Цитомегаловирус при беременности что это
Цитомегаловирусная инфекция у беременных ( Цитомегалия )
Цитомегаловирусная инфекция у беременных — это клинически манифестное или латентно протекающее инфекционное заболевание, вызванное цитомегаловирусом, возникшее до зачатия или во время гестации. Проявляется гипертермией, катаральными симптомами, шейным и подчелюстным лимфаденитом, сиалоаденитом, общей интоксикацией, беловато-голубыми белями, реже — гепатомегалией, спленомегалией, генерализованной лимфаденопатией. Диагностируется с помощью серологических и молекулярных лабораторных методов. Лечение проводится специфическим человеческим иммуноглобулином, рекомбинантным альфа-2-интерфероном, при тяжелом течении — синтетическими аналогами нуклеозидов.
МКБ-10
Общие сведения
Цитомегаловирусная инфекция (цитомегалия, ЦМВИ) — одно из наиболее распространенных инфекционных заболеваний, внутриутробно поражающих плод и вызывающих различные врожденные аномалии. В зависимости от региона антитела к цитомегаловирусу определяются у 40-98% пациенток репродуктивного возраста. Цитомегалия чаще встречается в группах населения с низким уровнем социального и экономического развития. В России серопозитивными к ЦМВИ являются до 90% женщин, инфицированность среди беременных старше 30 лет достигает 97-98%. В европейских странах врожденная цитомегалия выявляется с частотой 3-5 случаев на 1000 родов, в других государствах этот показатель составляет от 0,2 до 2,2%.
Причины
Заболевание вызывается крупным ДНК-содержащим цитомегаловирусом (ЦМВ), принадлежащим к семейству герпес-вирусов. Специалисты выделяют три штамма возбудителя, каждый из которых может самостоятельно инфицировать организм одного и того же человека. Заражение происходит до зачатия либо во время беременности. Вирусы пожизненно персистируют в организме женщины, поражая практически все виды тканей. Часть инфекционистов считает ЦМВ условно-патогенным микроорганизмом, клинически значимая реактивация которого наблюдается только при значительном угнетении иммунитета.
Усиление патогенности цитомегаловируса в гестационном периоде связано с физиологической иммуносупрессией, защищающей генетически чужеродный плод от отторжения. Под влиянием эстрогенов, прогестерона, кортизола у беременной уменьшается абсолютное и относительное количество Т-лимфоцитов, непосредственно участвующих в элиминации вирусов и поврежденных клеток, снижается их цитотоксичность. В результате ускоряется репликация цитомегаловирусов, они быстрее распространяются по организму и при недостаточном уровне защитных антител преодолевают плацентарный барьер.
Патогенез
Особенностью цитомегаловирусной инфекции является множественность путей заражения. Вирус распространяется аэрогенным, контактным, фекально-оральным, гемотрансфузионным, половым, вертикальным способами, в том числе трансплацентарно от беременной к плоду. Из-за сравнительно низкой вирулентности для инфицирования важен тесный контакт с зараженным. Возбудитель ЦМВИ определяется практически во всех биологических средах: слюне, крови, моче, слезной жидкости, ликворе, грудном молоке, цервикальном, вагинальном, уретральном секрете, сперме, слизи из прямой кишки, околоплодных водах.
После попадания в организм цитомегаловирусы адсорбируются на поверхности клеток, проникают в них, проходят полный цикл репликации ДНК, после чего сформированные вирионы распространяются на соседние клетки, с кровью разносятся по организму. Наиболее чувствителен к вирионам протоковый эпителий слюнных желез, в первую очередь околоушных, других экзокринных желез.
После лимфогенной и гематогенной генерализации обычно наступает фаза непродуктивной инфекции (скрытого носительства) с длительным сохранением вирусной частицы внутри зараженной клетки и передачей при делении дочерним клеткам. У женщин с нормальным иммунитетом клиническая манифестация не происходит, заболевание сразу приобретает характер носительства. Цитомегаловирус может длительное время персистировать в неактивной форме в чувствительных клетках. Проникновение ЦМВ в лимфоциты и мононуклеары обеспечивает его защиту от противовирусных антител.
При падении иммунитета у беременных возможна реактивация цитомегаловирусной инфекции с разрушением ядер клеток, в которых персистировал вирус, гематогенной диссеминацией, поражением железистых органов, развитием васкулитов, индукцией специфического цитомегалического метаморфоза клеток разных тканей. При гестации вирусы из межворсинчатого пространства проникают через плаценту и гематогенно инфицируют плод. Установлено, что ЦМВ способен повреждать мембрану трофобласта.
Классификация
Систематизация основных форм цитомегаловирусной инфекции у беременных проводится с учетом выраженности клинической картины и времени манифестации патологического процесса. Такой подход наиболее оправдан с точки зрения прогнозирования возможных осложнений заболевания и выбора оптимальной тактики ведения беременности. Специалисты в сфере акушерства и гинекологии, инфекционных болезней различают следующие варианты инфекции:
Симптомы ЦМВИ у беременных
При латентном носительстве клиническая симптоматика отсутствует. У 4-5% беременных с ЦМВИ отмечается типичная первичная острая или реактивированная латентная инфекция с жалобами на слизистые выделения из носа, повышением температуры до 38-40°С, увеличением и болезненностью подчелюстных, шейных лимфатических узлов, околоушных слюнных желез. Обычно выражена общая интоксикация — слабость, разбитость, быстрая утомляемость, сонливость, головная боль, тошнота.
Возможны беловато-голубые влагалищные выделения. При существенном снижении иммунитета определяется увеличение печени, селезенки с появлением тяжести, дискомфорта, распирания в правом и левом подреберьях, генерализованное увеличение лимфоузлов. Длительность острой фазы, как правило, составляет до 2-3 недель.
