Цог что это такое

Селективные НПВС, или ингибиторы ЦОГ-2

Все, что вам нужно знать про НПВС (НПВП)

Нестероидные противовоспалительные средства (нестероидные пр.

Что такое циклооксигеназа (ЦОГ)

В организме циклооксигеназа представлена двумя формами, ЦОГ-1 и ЦОГ-2.

ЦОГ-1 находится преимущественно в стенке желудка, сосудах, почках. ЦОГ-2 в костях, репродуктивной и нервной системах.

Традиционные НПВС блокируют работу как ЦОГ-1, так и ЦОГ-2.

К сведению: риск развития язвенного поражения желудка при приеме НПВС не зависит от пути введения. Т.е. не важно, пьете ли вы таблетку диклофенака или препарат вводится внутримышечной инъекцией, риск нежелательных явлений одинаков. Подробнее о том, как НПВС повреждают желудок.

Соответственно, НПВС подгруппы ингибиторов ЦОГ-2 блокируют только ЦОГ-2. Селективные ингибиторы ЦОГ-2 представлены такими препаратами, как целекоксиб, рофекоксиб, эторикоксиб и валдекоксиб. Все четыре препарата одобрены FDA, а целекоксиб и рофекоксиб разрешен и для лечения острой боли.

Селективные ингибиторы ЦОГ-2 в лечении боли у взрослых

Начальная (ударная) доза

Обычная анальгетическая доза (перорально)

Максимальная доза в день (мг)

200 мг в день или 100 мг каждые 12 часов

Относительное снижение токсичности ЖКТ по ​​сравнению с неселективными НПВС.

Не влияет на функцию тромбоцитов.

Сердечно-сосудистые и почечные риски зависят от дозы и похожи на риски неселективных НПВС.

Пациентам с показаниями к кардиопротекции требуется прием аспирина; людям может потребоваться одновременная гастропротекция.

От 30 до 60 мг один раз в сутки

60 мг (хроническая боль и воспаление)

120 мг (острая боль до восьми дней)

Может быть связано с более частыми и тяжелыми дозозависимыми сердечно-сосудистыми эффектами (например, артериальной гипертензией) по сравнению с неселективными и другими селективными на ЦОГ-2 НПВС. Подробнее:

В остальном риски и преимущества как с целекоксибом

Преимущества селективных НПВС

НПВС. Профилактика желудочно-кишечных побочных эффектов

Как снизить вероятность побочных эффектов при лечении нестер.

Дополнительным возможным преимуществом является защита от развития рака толстой кишки.

К сведению: некоторые “старые”, неселективные НПВС, проявляют селективность в отношении ЦОГ-2, но эти эффекты наблюдается только при использовании низких доз препаратов. К таким препаратам относятся: набуметон, мелоксикам, этодолак.

Источник

Современная терапия остеоартроза

Какие основные группы препаратов используются в лечении остеоартроза? В чем преимущества селективных ингибиторов ЦОГ-2? Остеоартроз является мультифакториальным хроническим прогрессирующим заболеванием, которое характеризуется нарушением равновесия ме

Какие основные группы препаратов используются в лечении остеоартроза?
В чем преимущества селективных ингибиторов ЦОГ-2?

Остеоартроз является мультифакториальным хроническим прогрессирующим заболеванием, которое характеризуется нарушением равновесия между анаболическими и катаболическими процессами прежде всего в гиалиновом хряще. Помимо гиалинового хряща при остеоартрозе в патологический процесс вовлекается синовиальная оболочка с развитием в той или иной степени рецидивирующего синовита, а также субхондральная кость, суставная капсула, внутрисуставные связки и околосуставные мышцы.

Остеоартроз встречается в любом возрасте, но чаще всего после 45-50 лет. В возрасте старше 70 лет рентгенологические признаки остеоартроза находят у 90% женщин и у 80% мужчин, причем у 20% из них остеоартроз является клинически манифестным. Боль и ограничение подвижности суставов, обусловленные этим заболеванием, резко ухудшают качество жизни больных и представляют серьезную социально-экономическую проблему, являясь одной из основных причин потери трудоспособности.

Целью медикаментозной терапии остеоартроза является уменьшение и даже полное прекращение болей в суставах и восстановление их функций, а также профилактика дальнейшего прогрессирования данного заболевания путем коррекции нарушенного метаболизма в гиалиновом хряще. В схему медикаментозной терапии остеоартроза включены два основных класса препаратов:

Препараты второго класса тормозят темпы прогрессирования заболевания, то есть обладают хондропротективным действием. К таким медикаментам в первую очередь относятся структурные аналоги хрящевой ткани, а именно препарат дона (виартрил, артрил, праксис, биофлекс), активным ингредиентом которого является глюкозамин сульфат, а также препарат структум, представляющий собой хондроитин сульфат. Эти лекарственные средства модулируют важнейшие функции хондроцитов в поврежденном остеоартрозом хряще, стимулируют синтез сульфатированных и несульфатированных протеогликанов, сопоставимых с физиологическими протеогликанами, включая их способность формировать прочные комплексы с гиалуроновой кислотой.

Помимо структума и дона, к медикаментам второго класса относятся также румалон, представляющий собой вытяжку из хрящевой ткани и костного мозга телят; диацерин — ингибитор интерлейкина-1; негидролизирующиеся соединения сои и авокадо; препараты гиалуроновой кислоты.

Многие из медленно действующих препаратов обладают не только хондропротективным, но и прямым противовоспалительным действием.

