а также благоприятный профиль безопасности препарата Фосфоглив* при стеатогепатите были доказаны исследованиями. *
Помните, что диагностировать заболевание и назначить соответствующее лечение может только врач!
Лекарственно-индуцированные поражения печени. Диагностика и лечение
Гепатотоксичность является наиболее частым и опасным побочным эффектом лекарственной терапии. Для врача лекарственно индуцируемые поражения печени (ЛИПП) являются сложной клинической проблемой, в связи с тем что спектр клинико-морфологических вариантов чр
Гепатотоксичность является наиболее частым и опасным побочным эффектом лекарственной терапии. Для врача лекарственно индуцируемые поражения печени (ЛИПП) являются сложной клинической проблемой, в связи с тем что спектр клинико-морфологических вариантов чрезвычайно широк, диагноз ставится методом исключения и не разработаны четкие принципы терапии, за исключением отмены лекарственного препарата.
Истинная частота развития ЛИПП не известна, но предположительно она составляет 6–3,9 на 100 000 пациентов [1, 2]. Согласно мировой статистике в структуре острых и хронических заболеваний печени ЛИПП составляют от 0,7% до 20% [3]. В настоящее время в развитых странах прием лекарств является лидирующей причиной развития печеночной недостаточности, требующей пересадки печени [4]. Несмотря на то, что из-за токсичности многие лекарства были изъяты из употребления или имеют существенные ограничения к использованию, в современных литературных источниках описано более 1000 препаратов, вызывающих гепатотоксические реакции.
При этом частота развития ЛИПП существенно возрастает, что связано с увеличением количества производимых лекарств, с одновременным приемом вступающих во взаимодействие нескольких препаратов, ростом популярности не прошедших клинической апробации «натуральных», растительных и других средств альтернативной терапии, включая пищевые добавки, многие из которых, несомненно, оказывают токсическое влияние на печень. В группу гепатотоксических препаратов, прием которых приводит к развитию ЛИПП более чем у 40% пациентов, входят антимикробные и противогрибковые средства, противосудорожные, нестероидные противовоспалительные препараты, анестетики, лекарственные средства, используемые в психиатрии [5].
Известно, что только печень выводит из организма все липофильные субстанции, включая лекарственные препараты, путем биотрансформации их в водорастворимые, которые экскретируются различными органами выделения. Фармакокинетика лекарства включает четыре этапа: связывание препарата с белками плазмы, транспорт с током крови к печени, поглощение его гепатоцитами (печеночный клиренс) и экскреция препарата или его метаболитов с мочой или желчью. Метаболизм лекарств в печеночной клетке является сложным и энергозатратным процессом. При поступлении препарата в гепатоцит в гладкой эндоплазматической сети с участием монооксигеназ, цитохром С-редуктазы и системы ферментов цитохрома Р450 происходит его гидроксилирование или окисление с образованием токсических метаболитов (первая фаза).
Далее включаются механизмы биотрансформации метаболитов, а именно, конъюгация их со многими эндогенными молекулами — глутатионом, глюкуронидами, сульфатами и др., направленные на снижение их токсичности (вторая фаза). Следующим этапом является активный трансцитозольный транспорт и экскреция образованных субстанций из печеночной клетки с участием белков-переносчиков, ферментов и помп, локализованных в цитоплазме, на базолатеральном и каналикулярном полюсе гепатоцита (третья фаза). Нарушение кинетики лекарственного средства на любом этапе его метаболизма может привести к развитию органных поражений и, в первую очередь, печени [6].
При метаболизме лекарств образуются гепатотоксические субстанции, как присущие данному препарату, так и идиосинкразического типа. В зависимости от действия данных токсинов на гепатоцит выделяются две группы патологических процессов: 1) иммунонезависимые токсические, обусловленные повреждающими эффектами лекарственных метаболитов, которые предсказуемы, дозозависимы и возникают в пределах нескольких дней от начала терапии; 2) иммуноопосредованные идиосинкразические, которые развиваются непредсказуемо в различные сроки (от недели до года и более) от начала приема лекарств в обычных терапевтических дозах. Большинство лекарственных средств вызывают идиосинкразические эффекты [7]. К предрасполагающим факторам развития ЛИПП относят: наличие заболеваний печени с признаками печеночно-клеточной недостаточности, снижение печеночного кровотока, женский пол, полипрагмазию (употребление одновременно трех и более препаратов, включая средства альтернативной медицины), пожилой возраст, ожирение, снижение массы тела, прием алкоголя, беременность [8].