Осложнения
Осложненное течение гестации наблюдается преимущественно при острой или реактивированной инфекции. У таких пациенток чаще возникают спонтанные выкидыши, связанные с тяжелыми эмбрио- и фетопатиями, преждевременные роды, вызванные гипертонусом матки, замершие беременности, мертворождение. Из-за повреждения мембраны трофобласта ЦМВИ может осложниться приращением плаценты, гипертрофией и ранним старением плацентарной ткани, фетоплацентарной недостаточностью, внутриутробной гипоксией и задержкой развития плода.
Во время родов возможна преждевременная отслойка плаценты, массивная кровопотеря из-за атонического кровотечения. В послеродовом периоде отмечаются латентные эндометриты. В последующем повышается вероятность развития дисменореи.
При острой первичной цитомегаловирусной болезни существенно возрастает риск трансплацентарного инфицирования плода и развития многоводия. Дети зачастую рождаются недоношенными, с низкой малой тела. Особенно опасно заражение ЦМВ в 1-м триместре, часто вызывающее микроцефалию, хориоретинит, нейросенсорную тугоухость, другие аномалии развития.
Врожденная цитомегалия после внутриутробного инфицирования может протекать бессимптомно, проявляться тяжело протекающими манифестными формами или в виде последствий поражения отдельных органов (гепатомегалии, затяжной желтухи, нарушений сосания и глотания, стойкого снижения мышечного тонуса, тремора, анемии, тромбоцитопении, отставания в умственном и моторном развитии, пневмонии, миокардита, панкреатита, колита, нефрита). Отдаленными последствиями ЦМВИ у детей являются слепота, глухота, речевые нарушения, проявляющиеся на 2-5-м году жизни.
У беременных со значительной иммуносупрессией ЦМВИ протекает тяжелее, экстрагенитальные осложнения выявляются чаще. Неблагоприятными формами заболевания считаются цитомегаловирусные поражения легких (интерстициальная пневмония), мозга (менингит, энцефалит), периферической нервной системы (миелит, полирадикулоневрит), сердца (миокардит, перикардит), кроветворения (тромбоцитопения, гемолитическая анемия). Прямая угроза для жизни беременной возникает при быстрой генерализации инфекции с развитием сепсиса, инфекционно-токсического шока, ДВС-синдрома.
Диагностика
Сложность своевременного выявления ЦМВИ связана с отсутствием симптоматики у большинства беременных и полиморфностью клинической картины при манифестации. Учитывая повышенный риск перинатального заражения ребенка цитомегаловирусной инфекцией, в качестве скрининга рекомендовано проведение анализа на TORCH-комплекс. Ведущими методами диагностики являются лабораторные анализы, позволяющие верифицировать инфекционного агента, обнаружить серологические маркеры и определить остроту процесса. План обследования пациенток с подозрением на цитомегалию включает такие исследования, как:
С учетом возможности реактивации цитомегаловирусного процесса на любом этапе гестации плановый вирусологический мониторинг носительницам рекомендован на 8-12, 23-25, 33-35 неделях беременности. При подозрении на внутриутробное поражение плода выполняется кордоцентез с определением IgM в пуповинной крови, амниоцентез с ПЦР-диагностикой возбудителя в амниотической жидкости.
Для оценки состояния плода, выявления фетоплацентарной недостаточности, возможных аномалий по показаниям проводятся:
Цитомегалию дифференцируют с ВИЧ-инфекцией, инфекционным мононуклеозом, токсоплазмозом, листериозом, герпесом, вирусными гепатитами, бактериальным сепсисом, лимфогранулематозом, острым лейкозом. При необходимости пациентку консультирует инфекционист, вирусолог, иммунолог, онколог, онкогематолог.
Лечение ЦМВИ у беременных
Выбирая тактику ведения гестации, учитывают клиническую форму ЦМВИ и срок инфицирования. Женщинам с цитомегалией, первично-манифестировавшей в период 1 триместра, рекомендовано проведение аборта. Прерывание беременности по медицинским показаниям также показано пациенткам с клинически и лабораторно подтвержденной первичной инфекцией при обнаружении до 22 недели УЗ-признаков пороков развития плода. В остальных случаях возможна пролонгация гестации.
Беременным с носительством медикаментозное лечение не назначается. При отсутствии клинических и лабораторных признаков реактивации цитомегаловирусной болезни требуется коррекция образа жизни, направленная на предотвращение значительной иммуносупрессии. Больным необходимы достаточные отдых и сон, исключение чрезмерных физических и психологических нагрузок, полноценное питание, прием витаминно-минеральных комплексов, профилактика ОРВИ, осторожность при назначении препаратов, снижающих иммунитет.
Беременным с активной формой инфекции проводится лечение, направленное на купирование обострения и прекращение экскреции цитомегаловируса. Сложность выбора адекватной медикаментозной терапии связана с фетотоксичностью большинства противовирусных средств. С учетом возможных показаний и противопоказаний для лечения ЦМВИ при гестации применяются:
Индукторы интерфероногенеза, иммуномодуляторы применяют крайне редко из-за возможного преждевременного прерывания гестации. В качестве немедикаментозных методов допустимо проведение эндоваскулярного лазерного облучения крови и плазмафереза.
Роды при ЦМВИ
Предпочтительным методом родоразрешения являются естественные роды. Кесарево сечение выполняется при наличии абсолютных акушерских или экстрагенитальных показаний или при сочетании относительных (внутриутробном инфицировании цитомегаловирусом, хронической гипоксии плода, II-III степенях задержки его развития, первичном и вторичном бесплодии в анамнезе).
Прогноз и профилактика
Своевременное выявление латентной ЦМВИ и профилактика ее активации существенно улучшают исход беременности как для женщины, так и для плода. Прогноз неблагоприятен при генерализации первичной цитомегаловирусной инфекции. При установленном диагнозе цитомегалии показано планирование зачатия с учетом рекомендаций акушера-гинеколога, купирование активного процесса, прегравидарная иммунокоррекция с использованием пептидных иммуностимуляторов и рекомбинантных интерферонов.