Но все же наиболее яркий антивоспалительный эффект имеют нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), без которых не мыслится комплексная терапия остеоартроза [1, 2]. Их назначение оправдано тем обстоятельством, что, хотя остеоартроз является дегенеративным заболеванием, проявления вторичного синовита или воспалительный процесс в периартикулярных мягких тканях усугубляют его прогрессирование. Именно поэтому за рубежом принято понятие «остеоартрит». Препараты этой группы способны быстро снижать интенсивность боли в пораженных суставах, вплоть до полного ее купирования, подавлять экссудативные явления и восстанавливать объем движений, то есть активно воздействовать на основные субъективные и объективные симптомы остеоартроза. Многие пациенты с этим заболеванием принимают НПВП почти постоянно, так как это единственные средства, обладающие выраженным терапевтическим эффектом и позволяющие больным сохранить возможность обслуживать себя самостоятельно.

В настоящее время хорошо известны несколько групп НПВП, детально изучена фармакокинетика, четко определены показания к применению, режимы приема, спектр возможных побочных реакций.

Основными представителями НПВП являются производные арилкарбоновых кислот (аспирин, салицилат натрия, флуфенамовая и мефенамовая кислоты), арилалкановых кислот (диклофенак, ибупрофен, флурбипрофен, напроксен, толметин, индометацин, сулиндак), эноликоновой кислоты (фенилбутазон, пироксикам, мелоксикам). Основным механизмом действия НПВП является подавление биосинтеза простагландинов.

Как известно, простагландины характеризуются широкой палитрой биологического действия. Они являются медиаторами воспалительных реакций и способствуют развитию отека и экссудации, сенсибилизируют рецепторы к медиаторам боли (гистаминам и брадикинину), а также понижают порог болевой чувствительности, повышают чувствительность гипоталамических центров к действию пирогенов. Простагландины регулируют и большое количество физиологических процессов, включая моторику кишечника, агрегацию тромбоцитов, сосудистый тонус, функцию почек, секрецию желудочного сока, трофику слизистой оболочки желудка. Отсюда ясно, почему НПВП обладают не только терапевтическим противовоспалительным, анальгетическим и антипиретическим действием, но и многочисленными нежелательными побочными эффектами.

Наиболее часто встречаются побочные явления со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), которые проявляются в виде желудочной или кишечной диспепсии, образования эрозий и язв в желудке и двенадцатиперстной кишке. Интересно, что в США количество летальных исходов от осложнений со стороны ЖКТ, связанных с приемом традиционных НПВП, превышает смертность от рака шейки матки, бронхиальной астмы или меланомы.

Толчком к разработке новых классов НПВП, обладающих меньшим спектром побочных явлений и хорошей переносимостью, явилось открытие в 1991 году двух изоформ циклооксигеназы (ЦОГ) — ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Еще ранее Д. Вейн (J. Vane) обнаружил, что противовоспалительное действие НПВП связано с подавлением ЦОГ — ключевого фермента биосинтеза простагландинов. В 1995 году была выдвинута концепция, согласно которой ЦОГ-1 является конститутивным защитным ферментом, обладающим цитопротективным действием и закономерно присутствующим во многих тканях организма, в то время как ЦОГ-2 обладает провоспалительной активностью и накапливается в больших концентрациях только в очагах воспаления. В это же время стало ясно, что побочные явления НПВП связаны с ингибицией ЦОГ-1, а противовоспалительный их эффект — с ингибицией ЦОГ-2. Таким образом, эффективность и безопасность НПВП ассоциируются с избирательным (селективным) подавлением ЦОГ-2 (б).

Современная патогенетическая классификация НПВП строится на учете их воздействия на отдельные изофермы ЦОГ. Так, большинство НПВП, применяющихся до последнего времени (производные индола, диклофенак натрия, ибупрофен, пироксикам и т. д.), являются неселективными ингибиторами ЦОГ. Мелоксикам и нимесулид относятся к ЦОГ-2-селективным препаратам. Они обладают определенным противовоспалительным действием в дозах, ингибирующих ЦОГ-2 и тем не менее вызывают существенное ингибирование ЦОГ-1. К новому классу специфических ингибиторов ЦОГ-2 относятся целекоксиб (целебрекс) и рофекоксиб. Как видно из определения, специфические ингибиторы ЦОГ-2 действуют только на ЦОГ-2 и не влияют на ЦОГ-1.

Целебрекс был принят к использованию в клинической практике только в декабре 1998 года. Этот препарат является первым специфическим ингибитором ЦОГ-2, специально разработанным для уменьшения числа побочных реакций (по сравнению с другими НПВП). Фармакокинетические свойства целебрекса изучены на здоровых людях. При приеме внутрь максимальная его концентрация в плазме появляется через 3 часа. 90% дозы препарата метаболизируется в печени и выводится с желчью. Белковосвязывающая способность этого НПВП достигает 97%, а период полураспада — 10-12 часов. Продолжительность действия целебрекса составляет 11 часов. Препарат плохо растворяется в воде и поэтому применяется только внутрь. Антациды снижают биодоступность препарата, а прием пищи увеличивает ее на 10-20%. Фармакокинетика не зависит от возраста, что особенно важно, учитывая пожилой возраст больных остеоартрозом. При лечении остеоартроза суточная доза целебрекса обычно не превышает 200-400 мг, но чаще его назначают по 200 мг один раз в день или по 100 мг два раза в день. Препарат лучше принимать с едой, хотя в рекомендациях фирмы, производящей целебрекс, указано что его прием не зависит от употребления пищи [4].

Проведенные плацебо-контролированные и сравнительные (с другими НПВП) исследования показали высокую терапевтическую эффективность целебрекса у больных остеоартрозом коленных и тазобедренных суставов. Оказалось, что этот препарат в дозе 200 или 400 мг в сутки по своей противовоспалительной и анальгетической активности сопоставим с 1000 мг напроксена, 150 мг диклофенака или 2400 мг ибупрофена. Он положительно воздействовал на такие показатели патологического процесса, как выраженность боли в суставах, выраженность и продолжительность утренней скованности, общая активность болезни, оцениваемые врачом и пациентом, а также индекс WOMAC и функция пораженных суставов. При этом препарат достоверно изменял их значения [5]. У преобладающего большинства больных с вторичным синовитом наблюдалось разрешение экссудативных явлений в коленных суставах.

