Цог что это в медицине расшифровка такое

Селективные НПВС, или ингибиторы ЦОГ-2

Все, что вам нужно знать про НПВС (НПВП)

Нестероидные противовоспалительные средства (нестероидные пр.

Что такое циклооксигеназа (ЦОГ)

В организме циклооксигеназа представлена двумя формами, ЦОГ-1 и ЦОГ-2.

ЦОГ-1 находится преимущественно в стенке желудка, сосудах, почках. ЦОГ-2 в костях, репродуктивной и нервной системах.

Традиционные НПВС блокируют работу как ЦОГ-1, так и ЦОГ-2.

К сведению: риск развития язвенного поражения желудка при приеме НПВС не зависит от пути введения. Т.е. не важно, пьете ли вы таблетку диклофенака или препарат вводится внутримышечной инъекцией, риск нежелательных явлений одинаков. Подробнее о том, как НПВС повреждают желудок.

Соответственно, НПВС подгруппы ингибиторов ЦОГ-2 блокируют только ЦОГ-2. Селективные ингибиторы ЦОГ-2 представлены такими препаратами, как целекоксиб, рофекоксиб, эторикоксиб и валдекоксиб. Все четыре препарата одобрены FDA, а целекоксиб и рофекоксиб разрешен и для лечения острой боли.

Селективные ингибиторы ЦОГ-2 в лечении боли у взрослых

Начальная (ударная) доза

Обычная анальгетическая доза (перорально)

Максимальная доза в день (мг)

200 мг в день или 100 мг каждые 12 часов

Относительное снижение токсичности ЖКТ по ​​сравнению с неселективными НПВС.

Не влияет на функцию тромбоцитов.

Сердечно-сосудистые и почечные риски зависят от дозы и похожи на риски неселективных НПВС.

Пациентам с показаниями к кардиопротекции требуется прием аспирина; людям может потребоваться одновременная гастропротекция.

От 30 до 60 мг один раз в сутки

60 мг (хроническая боль и воспаление)

120 мг (острая боль до восьми дней)

Может быть связано с более частыми и тяжелыми дозозависимыми сердечно-сосудистыми эффектами (например, артериальной гипертензией) по сравнению с неселективными и другими селективными на ЦОГ-2 НПВС. Подробнее:

В остальном риски и преимущества как с целекоксибом

Преимущества селективных НПВС

НПВС. Профилактика желудочно-кишечных побочных эффектов

Как снизить вероятность побочных эффектов при лечении нестер.

Дополнительным возможным преимуществом является защита от развития рака толстой кишки.

К сведению: некоторые “старые”, неселективные НПВС, проявляют селективность в отношении ЦОГ-2, но эти эффекты наблюдается только при использовании низких доз препаратов. К таким препаратам относятся: набуметон, мелоксикам, этодолак.

Источник

Современная терапия остеоартроза

Какие основные группы препаратов используются в лечении остеоартроза? В чем преимущества селективных ингибиторов ЦОГ-2? Остеоартроз является мультифакториальным хроническим прогрессирующим заболеванием, которое характеризуется нарушением равновесия ме

Какие основные группы препаратов используются в лечении остеоартроза?
В чем преимущества селективных ингибиторов ЦОГ-2?

Остеоартроз является мультифакториальным хроническим прогрессирующим заболеванием, которое характеризуется нарушением равновесия между анаболическими и катаболическими процессами прежде всего в гиалиновом хряще. Помимо гиалинового хряща при остеоартрозе в патологический процесс вовлекается синовиальная оболочка с развитием в той или иной степени рецидивирующего синовита, а также субхондральная кость, суставная капсула, внутрисуставные связки и околосуставные мышцы.

Остеоартроз встречается в любом возрасте, но чаще всего после 45-50 лет. В возрасте старше 70 лет рентгенологические признаки остеоартроза находят у 90% женщин и у 80% мужчин, причем у 20% из них остеоартроз является клинически манифестным. Боль и ограничение подвижности суставов, обусловленные этим заболеванием, резко ухудшают качество жизни больных и представляют серьезную социально-экономическую проблему, являясь одной из основных причин потери трудоспособности.