Факторы риска развития токсических поражений печени подразделяются на две категории: генетические и связанные с воздействием внешней среды. Установлено, что печеночные клетки повреждаются не столько самим лекарством, сколько его метаболитами, образование и спектр которых генетически детерминированы. Генетическая вариабельность ферментов цитохрома Р450 и приобретенный в результате действия факторов внешней среды полиморфизм состава и активности конъюгационных систем гепатоцита лежит в основе индивидуальной восприимчивости к токсическим и идиосинкратическим реакциям и объясняет тот факт, что определенный препарат у различных пациентов способен вызывать различные ЛИПП.
При ЛИПП в патологический процесс могут вовлекаться гепатоциты, холангиоциты, стеллатные (клетки Ито) и эндотелиальные клетки, что лежит в основе формирования большого разнообразия клинико-морфологических вариантов данных заболеваний [8]. Основные патогенетические механизмы развития лекарственных поражений печени представлены в табл. 1.
При ЛИПП патология гепатоцитов проявляется в трех патоморфологических вариантах: некроз, жировая дистрофия и нарушение функции печеночной клетки при отсутствии ее структурных нарушений. Некрозы гепатоцитов могут быть связаны с прямым токсическим эффектом препарата или иммуноопосредованными. Прямое токсическое повреждение гепатоцитов обусловлено образованием с участием энзиматической системы цитохрома Р450 большого количества токсических субстанций и высокореактивных молекул, усиливающих перекисное окисление липидов (ПОЛ) в мембранах, сопровождающееся повышением их проницаемости, дисбалансом клеточных ионов, снижением уровня АТФ, нарушением жизненно важных функций и развитием некроза клеток. Данный механизм цитолиза гепатоцитов лежит в основе большинства острых и хронических лекарственных гепатитов, включая и стеатогепатиты.
Иммуноиндуцированная гепатотоксичность обусловлена способностью лекарственных метаболитов приобретать свойства гаптенов, связываться с протеинами гепатоцитов и выступать в качестве неоаутоантигенов, презентация которых на наружных клеточных мембранах активизирует Т-клетки и индуцирует продукцию аутоантител. Последние связываются с фиксированными на клеточных мембранах гепатоцитов аутоантигенами, и образованные иммунные комплексы являются пусковым механизмом аутоантителозависимых цитолитических и воспалительных реакций. Иммуноопосредованные острые гепатиты встречаются редко, однако они часто трансформируются в хронические гепатиты и цирроз печени.
В механизмах аккумуляции триглицеридов в гепатоците ведущая роль принадлежит повреждению митохондрий. Лекарства и его метаболиты могут ингибировать митохондриальное бета-окисление и/или дыхательные цепи с развитием оксидативного стресса и переводом процессов метаболизма клетки на анаэробный путь. При этом в условиях лактоацидоза и избыточного количества свободных радикалов нарушается синтез липопротеинов очень низкой плотности и происходит накопление в клетке триглицеридов. Клинически у больных формируется неалкогольная жировая болезнь печени с наличием при гистологическом исследовании микровезикулярной жировой дистрофии, включающая стеатоз (функциональные пробы печени не изменены) или стеатогепатит (повышение уровня аминотрансфераз, возможны и другие отклонения).
Лекарственные препараты и их метаболиты способны нарушать функции ферментов и транспортных белков без существенного органического повреждения гепатоцита. В результате формируется картина печеночно-клеточной дисфункции при отсутствии некрозов гепатоцитов и повреждений других структур печени. Типичными проявлениями данной патологии являются конкурентная неконъюгированная гипербилирубинемия или изолированная конъюгированная гипербилирубинемия, а также повышение уровня гаммаглютамлтрансферазы, обусловленное индукцией энзимов цитохрома Р450, при отсутствии других изменений в функциональных пробах печени.