В противоположность стандартным НПВП, которые угнетают синтез протеогликанов артрозным хрящом и тем самым еще более способствуют прогрессирующей дегенерации хряща, целебрекс обладает хондронейтральным действием, а возможно, даже предотвращает лизис хондроцитов и принимает участие в репарации хряща после его повреждения. Из этого следует, что в случае необходимости его можно применять длительно (на протяжении нескольких недель и даже месяцев) без какого-либо отрицательного влияния на ткани пораженного сустава.

Целебрекс, обладающий такой же терапевтической эффективностью, как и другие НПВП, характеризуется более высокой переносимостью и безопасностью применения. При приеме препарата возможно развитие таких побочных явлений, как абдоминальная боль, диарея, тошнота, головная боль, головокружение, ринит, синусит. Однако частота этих реакций не является статистически значимой по сравнению с плацебо.

В случаях применения этого препарата в течение одной недели в высоких и сверхвысоких дозах не было выявлено, согласно данным эндоскопического контроля, желудочно-кишечной токсичности [3]. Частота образования язв желудка и двенадцатиперстной кишки при назначении 200 мг целебрекса, 1000 мг напроксена и 2400 мг ибупрофена непрерывно на протяжении трех месяцев составила 7,5, 36,4 и 23,3% соответственно.

Применение специфических ингибиторов ЦОГ-2 у больных остеоартрозом оправдано и тем обстоятельством, что они совместимы с другими лекарственными агентами. Это позволяет проводить адекватную и своевременную терапию сопутствующих заболеваний, которые закономерно встречаются у лиц пожилого возраста.

Источник

Циклооксигеназа

Циклооксигеназа, ЦОГ (англ. Cyclooxygenase, COX ) — фермент, участвующий в синтезе простаноидов, таких как простагландины, простациклины и тромбоксаны. Фармакологическое ингибирование циклооксигеназы ослабляет симптомы воспаления и боли, примерами таких ингибиторов являются аспирин и ибупрофен. Иногда для обозначения циклооксигеназы всё ещё используются термины «простагландинсинтаза», «простагландинсинтетаза». При детальном исследовании ЦОГ было установлено, что данный фермент, содержится в различных тканях, проявляет различный спектр чувствительности к аспириноподобным препаратам, что позволило сделать предположение о наличии изоформ фермента в различных тканях.

У человека описано два гена, кодирующих COX: COX-1 и COX-2. Альтернативный сплайсинг продукта первого гена порождает две формы фермента.

Содержание

Функция

Циклооксигеназа является ферментом, который катализирует реакцию превращения арахидоновой кислоты в простагландин Н2 (предшественник остальных простагландинов, простациклина и тромбоксана А2). Фермент содержит два активных центра:

Существует также фермент — липоксигеназа, который направляет синтез той же арахидоновой кислоты по пути лейкотриенов. Липооксигеназа играет большую роль в генезе побочных симптомов, наблюдаемых при ингибировании циклооксигеназы.

ЦОГ-1 является конститутивной, то есть работает практически постоянно и выполняет физиологически важные функции. ЦОГ-1 ингибируется неселективными НПВС и это порождает многие побочные эффекты: бронхоспазм, ульцерогенез, боль в ушах, задержка воды в организме…

Вышеописанные побочные эффекты обусловлены тем, что при ингибировании циклооксигеназы-1 наблюдается, во-первых, вакатное преобладание лейкотриенов, во-вторых, увеличением синтеза лейкотриенов (лейкотриены C4, D4, Е4 представляют собой медленно реагирующую субстанцию анафилаксии, МРСА, порождающую бронхоспазм; простагландины выполняют защитную роль в слизистой оболочке желудка, поэтому уменьшение их синтеза порождает ульцерогенез).

Вакатное преобладание лейкотриенов обусловлено тем, что на фоне сниженного синтеза простагландинов преобладающими веществами становятся лейкотриены. Увеличение синтеза лейкотриенов связано с тем, что при блокировании циклооксигеназы неизменяемое количество арахидоновой кислоты пратически полностью затрачивается на синтез лейкотриенов (в то время, как в физиологических условиях арахидоновая кислота равномерно распределяется между синтезом простагландинов и лейкотриенов).

Недостаток простагландинов в почечной ткани, наблюдаемый при блокировании ЦОГ-1, нарушает местные ауторегуляторные механизмы.

ЦОГ-2 является индуцибельной, то есть начинает функционировать при определённых ситуациях, например, при воспалении. ЦОГ-2 экспрессируется макрофагами, синовиоцитами, фибробластами, гладкой сосудистой мускулатурой, хондроцитами и эндотелиальными клетками после индуцирования их цитокинами или факторами роста.

Ингибирование ЦОГ-2 рассматривается как один из основных механизмов противовоспалительной активности НПВС, так как при селективном ингибировании данной циклооксигеназы можно минимизировать многие побочные симптомы, наблюдаемые при ингибировании циклооксигеназы 1.

ЦОГ 1 и ЦОГ 2 имееют почти одинаковую молекулярную массу — 70 и 72 кДа соответственно, аминокислотные последовательности соответствуют почти на 65 %, каталитические сайты также почти полностью идентичны. Важным с фармакологической точки зрения отличием является то, что ЦОГ 1 в 523 положении содержит более гидрофобную аминокислоту — изолейцин (ЦОГ 2 в аналогичном положении содержит валин).