Противовирусная терапия женщин с манифестной ЦМВИ на 75% снижает риск реактивации инфекции в наиболее опасном по возникновению осложнений 1 триместре. Общая профилактика заражения предполагает соблюдение правил личной гигиены с частым мытьем рук, отказ от близких прямых контактов с другими людьми.
Диагностика и лечение цитомегаловирусной инфекции у беременных и новорожденных
Цитомегаловирусная инфекция (ЦМВИ) — частая причина тяжелой внутриутробной патологии, заболеваний новорожденных, детей раннего возраста, формирования задержки психомоторного развития, когнитивных нарушений, выраженного снижения слуха у детей более старшего возраста.
В обзорной представлены частота, клинические данные, алгоритмы диагностики антенатальной и интранатальной ЦМВИ, тактика ведения беременных и новорожденных с активной формой инфекции. Представлены для назначения и тактика применения антицитомегаловирусного иммуноглобулина для введения у беременных и новорожденных, ганцикловира и валганцикловира в суспензии у и детей раннего возраста.
Известно, что не менее 10% патологий беременности имеет инфекционную природу; около 10% детей с врожденной ЦМВИ развивают клинически выраженное заболевание с формированием в большинстве случаев поздних осложнений, чаще со стороны центральной нервной системы (ЦНС); в среднем 10% детей с антенатальным заражением ЦМВ и бессимптомным течением болезни имеют неврологические последствия перенесенной инфекции. При этом лишь у 10% врожденных пневмоний устанавливается этиология.
Безусловно, ЦМВИ вносит существенный вклад в патологию плода и новорожденного ребенка. Четкие, отвечающие современным представлениям действия врача по раннему выявлению первичного заражения цитомегаловирусом или наличию его активной репликации, обоснованное и своевременное назначение терапии беременной, новорожденному не только раскроют клиническое значение ЦМВИ и закрепят на практике алгоритм необходимых диагностических и лечебных мероприятий, но у многих детей сохранят жизнь и ее нормальное качество.
Около 73–98% взрослого населения нашей страны имеют антитела класса IgG к ЦМВ. Наличие в крови специфических антител в абсолютном большинстве случаев означает присутствие в организме самого вируса. ЦМВИ — классическая врожденная инфекция, частота ее составляет 0,2–2,5% среди всех родившихся младенцев. В США с населением 315 млн человек ежегодно рождаются 20–40 тыс. детей. Убедительные статистические данные по нашей стране отсутствуют. Источником внутриутробного инфицирования является мать, у которой развивается активная ЦМВИ вследствие первичного или повторного заражения вирусом, его реактивации на фоне иммунологической дисфункции, гормональных изменений. Характерен трансплацентарный гематогенный путь заражения плода.
Наибольший риск для плода представляет первичная инфекция на ранних сроках беременности. В среднем у 2% (0,7–4%) женщин во время беременности происходит первичное заражение ЦМВ с частотой передачи вируса плоду 35–40% (от 24 до 75%). Исследование 248 случаев первичной материнской ЦМВИ и заражения плода показало, что риск антенатальной передачи вируса от матери ребенку составил 17% в случае острой ЦМВИ от 1 до 10 нед до наступления беременности, 35% — при заражении матери на неделях беременности и 30, 38 и 72% случаев при развитии острой ЦМВИ в I, II и III триместрах соответственно. Ряд исследований показывает, что риск инфицирования плода сохраняется даже при заражении вирусом за 6 мес до наступления беременности. При реинфекции (повторном заражении ЦМВ) или реактивации латентного вируса частота его передачи плоду существенно меньше: от 0,2–2,2 до 20% случаев. В то же время вторичная инфекция (прежде всего за счет реинфекции, возможно, иным штаммом вируса) может обусловливать значительное количество случаев внутриутробной ЦМВИ.
Наличие ЦМВ в генитальном тракте у беременных — причина заражения ребенка во время родов. Частота обнаружения ЦМВ в цервикальном канале, вагинальном секрете здоровых беременных составляет от 2–8 до 18–20%. С увеличением срока беременности вероятность обнаружения вируса в вагинальном содержимом возрастает. Обследование нами беременных выявило ДНК ЦМВ в материалах соскобов из цервикального канала в 33,3% случаев. Риск интранатального инфицирования ребенка при наличии вируса в генитальном тракте материсоставляет, по мнению S. Stagno (1995), 50–57%.
Основной путь заражения ребенка в возрасте до года — передача вируса через грудное молоко. ДНК ЦМВ обнаруживают в молоке до 60% серопозитивных матерей. ЦМВ выделяется с грудным молоком в первые 2–12 недлактации. Дети серопозитивных матерей, находящиеся на грудном вскармливании более 1 мес, становятся инфицированными в 40–76% случаев. Крайне опасно заражение новорожденного ЦМВ при переливании крови от серопозитивного донора, которая не прошла соответствующую обработку. Кровь около 1% доноров содержит ДНК ЦМВ. Следовательно, до 2–3% среди всех новорожденных заражаются ЦМВ в период внутриутробного развития, 4–5% — интранатально; к первому году жизни количество инфицированных детей составляет от 10 до 60%.
При врожденной ЦМВИ характер поражения плода зависит от срока его заражения. При первичном инфицировании ЦМВ матери в первые 20 нед беременности прогноз для жизни или нормального развития плода особенно неблагоприятен. Заражение в ранние сроки беременности может привести к самопроизвольному выкидышу, внутриутробной гибели плода, мертворождению, грубым врожденным порокам, таким как анэнцефалия, микро-, гидро-, порэнцефалия, гипоплазия легких, нарушение строения бронхиального дерева и легочных сосудов, гипоплазия внутрипеченочных желчных протоков, атрезия пищевода, аномалии строения почек, рубцовые стенозы мочевыводящих путей, дефекты межпредсердной и межжелудочковой перегородок, фиброэластоз миокарда, сужение аорты, микрофтальмия, дефект строения внутренней глазной камеры, гипопластическая дисплазия тимуса. Врожденные пороки развития в большинстве случаев несовместимы с жизнью.