Целью медикаментозной терапии остеоартроза является уменьшение и даже полное прекращение болей в суставах и восстановление их функций, а также профилактика дальнейшего прогрессирования данного заболевания путем коррекции нарушенного метаболизма в гиалиновом хряще. В схему медикаментозной терапии остеоартроза включены два основных класса препаратов:

Препараты второго класса тормозят темпы прогрессирования заболевания, то есть обладают хондропротективным действием. К таким медикаментам в первую очередь относятся структурные аналоги хрящевой ткани, а именно препарат дона (виартрил, артрил, праксис, биофлекс), активным ингредиентом которого является глюкозамин сульфат, а также препарат структум, представляющий собой хондроитин сульфат. Эти лекарственные средства модулируют важнейшие функции хондроцитов в поврежденном остеоартрозом хряще, стимулируют синтез сульфатированных и несульфатированных протеогликанов, сопоставимых с физиологическими протеогликанами, включая их способность формировать прочные комплексы с гиалуроновой кислотой.

Помимо структума и дона, к медикаментам второго класса относятся также румалон, представляющий собой вытяжку из хрящевой ткани и костного мозга телят; диацерин — ингибитор интерлейкина-1; негидролизирующиеся соединения сои и авокадо; препараты гиалуроновой кислоты.

Многие из медленно действующих препаратов обладают не только хондропротективным, но и прямым противовоспалительным действием.

Но все же наиболее яркий антивоспалительный эффект имеют нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), без которых не мыслится комплексная терапия остеоартроза [1, 2]. Их назначение оправдано тем обстоятельством, что, хотя остеоартроз является дегенеративным заболеванием, проявления вторичного синовита или воспалительный процесс в периартикулярных мягких тканях усугубляют его прогрессирование. Именно поэтому за рубежом принято понятие «остеоартрит». Препараты этой группы способны быстро снижать интенсивность боли в пораженных суставах, вплоть до полного ее купирования, подавлять экссудативные явления и восстанавливать объем движений, то есть активно воздействовать на основные субъективные и объективные симптомы остеоартроза. Многие пациенты с этим заболеванием принимают НПВП почти постоянно, так как это единственные средства, обладающие выраженным терапевтическим эффектом и позволяющие больным сохранить возможность обслуживать себя самостоятельно.

В настоящее время хорошо известны несколько групп НПВП, детально изучена фармакокинетика, четко определены показания к применению, режимы приема, спектр возможных побочных реакций.

Основными представителями НПВП являются производные арилкарбоновых кислот (аспирин, салицилат натрия, флуфенамовая и мефенамовая кислоты), арилалкановых кислот (диклофенак, ибупрофен, флурбипрофен, напроксен, толметин, индометацин, сулиндак), эноликоновой кислоты (фенилбутазон, пироксикам, мелоксикам). Основным механизмом действия НПВП является подавление биосинтеза простагландинов.

Как известно, простагландины характеризуются широкой палитрой биологического действия. Они являются медиаторами воспалительных реакций и способствуют развитию отека и экссудации, сенсибилизируют рецепторы к медиаторам боли (гистаминам и брадикинину), а также понижают порог болевой чувствительности, повышают чувствительность гипоталамических центров к действию пирогенов. Простагландины регулируют и большое количество физиологических процессов, включая моторику кишечника, агрегацию тромбоцитов, сосудистый тонус, функцию почек, секрецию желудочного сока, трофику слизистой оболочки желудка. Отсюда ясно, почему НПВП обладают не только терапевтическим противовоспалительным, анальгетическим и антипиретическим действием, но и многочисленными нежелательными побочными эффектами.

Наиболее часто встречаются побочные явления со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), которые проявляются в виде желудочной или кишечной диспепсии, образования эрозий и язв в желудке и двенадцатиперстной кишке. Интересно, что в США количество летальных исходов от осложнений со стороны ЖКТ, связанных с приемом традиционных НПВП, превышает смертность от рака шейки матки, бронхиальной астмы или меланомы.

Толчком к разработке новых классов НПВП, обладающих меньшим спектром побочных явлений и хорошей переносимостью, явилось открытие в 1991 году двух изоформ циклооксигеназы (ЦОГ) — ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Еще ранее Д. Вейн (J. Vane) обнаружил, что противовоспалительное действие НПВП связано с подавлением ЦОГ — ключевого фермента биосинтеза простагландинов. В 1995 году была выдвинута концепция, согласно которой ЦОГ-1 является конститутивным защитным ферментом, обладающим цитопротективным действием и закономерно присутствующим во многих тканях организма, в то время как ЦОГ-2 обладает провоспалительной активностью и накапливается в больших концентрациях только в очагах воспаления. В это же время стало ясно, что побочные явления НПВП связаны с ингибицией ЦОГ-1, а противовоспалительный их эффект — с ингибицией ЦОГ-2. Таким образом, эффективность и безопасность НПВП ассоциируются с избирательным (селективным) подавлением ЦОГ-2 (б).