Подобно другим ферментам из группы ЦОГ, ЦОГ-3 тоже участвует в синтезе простагландинов и играет роль в развитии боли и лихорадки, но в отличие от ЦОГ-1 и ЦОГ-2, ЦОГ-3 не принимает участия в развитии воспаления. Активность ЦОГ-3 ингибируется парацетамолом, который оказывает слабое влияние на ЦОГ-1 и ЦОГ-2. [3]

Правда стоит заметить, что ЦОГ-3 обнаружен в тканях экспериментальных животных, и существование данной изоформы ЦОГ в организме человека требует доказательства, как и требует дальнейшего изучения и доказательства связанный с ингибированием ЦОГ-3 механизм действия парацетамола.

Некоторые авторы относят ЦОГ-3 к ЦОГ-1, называя её ЦОГ-1b или вариантом ЦОГ-1 — СОХ 1v. [4]

Источник

Цог что это такое

Фармакологические свойства и проблемы безопасности применения нестероидных противовоспалительных препаратов — селективных и специфических ингибиторов циклооксигеназы-2

С. Ю. Штрыголь, доктор мед. наук, профессор, Национальный фармацевтический университет, г. Харьков

Благодаря сочетанию болеутоляющего, жаропонижающего и противовоспалительного действия нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) являются наиболее часто применяемыми в мире лекарствами. Достаточно упомянуть, что их получают около 20% стационарных больных с различными заболеваниями внутренних органов и суставов. Эти препараты широко (около 2/3 всех случаев применения) используются для самолечения, что делает проблему их безопасности особенно актуальной. Поэтому не прекращаются исследования в области поиска новых, более безопасных НПВП, а также постмаркетинговый мониторинг побочных эффектов известных препаратов.

Осенью 2004 г. на мировом фармацевтическом рынке произошло неординарное событие — в связи с высокой частотой осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы компания MERCK & CO объявила о прекращении производства и продажи виокса (рофекоксиба). Этот недавно созданный представитель коксибов, новейшей группы НПВП — специфических ингибиторов циклооксигеназы второго типа (ЦОГ-2), применялся в основном для лечения остеоартроза и ревматоидного артрита. Запрет распространяется на более чем 20 производителей генерических препаратов рофекоксиба. Следует отметить, что подобные случаи с НПВП, которые вообще характеризуются далеко не удовлетворительным соотношением риска и пользы, имели место и раньше, еще до появления специфических ингибиторов ЦОГ-2. Так, за 10 лет применения 18 НПВП были запрещены в связи с вызываемыми ими неожиданными или опасными осложнениями (Ransford K. D., цит. по [1]).

В последнее время на страницах профессиональных фармацевтических изданий опубликован ряд статей [2, 7, 9], в которых затронут вопрос безопасности применения рофекоксиба. Недавний инцидент с виоксом на фоне неослабевающего интереса к НПВП диктует необходимость еще раз вернуться к обсуждению фармакологических свойств этих препаратов, их побочных эффектов и связанных с ними проблем безопасности применения НПВП с акцентом на селективные и специфические ингибиторы ЦОГ-2.

По химическому строению НПВП являются неоднородной группой, включающей более 100 представителей [1]. Большинство препаратов имеет кислотное строение. Среди них выделяют производные карбоновых кислот (арилкарбоновых, арилалкановых) и производные эноловых кислот (пиразолидиндионы и оксикамы). Значительно меньше некислотных НПВП, к числу которых относятся коксибы.

В основе механизма действия всех этих препаратов лежит представленное на рисунке торможение каскада арахидоновой кислоты путем ингибирования фермента ЦОГ (в англоязычной литературе СОХ — cyclooxygenase), что ограничивает синтез простагландинов. Около столетия с момента появления первых НПВП потребовалось, чтобы установить этот механизм. Его открытие, сделанное в 1971 г. и удостоенное Нобелевской премии по физиологии и медицине, принадлежит группе британских исследователей под руководством J. Vane [17].

Рисунок. Каскад арахидоновой кислоты — мишень действия НПВП.

Согласно современным представлениям, ЦОГ (называется также простагландинсинтетаза, рН-эндопероксидсинтетаза) представляет собой полиферментный комплекс, включающий диоксигеназу, изомеразу, редуктазу и др. компоненты. ЦОГ является гемопротеином, находится в эндоплазматической сети вблизи мест высвобождения араходоновой кислоты из мембранных фосфолипидов. Арахидоновая кислота образуется из фосфолипидов клеточных мембран под влиянием фермента фосфолипазы А2. ЦОГ в присутствии молекулярного кислорода и ряда кофакторов катализирует две ключевые реакции в превращениях арахидоновой кислоты, приводящие к образованию циклических эндоперекисей. Первая из этих реакций — окисление с присоединением кислорода в положениях 9, 11 и 15 молекулы арахидоновой кислоты с образованием промежуточного соединения — простагландина G2. Вторая реакция — конверсия простагландина G2 в простагландин Н2, который является предшественником других типов простагландинов (Е, F), а также простациклина и тромбоксанов А2 и В2. Ряд простагландинов (особенно серии Е) относится к числу основных медиаторов и модуляторов воспалительных реакций — расстройств микроциркуляции, развития отека, повышенной болевой чувствительности, гипертермии. Тромбоксан, в пользу которого каскад арахидоновой кислоты функционирует в тромбоцитах, является мощным фактором их агрегации. Образующийся в сосудистой стенке простациклин, напротив, ослабляет агрегацию тромбоцитов и способствует расширению сосудов. Эффекты простагландинов усиливаются свободными радикалами «гидрокси»-типа, которые образуются при ферментативном окислении арахидоновой кислоты и повреждают клеточные мембраны, способствуют высвобождению агрессивных лизосомальных ферментов.