При заражении ЦМВ в более поздние сроки беременности формирования пороков развития не происходит, но возможна тяжелая патология различных органов ребенка вследствие действия вируса. Антенатальное инфицирование предполагают при возникновении клинически выраженного заболевания в период от момента рождения до нескольких недель жизни ребенка. Манифестная форма болезни развивается у 5–30% антенатально инфицированных новорожденных. Для врожденной ЦМВИ характерны спленомегалия, реже гепатомегалия, стойкая желтуха (20–25% случаев), петехиальная сыпь. Младенцы, инфицированные ЦМВ в период внутриутробного развития, часто рождаются недоношенными, с синдромом задержки роста плода (низкая и экстремально низкая масса тела), с гестационным возрастом менее 32 нед, признаками внутриутробной гипоксии, низкой оценкой состояния по шкале Апгар. Антенатальная ЦМВИ, наряду с краснухой, ассоциирована с тяжелой задержкой внутриутробного развития плода (до 60% случаев). синдром (обильная петехиальная и/или геморрагическая сыпь) обусловлен как выраженной тромбоцитопенией, так и вирусным повреждением сосудов кожи. ЦМВИ — одна из причин конъюгированной гипербилирубинемии. При лабораторных исследованиях отмечают повышение активности аланинаминотрансферазы (>80 ед./л), выраженную тромбоцитопению (15–20% случаев), повышение концентрации связанного билирубина в крови (>25,7–34,2 мкмоль/л или >10–20% уровня общего сывороточного билирубина), повышенный гемолиз эритроцитов, возможны лейкопения, нейтропения. В 70–80% случаев врожденной ЦМВИ дети имеют более одного из трех симптомов: низкая масса тела при рождении, желтуха, тромбоцитопения.
Только для антенатального заражения ЦМВ характерно поражение центральной нервной системы. Цитомегаловирус в условиях широкой вакцинации против кори является основным этиологическим фактором врожденной патологии ЦНС. У ребенка выявляют микроцефалию, реже гидроцефалию, вентрикуломегалию, интравентрикулярные спайки, кистозные изменения, очаги кальцификации или кровоизлияния в перивентрикулярной зоне мозга. Могут иметь место сонливость или гипотензия, слабый сосательный рефлекс, судорожный синдром, требующие дифференциального диагноза для исключения поражения ЦНС. Патология ЦНС у новорожденного имеет место в 30% случаев при первичном заражении матери в I триместре беременности. При наличии микроцефалии частота инвалидности составляет более 50%. Проведение диагностической люмбальной пункции выявляет повышение содержания белка в ликворе. Компьютерная томография головного мозга, посмертное исследование устанавливают наличие энцефаловентрикулита, реже менингоэнцефалита, внутримозговые кальцификаты, наиболее характерные в субэпендимальной перивентрикулярной области. Неблагоприятными прогностическими факторами развития у ребенка психоневрологических осложнений являются наличие патологии по данным томографии головного мозга плода и микроцефалия. ЦМВИ — основная причина потери слуха. Нарушение слуха возникает у 22–70% детей с врожденной манифестной ЦМВИ и 5–23% при бессимптомном течении антенатальной инфекции. Почти всегда прогрессирует в дальнейшем. При клинически выраженной ЦМВИ возможны нарушения зрения и страбизм (косоглазие) как следствие развития хориоретинита, пигментного ретинита, рубцов на сетчатке глаза, атрофии зрительного нерва, потери центрального зрения, врожденной катаракты. Прогноз при врожденной ЦМВИ, протекающей с поражением ЦНС, неблагоприятный.
У 40–90% выживших новорожденных, страдавших манифестной ЦМВИ, имеют место отдаленные неврологические последствия в виде задержки психомоторного, умственного развития (55% случаев), глухоты (58%) или двустороннего снижения слуха (37%), нарушения восприятия речи при сохранении слуха (27%), одного или более из четырех признаков (микроцефалия, судороги, парезы/параличи, хориоретинит) с частотой около 50% случаев. Врожденная ЦМВИ ассоциируется с нейросенсорной инвалидностью. В 25–40% случаев дети имеют умственные недостатки, проявляющиеся в более старшем возрасте: когнитивные нарушения, низкую обучаемость в школе, неспособность к чтению, гиперактивность в сочетании с невозможностью сосредоточиться, поведенческие проблемы.
Интерстициальную пневмонию относят к редким проявлениям врожденной ЦМВИ. Ее наличие свидетельствует о тяжелом течении заболевания и неблагоприятном прогнозе для жизни ребенка. Поражение органов дыхания более вероятно у детей старше 1 мес, инфицированных вирусом во время родов или в раннем постнатальном периоде. У ребенка с врожденной ЦМВИ могут иметь место некротический энтероколит, фиброз, поликистоз поджелудочной железы, очаговый интерстициальный нефрит, хронический сиалоаденит с развитием сиалофиброза. Возможно развитие сахарного диабета, диффузного тиреотоксического зоба. Заражение ЦМВ в период внутриутробного развития может быть причиной развития «септического»» заболевания: гепатомегалии, спленомегалии, лимфопении, нейтропении, тромбоцитопении, повышения активности аминотрансфераз, генерализованного поражения органов с развитием шока, и смерти ребенка. Около 20–30% детей с клинически выраженной врожденной ЦМВИ умирают.