Блокада ферментов, участвующих в экскреции компонентов желчи, повреждение билиарного полюса гепатоцита, а также холангиоцитов внутри- и внедольковых желчных протоков метаболитами лекарств лежит в основе формирования холестаза. Внутрипеченочный холестаз подразделяется на интралобулярный (гепатоцеллюлярный и/или каналикулярный) и экстралобулярный с поражением эпителия желчных протоков портальных трактов. Лекарственно-индуцированный холестаз может быть самостоятельным процессом или одним из синдромов других ЛИПП.
Прогрессирующий фиброз печени формируется или в результате раздражения стеллатных клеток лекарствами и их метаболитами, или вследствие некрозов гепатоцитов, что сопровождается накоплением компонентов соединительной ткани в пространствах Диссе и капилляризацией синусоидов, с последующим формированием септального фиброза и цирроза печени.
Другие лекарственные поражения печени, включая поражения сосудов печени, гранулематозный гепатит, доброкачественные опухоли, встречаются редко, и механизмы их развития изучены недостаточно.
Диагноз ЛИПП ставится при наличии в анамнезе указаний на прием любого препарата или альтернативных средств, при исключении других причин и, в первую очередь, вирусных гепатитов (гепатит А, В, С, цитомегаловирусный, Эпштейна–Барр и др.), аутоиммунного гепатита, метаболических и холестатических заболеваний печени и билиарной системы. Для подтверждения этиологической роли лекарственного препарата в поражении печени учитываются следующие параметры [9]:
Развитие патологических изменений в печени считается связанным с приемом препарата при наличии трех первых критериев или двух из первых трех и четвертого критерия.
Клинические проявления лекарственно-индуцированных заболеваний печени, как правило, неспецифичны и могут колебаться от отсутствия или наличия слабо выраженных симптомов, таких как тошнота, потеря аппетита, абдоминальный дискомфорт с незначительными нарушениями результатов лабораторных тестов, до выраженного цитолитического и холестатического синдромов с желтухой и даже развитием острой печеночной недостаточности с печеночной комой и летальным исходом. У ряда больных могут развиваться системные иммуноопосредованные гиперчувствительные реакции, когда наряду с вовлечением в процесс печени появляется лихорадка, сыпь, лимфоаденопатия, эозинофилия. Латентный период, от начала приема лекарств до проявления гепатотоксичности, зависит от механизма влияния лекарственного препарата на печень. При использовании гепатотоксичных дозозависимых препаратов патологические эффекты развиваются в пределах дней или недель от начала их приема. В то же время продолжительность латентного времени при использовании препаратов, оказывающих иммуноопосредованные эффекты, составляет недели и месяцы.
Большая роль в диагностике типа лекарственного поражения печени принадлежит оценке биохимических проб печени, с выделением синдромов цитолиза, холестаза, иммунного воспаления и печеночно-клеточной недостаточности.
Маркерами цитолиза гепатоцитов (активность процесса) является повышение уровня аланиновой и аспарагиновой аминотрансфераз (АЛТ, АСТ) и общего билирубина, с преобладанием конъюгированных фракций. При этом выделяется: низкая активность с повышением уровня АЛТ, АСТ до двух норм и нормальным сывороточным билирубином; умеренная — с уровнем АЛТ, АСТ до пяти норм и нормальным сывороточным билирубином; высокая активность — с содержанием АЛТ, АСТ свыше пяти норм, с повышенным или нормальным уровнем сывороточного билирубина.
Более 30 лет назад Hyman Zimmerman показал, что развитие желтухи при лекарственно-индуцированном гепатоцеллюлярном повреждении является чрезвычайно опасным признаком, увеличивающим вероятность летального исхода на 10%. С этого времени в качестве индикатора тяжелого лекарственного поражения печени был введен термин «Hy’s Rule» или «Hy’s law», который используется для обозначения ситуации, когда при использовании лекарственного препарата отмечается более чем трехкратное повышение уровня АЛТ в сочетании с двукратным и более повышением уровня общего билирубина при отсутствии билиарной обструкции (холестаза) или синдрома Жильбера [10].