Таблица 1. Характеристика изоформ циклооксигеназы (по Г. Я.Шварцу, Р. Д.Сюбаеву, 2000 [11])

С позиций патогенеза воспаления, механизмов действия и побочных эффектов НПВП принципиально важно, что ЦОГ существует в виде как минимум двух изоформ* — ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Их роль в превращениях арахидоновой кислоты в нормальных и патологических условиях различна. Обобщенные данные об этих изоформах ЦОГ представлены в табл. 1. ЦОГ-1 является конститутивным ферментом, т. е. синтезируется под влиянием физиологических стимулов и присутствует в клетках постоянно. ЦОГ-1 катализирует синтез простагландинов, простациклина и тромбоксана, которые регулируют тонус сосудов и интенсивность микроциркуляции, деление клеток слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, выделительную функцию почек и др.

* В последнее время появляются данные о третьей изоформе рассматриваемого фермента — ЦОГ-3, которая обнаружена в ЦНС и рассматривается как мишень действия анальгетика-антипиретика парацетамола; этим объясняется отсутствие у него противовоспалительных свойств и нетипичность гастропатий как проявлений побочного действия.

С ингибированием ЦОГ-1 и ослаблением физиологической роли простагландинов в основном и связаны побочные эффекты НПВП, прежде всего со стороны желудочно-кишечного тракта. Они обусловлены устранением гастропротекторной функции простагландина Е, снижением пролиферативной способности клеток слизистой оболочки пищеварительного тракта, ухудшением микроциркуляции в ней. Терминологически эти побочные эффекты обозначают как НПВП-гастропатии, проявления гастротоксического действия, хотя касаются они не только желудка; иногда применяются термины «раздражающее действие», «ульцерогенное действие» (от лат. ulcus — язва). Клинические проявления — боли, дискомфорт, жжение в области эпигастрия, диспепсия. Наиболее серьезны эрозии и язвы, кровотечения и перфорации, которые могут возникать не только в желудке, но и в пищеводе, двенадцатиперстной кишке и даже нижних отделах кишечника. Особенно вероятны эти побочные эффекты в пожилом возрасте. Их опасность связана и с тем, что кровотечения и перфорации желудочно-кишечного тракта могут возникать без каких-либо предвестников. Гастротоксическое действие дозозависимо: его риск при использовании высоких доз НПВП повышается в 8 раз [1]. Однако в многочисленных сравнительных исследованиях риска этих побочных эффектов получены сильно различающиеся разультаты. Так, для пироксикама показатель риска колеблется от 6,4 до 19,1%, а для диклофенака — от 7,9 до 23,4% [1, 3].

Для уменьшения риска гастропатий, особенно при длительном применении НПВП, рекомендуется сочетать их с аналогом эндогенного простагландина Е — мизопростолом (сайтотеком), принимаемым по 200 мг 2–4 раза в сутки. Снижению риска эзофагита способствует сохранение вертикального положения тела хотя бы полчаса после приема прапарата.

В механизме кровотечений, вызываемых НПВП, играет роль снижение количества тромбоцитов (влияние на костный мозг) и их агрегационной способности (подавление синтеза тромбоксана); в случае применения салицилатов возможно и нарушение синтеза факторов свертывания в печени.

Задержка натрия и воды, отеки, повышение артериального давления объясняется нарушениями почечного кровотока и функций почечного эпителия в связи с нарушением синтеза простагландинов в условиях ингибирования ЦОГ-1. Но возможно и прямое нефротоксическое действие, приводящее к развитию интерстициального нефрита.

Менее отчетливо прослеживается связь с антипростагландиновым действием для таких побочных эффектов НПВП, как гепатотоксичность, нейротоксичность (асептический менингит, особенно у больных с системной красной волчанкой, экстрапирамидные реакции, депрессия, психозы, снижение слуха), нарушения зрения, кожные реакции, дискразии крови. Что касается бронхоспазма, то так называемая «аспириновая астма», по-видимому, обусловлена как антигенными свойствами НПВП с феноменом перекрестной чувствительности, так и прекращением циклооксигеназного пути утилизации арахидоновой кислоты с более полным ее использованием в липооксигеназном пути, ведущем к синтезу лейкотриенов, вызывающих бронхиальную обструкцию. Чаще бронхиальная обструкция как проявление побочного действия НПВП встречается у лиц с бронхиальной астмой, крапивницей, полипозом носа, синуситами.

Кроме угнетения каскада арахидоновой кислоты и торможения синтеза простагландинов, в сложный механизм действия различных НПВП вовлечены и другие звенья. Так, нимесулид тормозит свободно-радикальные процессы, уменьшая образование супероксидных анионов путем ингибирования транслокации протеинкиназы С и фосфодиэстеразы IV типа, ингибирует синтез фактора агрегации тромбоцитов, лейкотриенов, ослабляет гиперальгезию, индуцированную брадикинином, фактором некроза опухолей, снижает активность таких ферментов, как эластаза, коллагеназа, препятствует апоптозу клеток хрящевой ткани, уменьшает высвобождение гистамина из тучных клеток и из базофилов, усиливает рецепцию глюкокортикоидов [5]. Влияние на метаболизм кининов, биогенных аминов, торможение свободно-радикальных процессов, иммунных реакций и высвобождения лизосомальных ферментов присуще также многим другим НПВП.

Однако именно антипростагландиновая активность НПВП имеет ведущее значение в механизмах их противовоспалительного, жаропонижающего, болеутоляющего действия, а также важнейших побочных эффектов.