Современная патогенетическая классификация НПВП строится на учете их воздействия на отдельные изофермы ЦОГ. Так, большинство НПВП, применяющихся до последнего времени (производные индола, диклофенак натрия, ибупрофен, пироксикам и т. д.), являются неселективными ингибиторами ЦОГ. Мелоксикам и нимесулид относятся к ЦОГ-2-селективным препаратам. Они обладают определенным противовоспалительным действием в дозах, ингибирующих ЦОГ-2 и тем не менее вызывают существенное ингибирование ЦОГ-1. К новому классу специфических ингибиторов ЦОГ-2 относятся целекоксиб (целебрекс) и рофекоксиб. Как видно из определения, специфические ингибиторы ЦОГ-2 действуют только на ЦОГ-2 и не влияют на ЦОГ-1.

Целебрекс был принят к использованию в клинической практике только в декабре 1998 года. Этот препарат является первым специфическим ингибитором ЦОГ-2, специально разработанным для уменьшения числа побочных реакций (по сравнению с другими НПВП). Фармакокинетические свойства целебрекса изучены на здоровых людях. При приеме внутрь максимальная его концентрация в плазме появляется через 3 часа. 90% дозы препарата метаболизируется в печени и выводится с желчью. Белковосвязывающая способность этого НПВП достигает 97%, а период полураспада — 10-12 часов. Продолжительность действия целебрекса составляет 11 часов. Препарат плохо растворяется в воде и поэтому применяется только внутрь. Антациды снижают биодоступность препарата, а прием пищи увеличивает ее на 10-20%. Фармакокинетика не зависит от возраста, что особенно важно, учитывая пожилой возраст больных остеоартрозом. При лечении остеоартроза суточная доза целебрекса обычно не превышает 200-400 мг, но чаще его назначают по 200 мг один раз в день или по 100 мг два раза в день. Препарат лучше принимать с едой, хотя в рекомендациях фирмы, производящей целебрекс, указано что его прием не зависит от употребления пищи [4].

Проведенные плацебо-контролированные и сравнительные (с другими НПВП) исследования показали высокую терапевтическую эффективность целебрекса у больных остеоартрозом коленных и тазобедренных суставов. Оказалось, что этот препарат в дозе 200 или 400 мг в сутки по своей противовоспалительной и анальгетической активности сопоставим с 1000 мг напроксена, 150 мг диклофенака или 2400 мг ибупрофена. Он положительно воздействовал на такие показатели патологического процесса, как выраженность боли в суставах, выраженность и продолжительность утренней скованности, общая активность болезни, оцениваемые врачом и пациентом, а также индекс WOMAC и функция пораженных суставов. При этом препарат достоверно изменял их значения [5]. У преобладающего большинства больных с вторичным синовитом наблюдалось разрешение экссудативных явлений в коленных суставах.

В противоположность стандартным НПВП, которые угнетают синтез протеогликанов артрозным хрящом и тем самым еще более способствуют прогрессирующей дегенерации хряща, целебрекс обладает хондронейтральным действием, а возможно, даже предотвращает лизис хондроцитов и принимает участие в репарации хряща после его повреждения. Из этого следует, что в случае необходимости его можно применять длительно (на протяжении нескольких недель и даже месяцев) без какого-либо отрицательного влияния на ткани пораженного сустава.

Целебрекс, обладающий такой же терапевтической эффективностью, как и другие НПВП, характеризуется более высокой переносимостью и безопасностью применения. При приеме препарата возможно развитие таких побочных явлений, как абдоминальная боль, диарея, тошнота, головная боль, головокружение, ринит, синусит. Однако частота этих реакций не является статистически значимой по сравнению с плацебо.

В случаях применения этого препарата в течение одной недели в высоких и сверхвысоких дозах не было выявлено, согласно данным эндоскопического контроля, желудочно-кишечной токсичности [3]. Частота образования язв желудка и двенадцатиперстной кишки при назначении 200 мг целебрекса, 1000 мг напроксена и 2400 мг ибупрофена непрерывно на протяжении трех месяцев составила 7,5, 36,4 и 23,3% соответственно.

Применение специфических ингибиторов ЦОГ-2 у больных остеоартрозом оправдано и тем обстоятельством, что они совместимы с другими лекарственными агентами. Это позволяет проводить адекватную и своевременную терапию сопутствующих заболеваний, которые закономерно встречаются у лиц пожилого возраста.