В зависимости от ведущего механизма некроза гепатоцитов целесообразно выделять следующие патогенетические варианты цитолитического синдрома, которые учитываются при выборе тактики лечения ЛИПП:
Биохимическими маркерами синдрома холестаза являются повышение в сыворотке крови ГГТП, ЩФ и, в ряде случаев, общего билирубина с преобладанием конъюгированного. При интралобулярном холестазе отмечается или изолированное повышение уровня ГГТП (гепатоцеллюлярный холестаз), или повышение уровня ГГТП в сочетании с увеличением, не превышающим двухкратный уровень, содержания ЩФ (каналикулярный холестаз). Для экстралобулярного (дуктулярного) холестаза характерно повышение уровня ГГТП и содержания ЩФ, превышающее норму в два и более раза.
Для синдрома иммунного воспаления характерно наряду с повышением уровня АЛТ и АСТ увеличение содержания гамма-глобулинов в полтора и более раз, а также ЦИК и иммуноглобулинов.
При наличии синдрома печеночно-клеточной недостаточности отмечается снижение протромбинового индекса или увеличение протромбинового времени и нередко — уровня альбуминов.
На основе анализа содержания в сыворотке крови АЛТ и ЩФ выделяются:
Синдром цитолиза в дебюте генетических заболеваний у детей: анализ первичной заболеваемости
Полный текст:
Аннотация
Обоснование. Синдром цитолиза зачастую помогает педиатру начать поиск патологии гепатобилиарной системы, но под маской повышения уровня трансаминаз могут дебютировать и редкие генетические заболевания. При выполнении стандартного алгоритма обследования истинная причина болезни рискует оставаться нераспознанной продолжительное время, а при постановке диагноза «неопределенный гепатит» пациентам назначается нерациональное лечение, что, в свою очередь, приводит к ухудшению качества оказания медицинской помощи.
Цель исследования — провести анализ данных анамнеза, клинического и лабораторного обследования детей в дебюте генетических заболеваний и соотнести выявленный симптомокомплекс с повышенным уровнем трансаминаз крови.
Методы. Проведен ретроспективный анализ случайно выбранных 17 историй болезни детей, находившихся под наблюдением в 2010–2019 гг. с диагностированными заболеваниями миодистрофия Дюшенна — Беккера, гликогенозы и мукополисахаридозы. Авторы учитывали жалобы, данные анамнеза жизни и болезни, клинические и лабораторные признаки в дебюте генетических заболеваний. Верификация наследственной патологии проведена молекулярно-генетическими методами, определяли также экскрецию гликозаминогликанов с мочой. Подтверждающие диагностические технологии применяли в лаборатории молекулярной диагностики и лаборатории наследственных болезней обмена веществ ФГБНУ «Медикогенетический научный центр» имени академика Н. П. Бочкова (г. Москва).
Результаты. Сравнительный анализ анамнестических и клинико-лабораторных данных проводили у 9 пациентов с миопатией Дюшенна — Беккера, 5 больных с гликогенозами и 3 детей с мукополисахаридозами. Продолжительную желтуху наблюдали у 22,2% новорожденных с миодистрофией Дюшенна. При миопатиях повышенный уровень трансаминаз имеет происхождение из разрушенных мышечных волокон и не связан с распадом клеток печени. Этот факт подтверждается нами обнаружением прямой корреляции показателей аспартатаминотрансферазы (АСТ) (r = 0,76) и аланинаминотрансферазы (АЛТ) (r = 0,72) с высокой активностью креатинфосфокиназы (КФК), где p
Ушакова Рима Асхатовна, доктор медицинских наук, врач-педиатр высшей категории, доцент по специальности «педиатрия», доцент кафедры поликлинической педиатрии и педиатрии факультета повышения квалификации и первичной переподготовки
620014, Екатеринбург, ул. Репина 3
Список литературы
1. Шифф Ю. Р., Соррел М. Ф., Мэддрей У. С. Алкогольные, лекарственные, генетические и метаболические заболевания: пер. с англ. / под ред. Н. А. Мухина, Д. Т. Абдурахманова, Э. З. Бурневича и др. — М.: ГЭОТАР-Медиа; 2011. 480 с. (Серия «Болезни печени по Шиффу»).