В отличие от ЦОГ-1, в здоровом организме ЦОГ-2 присутствует в очень малых количествах. Ее синтез происходит в макрофагах, моноцитах, синовиоцитах, фибробластах под действием факторов, которые активируются в условиях воспаления: цитокинов (интерлейкины, фактор некроза опухолей), свободных радикалов кислорода, липополисахаридов, активатора тканевого плазминогена, митогенных факторов и др. Именно ЦОГ-2 играет ключевую роль в образовании так называемых «провоспалительных» простагландинов, поэтому с ее торможением в основном связано терапевтическое действие НПВП. Привлекательная идея избирательного подавления этой изоформы ЦОГ и прицельного торможения синтеза простагландинов в очаге воспаления с минимизацией побочных эффектов нашла свое воплощение в создании селективных и специфических ингибиторов ЦОГ-2.

НПВП способны ингибировать обе формы ЦОГ, но имеются значительные количественные различия в угнетающем влиянии этих лекарственных препаратов на каждую изоформу фермента. Такие препараты, как ацетилсалициловая кислота, индометацин, ибупрофен, пироксикам значительно ингибируют ЦОГ-1. Коэффициент селективности этих препаратов, определяемый как IC50ЦОГ-1/IC50ЦОГ-2, при использовании различных методов анализа превышает 1, достигая для отдельных препаратов 100 и более. Этим, очевидно, и объясняется высокая частота побочных эффектов, особенно со стороны желудочно-кишечного тракта. Не случайно уже на этапе доклинических исследований тест на ульцерогенное действие, которое коррелирует с выраженностью противовоспалительного эффекта НПВП, позволяет оценить наличие или отсутствие избирательности влияния исследуемого вещества на ЦОГ-2 [11].

Для избирательных ингибиторов ЦОГ-2 мелоксикама (мовалис) и нимесулида (нимесил, месулид, найз, новолид, флолид, апонил) коэффициент селективности составляет 0,15–0,2. Однако при повышении дозы избирательность действия на ЦОГ-2 ослабляется. Представители коксибов, первым из которых является целекоксиб (целебрекс, целекоксиб-Авант, ранселекс), проявляют еще более высокую избирательность в отношении ЦОГ-2, причем она сохраняется в широком диапазоне доз. Поэтому иногда эти препараты обозначают как специфические ингибиторы ЦОГ-2. У рофекоксиба селективность ингибирования ЦОГ-2 на два порядка выше, чем у целекоксиба. Однако, превосходя другие НПВП по безопасности для желудочно-кишечного тракта, рофекоксиб, как показано еще пять лет назад в исследовании VIGOR (Viox Gastrointestinal Outcomes Research), при длительном клиническом применении значительно повышает частоту развития инфаркта миокарда у пациентов с ревматоидным артритом по сравнению с напроксеном — соответственно 0,5% и 0,1% случаев [13]. Впоследствии были получены также данные о том, что он повышает риск цереброваскулярных тромбозов — 0,48%, тогда как частота тромбоэмболических осложнений со стороны сердца (0,14%) зарегистрирована практически на том же уровне, что и для мелоксикама и целекоксиба (0,16%) [14] и даже для плацебо [15]. Рофекоксиб более выраженно влияет на артериальное давление, чем целекоксиб [18].

Все это диктует целесообразность обобщить данные об известных побочных эффектах и связанных с ними проблемах безопасности избирательных и специфических ингибиторов ЦОГ-2. Использованы данные справочных изданий [4, 6, 8], периодической печати и диссертационных работ. Результаты представлены в таблице 2. Нужно подчеркнуть, что побочное действие этих препаратов в целом проявляется значительно реже, чем при использовании неселективных НПВП. Частота побочных эффектов, вызываемых нимесулидом, колеблется от 6,8% до 8,7%, в том числе серьезные побочные эффекты, требующие отмены препарата, регистрируются в 0,2% случаев [5]. При лечении целекоксибом побочные эффекты встречаются примерно в 7% случаев, т.е. на 1% чаще, чем в группе плацебо. Урежение побочных эффектов особенно касается желудочно-кишечного тракта. Так, согласно данным исследований, недавно выполненных в Украине О. Н. Залиской [3], нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта при использовании целекоксиба встречаются в 11,25% случаев, в том числе язва — в 1,64% случаев. Это значительно реже, чем при лечении диклофенаком, когда общая частота желудочно-кишечных нарушений составляет 23,43%, в том числе язвенного поражения — 5,89%.

Таблица 2. Побочные эффекты селективных и специфических ингибиторов ЦОГ-2

Примечание. * ДПК — двенадцатиперстная кишка; # — частота встречаемости побочного эффекта по [14].

Необходимо отметить, что такой побочный эффект нимесулида, как нефротоксичность, зарегистрирован у новорожденных, матери которых принимали препарат во время беременности. Речь идет о внутриутробном развитии почечной недостаточности, риск которой возрастает при генетической предрасположенности [12].

Обращают на себя внимание аллергические реакции, в том числе единичные случаи анафилактоидных реакций. Возможна перекрестная аллергия. В 22% случаев пациенты, у которых целекоксиб вызывал аллергические реакции, имели в анамнезе аллергические реакции на серу [10]. Этот факт важен в том отношении, что в химической структуре целекоксиба (как, впрочем, и нимесулида, мелоксикама) имеется серосодержащая группа.

Следовательно, в случаях непереносимости серосодержащих лекарственных препаратов следует воздерживаться от назначения рассматриваемых НПВП.