Инфицирование ЦМВ плода во второй половине беременности может не приводить к клинически выраженной патологии при рождении, но быть причиной развития заболевания в первые недели и месяцы жизни ребенка. Наличие виремии (ДНК или антигена вируса в крови) в период от момента рождения до 3 мес жизни ребенка является фактором риска развития неврологической патологии (прогрессивной тугоухости, хориоретинита, микроцефалии, очаговых двигательных нарушений, гипотензии, судорожного синдрома).
Не только клинически выраженная, но в 5–15% случаях бессимптомная антенатальная ЦМВИ приводит к формированию осложнений в виде значительного ухудшения слуха (5–23%), снижения зрения, судорожных расстройств, задержки в физическом и умственном развитии (4–5%), нейросенсорных нарушений, сложностей при обучении. Предполагается роль ЦМВ в развитии детского церебрального паралича, отдельных форм аутизма и шизофрении.
Продолжительность инкубационного периода ЦМВИ колеблется от 4 до 12 нед. При интранатальном или раннем постнатальном заражении ЦМВ клинические признаки болезни чаще возникают через 1–3 мес после родов. Характер течения заболевания во многом связан с особенностями преморбидного состояния новорожденного (зрелость, доношенность, перинатальные поражения, сопутствующие заболевания). Наиболее часто ЦМВИ проявляется поражением легких (2–10% зараженных детей), протекающим благоприятно при отсутствии отягощающих факторов. У недоношенных ослабленных детей с низкой массой тела при рождении, зараженных ЦМВ во время родов или в первые дни жизни путем гемотрансфузий, уже к неделе жизни может развиться тяжелое генерализованное заболевание, проявлениями которого служат пневмония, гепатит с затяжной желтухой и холестазом, гепатоспленомегалия, нефропатии, поражение кишечного тракта, анемия, тромбоцитопения. Заболевание может носить длительный рецидивирующий характер.
Максимальная летальность от ЦМВИ приходится на возраст 2–4 мес. Согласно исследованиям и (2001), ЦМВИ диагностировали у 9,5% из 336 умерших детей в возрасте до года. Частота выявления ЦМВИ на секционном материале крупнейшей детской больницы составила от 2 до 7% среди детей, умерших в возрасте до 15 лет. У мертворожденных и детей, умерших до 6 лет с генерализованной ЦМВИ, регистрировали сиалоаденит (85% случаев), поражение легких (20–67%), почек (56–62%), кишечника (20–29%), головного мозга (3–59%), печени (24–50%), надпочечников (13%), поджелудочной железы (10%), лимфоузлов (2%), сердца (2%).
Наибольший риск для плода представляет первичное заражение матери. Острая ЦМВИ у беременной протекает бессимптомно или с незначительной клинической симптоматикой. Так, при обследовании 244 беременных с острой ЦМВИ проявления заболевания имели место лишь в 68% случаев (повышение температуры — 60,2, слабость — 48,8, головная боль — 26,6, артралгии/миалгии — 15,1, ринит — 15,1, фарингит — 13,9, кашель — 9,6, повышение активности печеночных ферментов — 36,1, лимфоцитоз — 12%). У трети пациенток признаки инфекции отсутствовали. Поэтому основное значение имеют лабораторные методы выявления первичного заражения ЦМВ и факта его активной репликации.
Авидность антител характеризует скорость и прочность связывания антигена с антителом. Низкая степень авидности IgG в сочетании или без специфических в крови подтверждает недавнее (в течение 3 мес) первичное заражение вирусом и в случае беременности служит маркером высокого риска трансплацентарной передачи возбудителя плоду. Чувствительность низкого индекса авидности антител у матери как фактора риска заражения плода составляет 100% при исследовании крови на сроке беременности 6–18 нед и 63% при проведении анализа на неделе беременности (сочетание с выявлением IgМ увеличивает этот показатель до 80%). Если низкая авидность выявлена на сроке 12–16 нед, то нельзя полностью исключить недавнее инфицирование до момента зачатия. Проведение теста на авидность антител класса IgG является обязательным при их обнаружении совместно с IgМ у беременной или новорожденного.
Исследование беременной на серологические маркеры важно и для выявления отсутствия в крови антител класса IgG к ЦМВ и, соответственно, наличия риска первичного инфицирования вирусом во время беременности и антенатального заражения ребенка. В качестве профилактики необходимо консультирование и информирование серонегативных по ЦМВ женщин, планирующих беременность или уже беременных, об источниках и путях заражения вирусом: половые контакты с серопозитивным партнером, физический контакт при ежедневном уходе за ребенком дома или профессиональный контакт с детьми младшего возраста в стационарах, домах ребенка, детских дошкольных учреждениях. Для снижения риска первичного заражения ЦМВ беременным, не имеющим специфических антител IgG, даются рекомендации по использованию барьерных контрацептивов при половых контактах, соблюдению правил личной гигиены после смены пеленок или после прикосновения к игрушкам, испачканным слюной или мочой детей, избеганию пользования одной посудой с ребенком, поцелуев в губы детей грудного возраста, которые могут выделять вирус со слюной. Рекомендован временный перевод серонегативных беременных на работу, не связанную с опасностью их заражения вирусом. Подобные меры профилактики актуальны и для серопозитивных беременных для предотвращения повторного заражения ЦМВ. В настоящее время запатентованной вакцины, предотвращающей заражение ЦМВ, не существует.
Решающее значение для установления наличия активного инфекционного процесса (активной репликации вируса) и подтверждения поражения органов принадлежит прямым методам выявления вируса, его антигенов и ДНК. Клиническое и прогностическое значение определения ДНК ЦМВ в различных биологических жидкостях неодинаково. У 20–30% здоровых беременных ЦМВ присутствует в слюне. Наличие ДНК ЦМВ в слюне является лишь маркером инфицированности (важно только при обследовании новорожденных), не свидетельствует о существенной вирусной активности у беременной и риске заражения плода. Данное исследование для выявления активной ЦМВИ, в частности у беременной, не показано.