2. Каганов Б. С. Детская гепатология. — М.: Изд-во «Династия»; 2009. — 576 с.
3. Козлова С. И., Демикова Н. С. Наследственные синдромы и медико-генетическое консультирование: атлас-справочник. — 3-е изд. перераб. и доп — М.: Т-во научных изданий КМК; Авторская академия; 2007. — 448 с.
4. Birnkrant DJ, Bushby K, Bann CM, et al. Diagnosis and management of Duchenne muscular dystrophy, part 1: diagnosis, and neuromuscular, rehabilitation, endocrine, and gastrointestinal and nutritional management. Lancet Neurol. 2018;17(3):251–267. doi:10.1016/S1474-4422(18)30125-X.
5. Руденко Д. И., Поздняков А. В., Суслов В. М. Методы визуализации мышечной дистрофии Дюшенна (литературный обзор) // Международный неврологический журнал. — 2017. — № 2(88). — С. 84–92.
6. Мукополисахаридоз I типа у детей: клинические рекомендации. — М.: Союз педиатров России; 2016. — 36 с. Доступно по: http://www.pediatr-russia.ru/sites/default/files/file/kr_mps1.pdf. Ссылка активна на 17.04.2020.
7. Colmenares-Bonilla D, Colin-Gonzalez C, Gonzalez-Segoviano A, et al. Diagnosis of Mucopolysaccharidosis Based on History and Clinical Features: Evidence from the Bajio Region of Mexico. Cureus. 2018;10(11):1–12. doi:10.7759/cureus.3617.
8. Краснов М. В., Краснов В. М., Григорьева М. Н. и др. Мукополисахаридозы у детей // Практическая медицина. — 2010. — № 6(45). — С. 38–40.
9. Емeльянова О. Н., Пeтрухина И. И., Бoровик Н. Н. Клиническое наблюдение детей с гликогенозами // Журнал научных статей «Здоровье и образование в XXI веке». — 2018. — Т. 20. — № 12. — С. 189–192. doi: 10.26787/nydha-2226-7425-2018-20-12-189-192.
10. Stone WL., Basit H, Adil A. Glycogen Storage Disease. In: StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2020. Available online: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK459277. Accessed on December 11, 2020.
11. Гликогеновая болезнь у детей: клинические рекомендации. — М.: Союз педиатров России; 2016. — 53 с. Доступно: http://www.pediatrrussia.ru/sites/default/files/file/kr_pfgb.pdf. Ссылка активна на 17.04.2020.
12. Ryder S., Leadley RM, Armstrong N, et al. The burden, epidemiology, costsandtreatment for Duchenne muscular dystrophy: an evidence review. Orphanet J Rare Dis. 2017;12(1):79. doi: 10.1186/s13023-017-0631-3.
13. Месова А. М. Гипертрансфераземия при наследственных миопатиях у детей // Вестник Казанского национального медицинского университета. — 2016. — № 2 — С. 115–118.
Для цитирования:
Ушакова Р.А., Бочкарева С.П., Верещинская А.А. Синдром цитолиза в дебюте генетических заболеваний у детей: анализ первичной заболеваемости. Российский педиатрический журнал. 2020;1(4):18-24. https://doi.org/10.15690/rpj.v1i4.2192
For citation:
Ushakova R.A., Bochkareva S.P., Vereshhinskaja A.A. Children who have cytolysis syndrome in debut of genetic diseases: analysis of primary morbidity. Russian Pediatric Journal. 2020;1(4):18-24. (In Russ.) https://doi.org/10.15690/rpj.v1i4.2192