Не снимается с повестки дня вопрос о том, являются ли сердечно-сосудистые побочные эффекты тромбоэмболического происхождения особенностью действия рофекоксиба и/или его метаболитов или это класс-специфическое побочное действие коксибов. В качестве причины этих осложнений рассматривается угнетение синтеза простациклина в эндотелии, тогда как продукция тромбоксана не снижается и возникает дисбаланс в системе простациклин-тромбоксан: преобладают тромбоксан-зависимые процессы, ведущие к повышенному тромбообразованию [16]. Авторы данного исследования считают тромбозы побочным действием, характерным для всех коксибов. Однако в другом недавнем ретроспективном исследовании [15], посвященном риску развития острого инфаркта миокарда у пожилых пациентов, получавших коксибы (включая рофекоксиб), напроксен и другие НПВП (более 33 тысяч человек), не установлена повышенная опасность этого осложнения. Выше уже отмечалось, что, как показано в исследовании [14], с приемом рофекоксиба связана повышенная частота цереброваскулярных тромбозов, тогда как тромбозы другой локализации встречаются не чаще, чем при лечении целекоксибом. Эти различия не удивительны, поскольку на результаты влияет огромное количество факторов. Тем не менее, несмотря на статистические расхождения вероятности риска тромботических осложнений при лечении различными специфическими ингибиторами ЦОГ-2, можно считать целесообразным воздерживаться от применения этих препаратов, в том числе целекоксиба, у пациентов, склонных к тромбозам, имеющих в анамнезе инфаркт миокарда, нарушение мозгового кровообращения. Будущее покажет, насколько сказанное относится к новейшим коксибам, только появляющимся на фармацевтическим рынке, среди которых эторикоксиб, валдекоксиб, лумиракоксиб.

В доступных источниках информации не обнаружено сведений о повышенном риске тромботических осложнений при использовании нимесулида. Более того, в перечне показаний к его применению фигурирует тромбофлебит. Однако с учетом способности нимесулида стимулировать синтез ингибитора активатора плазминогена [5] можно предполагать, что препараты нимесулида могут тормозить фибринолиз, препятствуя разрушению тромбов. В каждом конкретном случае конечный результат влияния рассматриваемых препаратов на тромбообразование будет зависеть от баланса между свертывающей и противосвертывающей системами. Очевидно, помочь в решении вопроса о возможности их применения может коагулологический контроль.

Обсуждаемая проблема безопасности применения селективных и специфических ингибиторов ЦОГ-2 имеет еще один аспект. Анализ публикаций показывает, что, как и в случаях со многими другими лекарственными препаратами, в справочной литературе приводится неоднозначная, неодинаково полная информация о побочных эффектах НПВП, содержащих одну и ту же субстанцию и выпускаемых различными фармацевтическими фирмами под разными названиями, о противопоказаниях к их применению. Не умаляя значение биофармацевтических факторов, необходимо все же отметить, что в результате подобной подачи информации как у фармацевтических и медицинских работников, так и у пациентов может сложиться впечатление о принципиальных, качественных отличиях безопасности таких препаратов. Подобные расхождения имеются, например, для таких препаратов нимесулида, как нимесил и найз. Из описания [6] видно, что побочное действие найза ограничивается головной болью, головокружением, изжогой, тошнотой, болями в эпигастрии, аллергическими реакциями (кожной сыпью). Закономерен вопрос: означает ли это, что при лечении найзом полностью отсутствует риск сонливости, тромбоцитопении, дегтеобразного стула, мелены, петехий, пурпуры, тяжелых аллергических реакций (синдромы Лайелла и Стивенса-Джонсона), олигурии, задержки жидкости, которые приведены в перечне нечасто встречающихся побочных эффектов нимесила [8]? С учетом того, что большинство этих эффектов обусловлено механизмом действия нимесулида, а с ними, в свою очередь, связан выбор противопоказаний, представляется правильным следующий ответ: не означает.

Кроме того, имеются расхождения и в определении противопоказаний. Например, для нимесила указаны такие противопоказания, как беременность и лактация (в случае применения необходимо прекратить грудное вскармливание), а для месулида [6] — только третий триместр беременности; о возможности использования препарата кормящими женщинами указания отсутствуют. Что касается времени приема препаратов относительно приема пищи, то нимесулид в общей статье [6], флолид, апонил и большинство других препаратов обоснованно рекомендуют принимать после еды. Особенно важно это при длительном применении, причем не только в связи с уменьшением риска раздражающего действия на желудок, но и в связи со способностью нимесулида тормозить секрецию соляной кислоты за счет антигистаминных свойств [5], что может ухудшать пищеварение. Однако в отношении пероральных форм найза имеются рекомендации принимать до еды (при дискомфорте в области желудка — после еды), в отношении нимулида — также до еды, запивая водой.

По-видимому, в современных условиях при составлении справочной литературы необходимо более тщательно отбирать сведения, характеризующие безопасность отдельных препаратов, давать перекрестные ссылки, учитывать всю совокупность имеющихся данных и о готовом препарате, и о его действующих веществах. В этом заключается один из резервов улучшения качества информационного обеспечения фармакотерапии и повышения ее безопасности.

Рассмотрим особенности применения отдельных селективных и специфических ингибиторов ЦОГ-2 на основе обобщения имеющейся в литературе информации.

Мелоксикам (Мовалис, Boeringer Ingelheim).

Химически представляет собой 4–гидрокси–2–метил–N–(5–метил–2–тиазолил)–2Н–1,2–бензотиазин–3–карбоксамид 1,1–диоксид. Препарат группы оксикамов, избирательный ингибитор ЦОГ-2. Применяется преимущественно при ревматоидном артрите, остеоартрите, артрозе, анкилозирующем спондилите.

Рекомендуемая дозировка — внутрь (в таблетках во время еды, не разжевывая, запивая водой) или ректально (в суппозиториях) по 7,5–15 мг 1 раз в сутки. Максимальная суточная доза 15 мг. При повышенном риске возникновения побочных эффектов, в условиях нарушения выделительной функции почек доза составляет 7,5 мг.

Признаки передозировки. Усиление проявлений побочных эффектов.

Противопоказания. Гиперчувствительность, в том числе к другим НПВП, в том числе в анамнезе; язва желудка в стадии обострения; тяжелая печеночная и почечная недостаточность; беременность; кормление грудью; возраст до 15 лет.