Наиболее важное диагностическое значение имеет обнаружение ДНК ЦМВ в крови. Наличие ДНК ЦМВ в лейкоцитах крови беременной является достоверным признаком активной репликации ЦМВ и служит важным маркером высокого риска антенатального заражения плода. Проведенное нами исследование по определению значения различных специфических лабораторных признаков активной ЦМВИ у беременных в качестве прогностических маркеров врожденной и внутриутробной ЦМВИ (130 беременных и 128 рожденных ими детей) показало, что риск антенатального заражения плода составил лишь 3,4% при отсутствии в цельной крови матери ДНК ЦМВ и 58% при наличии ДНК вируса у серопозитивных беременных. При первичном инфицировании в стадии « окна» до начала синтеза антител выявление ДНК ЦМВ в крови является единственным маркером активной вируса. В то же время ДНК ЦМВ в крови выявляют лишь у 50% беременных с острой ЦМВИ. Чувствительность наличия ДНК в крови составляет 80–100% в первый месяц развития острой ЦМВИ, но существенно снижается через 30 дней от момента ее выявления.
Если для установления диагноза острой ЦМВИ значение имеют серологические маркеры, то для выявления у беременной активной ЦМВИ вследствие повторного инфицирования или реактивации вируса маркеры играют малую роль. Основное значение принадлежит выявлению ДНК ЦМВ в клетках крови и моче. Следовательно, целесообразно обследование беременных с высокоавидными IgG на наличие ДНК ЦМВ
в крови и моче при выявлении патологии по данным УЗИ плода, признаках острого инфекционного процесса у матери, обнаружении в крови антител класса IgM к ЦМВ.
Клиническое значение положительного результата на ДНК ЦМВ в цервикальном канале или вагинальном секрете не установлено, необходимость принятия мер сомнительна. Но наличие ДНК ЦМВ в тракте в III триместре беременности — фактор риска интранатального заражения ребенка и показатель для его обследования на сроке 4–6 нед жизни.
II вариант: IgG-, IgМ-
Консультирование женщины по вопросам профилактики первичного заражения ЦМВ. Повторное серологическое обследование на и неделях беременности.
III вариант: IgG-, IgМ+
Анализ крови на ДНК ЦМВ в клетках крови и анализ мочи на ДНК ЦМВ.
Повторное исследование крови на наличие антител IgG и IgМ к ЦМВ с интервалом 14 дней.
Появление в крови IgG (сероконверсия) в с IgМ (вне зависимости от отсутствия или наличия ДНК ЦМВ в биологических жидкостях) — первичной (острой) ЦМВИ. Назначение лечения.
Обнаружение ДНК ЦМВ в биологических жидкостях при отсутствии IgG, но наличии IgМ также является основанием для диагноза острой ЦМВИ.
Возможно проведение амниоцентеза (через 5–7 нед после острой ЦМВИ у матери, но не ранее недели и не позднее недели беременности) с исследованием амниотической жидкости на количественное определение ДНК ЦМВ.
Обязательное обследование новорожденного в первые 14 дней жизни для исключения антенатальной ЦМВИ и через 4–6 нед жизни для исключения интранатальной ЦМВИ.
IV вариант: IgG+, IgМ+
Анализ крови на ДНК ЦМВ в клетках крови и анализ мочи на ДНК ЦМВ.
Исследование крови на авидность антител класса IgG.
Низкая авидность IgG (как и сероконверсия по IgG) (вне зависимости от отсутствия или наличия ДНК ЦМВ в биологических жидкостях) — подтверждение первичной (острой) ЦМВИ. Назначение лечения.
Возможно проведение амниоцентеза (через 5–7 нед после острой ЦМВИ у матери, но не ранее и не позднее недели беременности) с исследованием амниотической жидкости на количественное определение ДНК ЦМВ.
Обязательное обследование новорожденного в первые 14 дней жизни для исключения антенатальной ЦМВИ и через 4–6 нед жизни для исключения интранатальной ЦМВИ.
При высокой авидности IgG, отсутствии ДНК ЦМВ в крови и моче наличие IgМ в крови можно как «ложноположительный» результат. повторное исследование крови и мочи на ДНК ЦМВ в 24–26 нед беременности.
При высокой авидности IgG, но наличии IgМ в крови в сочетании с выявлением ДНК ЦМВ в моче возможна постановка диагноза активной ЦМВИ и назначение лечения. Также возможно дальнейшее наблюдение с проведением повторных исследований беременной на IgМ, ДНК ЦМВ в крови и моче с обязательным обследованием новорожденного для исключения антенатальной и ЦМВИ.
V вариант: IgG+, IgМ-, ДНК ЦМВкр+, ДНК ЦМВм±
Исследование крови для определения индекса антител класса IgG к ЦМВ и одновременное назначение лечения.
Возможно проведение амниоцентеза, кордоцентеза с исследованием амниотической жидкости, пуповинной крови на количественное определение ДНК ЦМВ.
Обязательное обследование новорожденного для антенатальной и интранатальной ЦМВИ.
Наличие ДНК ЦМВ в соскобе из цервикального канала при отсутствии других лабораторных маркеров острой или активной ЦМВИ не требует проведения лечения, но является показанием для обследования ребенка на сроке 4–6 нед жизни для исключения интранатального заражения вирусом.
В случае активной ЦМВИ у серопозитивной женщины, несмотря на риск передачи вируса ребенку, грудное кормление не прерывают. Если ребенок недоношен,
с низкой массой тела при рождении, имеет врожденную ЦМВИ и концентрация ДНК вируса в грудном молоке высокая, пастеризация или замораживание молока на 24 ч.
Выявление у новорожденного низкоавидных IgG при наличии у матери высокоавидных антител о заражении ЦМВ. Но частота выявления антител класса IgG к ЦМВ низкой или пограничной авидности у с антенатальной ЦМВИ не превышает 50%. Наличие высокоавидных IgG ни в коем случае не исключает антенатальное заражение.