Лекарственные взаимодействия. Другие НПВП повышают риск ульцерогенного действия и желудочно-кишечных кровотечений, поэтому комбинации с ними следует считать нерациональными. Вероятность геморрагий увеличивается при сочетании с антикоагулянтами прямого и непрямого действия, антиагрегантами, фибринолитиками. Мелоксикам повышает уровень лития в крови, усиливает гемотоксичность метотрексата. Возможно ослабление эффекта гипотензивных препаратов.

Нимесулид (Месулид, Sanofi-Synthelabo; Нимесил, Berlin-Chemie / Menarini Group; Флолид, Italfarmaco; Найз, Dr.Reddy’s Laboratories; Новолид, Micro Labs; Апонил, Medochemie Ltd).

Химически представляет собой N-(4-Нитро-2-феноксифенил)-метансульфонамид. Избирательный ингибитор ЦОГ-2. Применяется при ревматоидном артрите, остеоартрите, остеоартрозе, тендините, бурсите, миозите, болевом синдроме и воспалительных процессах (в т.ч. при травмах опорно-двигательного аппарата, в послеоперационном периоде, гинекологических и инфекционно-воспалительных заболеваниях), тромбофлебите, воспалительных заболеваниях верхних дыхательных путей, лихорадке различного генеза.

Рекомендуемая дозировка — внутрь (в таблетках, диспергируемых таблетках, суспензии, растворе, приготовляемом ex tempore из гранулята) взрослым в большинстве случаев по 100 мг (от 50 мг при дисменорее до 200 мг при выраженном болевом синдроме) 2 раза в сутки, детям 1,5 мг/кг 2–3 раза в сутки после еды; накожно (гель) — столбик длиной 3 см, тонким слоем на чистую и сухую кожу в области пораженного участка 2–3 раза в день не более 10 дней.

Признаки передозировки. Усиление выраженности побочных эффектов. Для лечения применяется промывание желудка, назначаются адсорбенты.

Противопоказания. Гиперчувствительность, язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки в стадии обострения, выраженные нарушения функций печени и почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин.), беременность, лактация (при необходимости приема препарата грудное вскармливание должно быть прекращено).

Предостережения. В связи с возможной сонливостью, иногда вызываемой препаратами нимесулида, следует предупреждать пациента об ограничениях, связанных с вождением автомобиля и выполнением других видов деятельности, требующей высокой концентрации внимания. Кроме того, нужно соблюдать осторожность при назначении нимесулида пациентам с повышенным артериальным давлением и другой сердечно-сосудистой патологией, поскольку возможна задержка жидкости, а также пациентам с сахарным диабетом II типа, системной красной волчанкой. В случае появления любых нарушений зрения необходима немедленная отмена нимесулида и консультация окулиста. Гель нимесулида нельзя применять под воздухонепроницаемые повязки, нельзя допускать его попадание в глаза.

Лекарственные взаимодействия. Нимесулид способен усиливать эффекты (в том числе токсические) многих лекарственных средств, поскольку вытесняет другие соединения из мест связывания с белками плазмы крови и повышает их свободную фракцию в крови. По этой причине необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении препаратов лития, дигоксина, фенитоина, антимикробных сульфаниламидных препаратов, диуретиков, гипотензивных и пероральных противодиабетических средств, метотрексата, циклоспорина, а также других НПВП (последнюю комбинацию многие авторы справедливо считают опасной). В связи с частичной способностью к ингибированию ЦОГ-1 не исключено снижение эффективности гипотензивных препаратов.

Целекоксиб (Целебрекс, Pharmacia; Целекоксиб-Авант, Seda Pharma, ООО Авант; Ранселекс, Ranbaxy).

Химически представляет собой 4-[5-(метилфенил)-3-(трифлюлолметил)-1Н-пиразол-1-ил]-бензилсульфонамид. Показаниями к применению являются остеоартрит, ревматоидный артрит. Обсуждаются перспективы применения препарата и по нетрадиционным для НПВП показаниям — для профилактики рака толстой кишки у пациентов группы риска и для предупреждения рецидивов опухоли, для повышения эффективности химиотерапии рака легких, для предупреждения преждевременных родов. Подробно эти аспекты рассмотрены в публикации [9].

Рекомендуемая дозировка. При остеоартрите 200 мг/сутки в 1–2 приема, при ревматоидном артрите — 200–400 мг/сутки в 2 приема.

Признаки передозировки. Усиление выраженности побочных эффектов.

Противопоказания. Повышенная чувствительность, в том числе к другим НПВП, к сульфаниламидам и другим серосодержащим соединениям, беременность, кормление грудью. В связи с недостаточной изученностью безопасности не следует назначать детям.

Предостережение. Лицам пожилого возраста, ослабленным больным следует назначать целекоксиб в наименьших эффективных дозах короткими курсами [10].

Лекарственные взаимодействия. Усиливается действие непрямых антикоагулянтов, в том числе варфарина, что повышает риск кровотечений. Следует избегать сочетания с другими НПВП, в том числе с ацетилсалициловой кислотой, а также с глюкокортикоидами. Нерациональны комбинации с препаратами, ингибирующими цитохром Р450. Что касается возможного снижения эффективности гипотензивных препаратов, то у целекоксиба, по данным [19], эта способность выражена незначительно.

В заключение хотелось бы подчеркнуть, что для повышения безопасности применения селективных и специфических ингибиторов ЦОГ-2 необходимо тщательно оценивать соотношение возможной пользы и риска побочных эффектов, учитывать противопоказания и соблюдать особую осторожность при решении вопроса о назначении этих препаратов пациентам с патологией сердечно-сосудистой системы и почек.

Источник