Обнаружение IgМ у детей первых недель жизни — важный показатель внутриутробного заражения вирусом, но серьезным недостатком определения служат их частое отсутствие при наличии активного инфекционного процесса (около 30% случаев) и также нередкие результаты. Наличие специфических антител класса IgА является критерием острой ЦМВИ.
Серологические маркеры антенатального заражения ребенка должны поддерживаться выявлением самого вируса. Доказательством наличия врожденной ЦМВИ является ДНК ЦМВ в соскобе со слизистой ротовой полости, моче, крови в первые 2 нед жизни ребенка. Согласно исследованиям, чувствительность выявления ДНК ЦМВ в моче у младенцев с врожденной ЦМВИ была на уровне 93% при 100% специфичности, чувствительность ДНК ЦМВ в слюне составила 89% при специфичности 96%. Для установления факта внутриутробного большей чувствительностью обладает наличие ДНК ЦМВ в моче. Наличие ДНК ЦМВ в крови ребенка не только о его заражении, но и высокой активности инфекции и этиологической роли вируса в имеющейся патологии. ДНК ЦМВ присутствовала в крови у всех детей с манифестной врожденной ЦМВИ, в половине случаев — с бессимптомной активной внутриутробной инфекцией и ни у одного из неинфицированных детей. У 60% детей с клинически выраженной ЦМВИ ДНК вируса была обнаружена в ликворе.
Выявление ДНК ЦМВ через 4–6 нед жизни ребенка при отсутствии вируса в биологических материалах в первые 2 нед от момента родов свидетельствует об интранатальном или раннем постнатальном заражении ЦМВ.
Безусловным подтверждением поражения органов является обнаружение при гистологических исследованиях биопсийных или аутопсийных материалов специфических крупных цитомегалоклеток. В настоящее время для повышения чувствительности метода целесообразно дополнительно исследовать гистологические препараты с применением ПЦР для выявления в тканях ДНК или антигена вируса. Отметим, что в практическом здравоохранении даже при посмертных исследованиях часто не устанавливают природу органной патологии у новорожденного, что делает невозможной «работу над ошибками» неонатологов.
Выявление у беременной острой ЦМВИ является показанием для назначения терапии с целью предотвращения или существенного снижения последствий заражения. Препараты прямого противовирусного действия (ганцикловир, фоскарнет и цидофовир) являются препаратами выбора для лечения клинически выраженной ЦМВИ, валганцикловир — для превентивной терапии у иммуносупрессивных больных с активной ЦМВИ и для поддерживающей терапии у пациентов, получивших лечебный курс. Контролируемых исследований по оценке эффективности и безопасности ганцикловира и валганцикловира у беременных не проводилось, их использование не рекомендуется. В то же время, учитывая многолетнее и многочисленное применение ацикловира у беременных и схожесть по структуре и фармакологическому действию препаратов, существует большая вероятность безопасности применения валганцикловира у беременных с высокоактивной ЦМВИ для защиты ребенка от заражения вирусом и профилактики тяжелых последствий ЦМВИ в III триместре беременности. В зарубежной литературе описаны единичные случаи назначения ганцикловира и валганцикловира беременным с активной ЦМВИ. У нас имеется опыт применения валганцикловира у беременных, имевших высокую концентрацию ДНК ЦМВ в крови (после получения информированного согласия со стороны больной). Были отмечены быстрое исчезновение вируса из крови матери, рождение здорового ребенка и отсутствие нежелательных явлений со стороны матери и ребенка. По нашему мнению, в случае высокой концентрации ДНК ЦМВ в крови беременной и при отсутствии элиминации вируса из крови после проведенного курса специфического антицитомегало вирусного иммуноглобулина в III триместре беременности следует рассмотреть вопрос о назначении валганцикловира в дозе 900 мг/сут в течение 14 дней для профилактики внутриутробного заражения плода и развития врожденной ЦМВИ.
В научной литературе рассматривается целесообразность применения ацикловира и его аналога валацикловира у беременных с наличием ДНК ЦМВ в амниотической жидкости, учитывая, что ацикловир многие годы успешно применяют у беременных для лечения и профилактики герпетических инфекций. При острой ЦМВИ препараты назначали на неделе беременности, учитывая низкую тропность к ним ЦМВ — длительно (в среднем в течение 7 нед) и в очень высоких дозах (валацикловир 8 г/сут) (подобная суточная доза существенно превышает максимально рекомендуемую для препарата — 3г/сут). Было отмечено снижение вирусной нагрузки в пуповинной крови после 1–12 нед лечения, но достоверного снижения вероятности развития клинических симптомов у родившихся детей не получено. Соответственно ацикловир и его аналоги малоэффективны в отношении ЦМВ и не должны применяться при данном заболевании.
В практическом здравоохранении при выявлении маркеров активной ЦМВИ часто используют поликлональные иммуноглобулины, однако их эффективность не доказана. Отечественная научная литература наводнена рекомендациями по назначению «иммуномодуляторов» и «индукторов интерферона» для лечения ЦМВИ, в том числе у беременных, новорожденных, детей младшего и старшего возраста. Использование данных веществ у пациентов с активной ЦМВИ является абсолютно не обоснованным с точки зрения доказательной медицины. Исследований, доказывающих согласно всем международным правилам эффективность данных препаратов, ни в России, ни за рубежом не проводили. Механизм воздействия данных лекарственных средств на иммунную систему детально не изучен. Не определены оптимальные показания по времени применения препаратов, продолжительности их использования, критерии эффективности. Данные «препараты» не включены ни в один международный протокол по лечению герпесвирусных заболеваний. В связи с этим «иммуномодуляторы» и «индукторы интерферона» не показаны при активной ЦМВИ, в том числе у беременных и детей.
Показания для назначения специфического иммуноглобулина человека у беременных:
Показания для назначения специфического иммуноглобулина человека у и детей раннего возраста:
Препарат применяют по схеме: 1 мл/кг массы тела (100 ЕД/кг) 1 раз в сутки 6 введений с интервалом 48 ч. Для оценки переносимости препарата скорость инфузии в течение первых 10 мин введения не должна превышать 0,08 мл/кг в час. При отсутствии клинических проявлений анафилаксии скорость введения постепенно увеличивают до 0,8 мл/кг в час.
Необходимо отметить, что оценка эффективности специфического антицитомегаловирусного у беременных с активной ЦМВИ для антенатального заражения и развития клинически выраженной врожденной ЦМВИ, а также эффективности препарата для лечения активной ЦМВИ у детей нуждается в дополнительных исследованиях для получения более доказательной базы.
Применение антицитомегаловирусного в качестве монотерапии у детей, страдающих выраженной врожденной или интранатальной ЦМВИ, не является достаточным. Актуален вопрос о возможности назначения ганцикловира и валганцикловира у и детей более старшего возраста при манифестной ЦМВИ. Рандомизированное плацебоконтролируемое исследование III фазы использования ганцикловира по схеме 6 мг/кг в сутки 6 нед у детей с врожденной ЦМВИ и ЦНС показало улучшение слуха через 6 мес в группе ганцикловира при отсутствии такового в контрольной группе. В течение года слух ухудшился у 21% детей в группе ганцикловира и 68% — в группе сравнения.
В настоящее время ганцикловир детям до 12 лет назна чают только по жизненным показаниям, при наличии поражения ЦНС из расчета 6 мг/кг каждые 12 ч не менее 42 дней; в дальнейшем при возможном энтеральном введении переходят на пероральную форму валганцикловира в форме суспензии в дозе 16 мг/кг каждые 12 ч в течение 6 мес. По нашему мнению, начинать лечение ганцикловиром необходимо при появлении первых признаков манифестации антенатальной ЦМВИ у новорожденных, не дожидаясь развития генерализованной, угрожающий жизни или наступления тяжелых последствий ЦМВИ. Ибо при развитии генерализованной с тяжелой органной патологией врожденной ЦМВИ даже ганцикловир может быть уже неэффективен.
Опыт применения валганцикловира у детей, перенесших трансплантацию органов, выявил следующие особенности лечения и профилактики ЦМВИ: фармакокинетика валганцикловира и ганцикловира зависит от скорости клубочковой фильтрации, часто у детей дошкольного и раннего школьного возраста затруднен сосудистый доступ, дети плохо глотают таблетки, необходимые дозировки лекарства не всегда легко достижимы таблетированными формами, комплаентность подростков к проводимой терапии низкая. В августе 2009 г. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (Food and Drug Administration, FDA) одобрило расширенные показания для валганцикловира с целью профилактики ЦМВИ у педиатрических пациентов высокого риска после трансплантации костного мозга, почек в возрасте от 4 мес до 16 лет и реципиентов после трансплантации сердца в возрасте от 1 мес до 16 лет [33]. Длительность терапии валганцикловиром рекомендована от 100 до 200 дней. Валганцикловир во многих странах доступен в виде оральной суспензии 50 мг/мл. В результате исследований было констатировано, что назначение валганцикловира в дозе 16 мг/кг внутрь оказывает такое же системное действие, как и введение ганцикловира внутривенно в дозе 6 мг/кг.
Учитывая, что при манифестной врожденной ЦМВИ после проведенного лечебного курса ганцикловира нередко не удается добиться полной нормализации клинического состояния ребенка, снижения количества ДНК ЦМВ в клетках крови и плазме до неопределяемого уровня, вероятность повторного нарастания концентрации ДНК ЦМВ в крови и рецидивов инфекции после окончания терапии ганцикловиром, а также возможность прогрессирования нарушения слуха в первые 3 года жизни, целесообразно назначать детям с антенатальной манифестной ЦМВИ после окончания лечебного курса ганцикловира валганцикловир в суспензии длительным (до 6 мес) поддерживающим курсом с мониторингом определения ДНК ЦМВ в крови, оценкой данных инструментальных и лабораторных исследований, клинического состояния ребенка. Возможно включение антицитомегаловирусного иммуноглобулина в схему лечения манифестной ЦМВИ и в схему поддерживающей терапии.
Все дети, инфицированные ЦМВ внутриутробно, должны проходить обследование в возрасте 1, 3, 6, 12 мес и далее один раз в год до достижения школьного возраста. Обследование должно включать оценку физического и неврологического статусов, антропометрических данных, нейропсихологического развития; проверку слуха (в частности, оценку слуховых вызванных потенциалов головного мозга — электрического отклика ЦНС на слуховой раздражитель), осмотр глазного дна, а также проведение клинического и биохимического анализов крови, исследование образцов крови и мочи на наличие ДНК ЦМВ. Дети с врожденной ЦМВИ находятся под медицинским наблюдением не менее 3–5 лет, так как нарушение слуха, связанное с ЦМВ, может прогрессировать в первые 3 года жизни, а клинически значимые осложнения могут сохраняться и через 5 лет после рождения.
Таким образом, необходимо стремиться, чтобы каждый случай внутриутробной патологии у родившегося ребенка, каждое инфекционное заболевание у новорожденного были этиологически расшифрованы, и все реже звучал диагноз «внутриутробная инфекция». Только так мы сможем установить истинную частоту и роль внутриутробных инфекций, определить тактику ведения детей при каждой из них, наметить дальнейшие пути повышения эффективности нашей лечебной работы.
Конфликт интересов отсутствует.
Сведения об авторе
Шахгильдян Василий Иосифович — кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник Федерального центра по профилактике и борьбе со СПИДом ФБУН «Центральный НИИ эпидемиологии» Роспотребнадзора, Перинатального медицинского центра Группы компаний «Мать и дитя», Москва