Источник

Циклооксигеназа

Циклооксигеназа, ЦОГ (англ. Cyclooxygenase, COX ) — фермент, участвующий в синтезе простаноидов, таких как простагландины, простациклины и тромбоксаны. Фармакологическое ингибирование циклооксигеназы ослабляет симптомы воспаления и боли, примерами таких ингибиторов являются аспирин и ибупрофен. Иногда для обозначения циклооксигеназы всё ещё используются термины «простагландинсинтаза», «простагландинсинтетаза». При детальном исследовании ЦОГ было установлено, что данный фермент, содержится в различных тканях, проявляет различный спектр чувствительности к аспириноподобным препаратам, что позволило сделать предположение о наличии изоформ фермента в различных тканях.

У человека описано два гена, кодирующих COX: COX-1 и COX-2. Альтернативный сплайсинг продукта первого гена порождает две формы фермента.

Содержание

Функция

Циклооксигеназа является ферментом, который катализирует реакцию превращения арахидоновой кислоты в простагландин Н2 (предшественник остальных простагландинов, простациклина и тромбоксана А2). Фермент содержит два активных центра:

Существует также фермент — липоксигеназа, который направляет синтез той же арахидоновой кислоты по пути лейкотриенов. Липооксигеназа играет большую роль в генезе побочных симптомов, наблюдаемых при ингибировании циклооксигеназы.

ЦОГ-1 является конститутивной, то есть работает практически постоянно и выполняет физиологически важные функции. ЦОГ-1 ингибируется неселективными НПВС и это порождает многие побочные эффекты: бронхоспазм, ульцерогенез, боль в ушах, задержка воды в организме…

Вышеописанные побочные эффекты обусловлены тем, что при ингибировании циклооксигеназы-1 наблюдается, во-первых, вакатное преобладание лейкотриенов, во-вторых, увеличением синтеза лейкотриенов (лейкотриены C4, D4, Е4 представляют собой медленно реагирующую субстанцию анафилаксии, МРСА, порождающую бронхоспазм; простагландины выполняют защитную роль в слизистой оболочке желудка, поэтому уменьшение их синтеза порождает ульцерогенез).

Вакатное преобладание лейкотриенов обусловлено тем, что на фоне сниженного синтеза простагландинов преобладающими веществами становятся лейкотриены. Увеличение синтеза лейкотриенов связано с тем, что при блокировании циклооксигеназы неизменяемое количество арахидоновой кислоты пратически полностью затрачивается на синтез лейкотриенов (в то время, как в физиологических условиях арахидоновая кислота равномерно распределяется между синтезом простагландинов и лейкотриенов).

Недостаток простагландинов в почечной ткани, наблюдаемый при блокировании ЦОГ-1, нарушает местные ауторегуляторные механизмы.

ЦОГ-2 является индуцибельной, то есть начинает функционировать при определённых ситуациях, например, при воспалении. ЦОГ-2 экспрессируется макрофагами, синовиоцитами, фибробластами, гладкой сосудистой мускулатурой, хондроцитами и эндотелиальными клетками после индуцирования их цитокинами или факторами роста.

Ингибирование ЦОГ-2 рассматривается как один из основных механизмов противовоспалительной активности НПВС, так как при селективном ингибировании данной циклооксигеназы можно минимизировать многие побочные симптомы, наблюдаемые при ингибировании циклооксигеназы 1.

ЦОГ 1 и ЦОГ 2 имееют почти одинаковую молекулярную массу — 70 и 72 кДа соответственно, аминокислотные последовательности соответствуют почти на 65 %, каталитические сайты также почти полностью идентичны. Важным с фармакологической точки зрения отличием является то, что ЦОГ 1 в 523 положении содержит более гидрофобную аминокислоту — изолейцин (ЦОГ 2 в аналогичном положении содержит валин).

Подобно другим ферментам из группы ЦОГ, ЦОГ-3 тоже участвует в синтезе простагландинов и играет роль в развитии боли и лихорадки, но в отличие от ЦОГ-1 и ЦОГ-2, ЦОГ-3 не принимает участия в развитии воспаления. Активность ЦОГ-3 ингибируется парацетамолом, который оказывает слабое влияние на ЦОГ-1 и ЦОГ-2. [3]

Правда стоит заметить, что ЦОГ-3 обнаружен в тканях экспериментальных животных, и существование данной изоформы ЦОГ в организме человека требует доказательства, как и требует дальнейшего изучения и доказательства связанный с ингибированием ЦОГ-3 механизм действия парацетамола.

Некоторые авторы относят ЦОГ-3 к ЦОГ-1, называя её ЦОГ-1b или вариантом ЦОГ-1 — СОХ 1v. [4]

Источник

Лидер ХХI века в лечении болевого синдрома

Введение

Одним из ведущих клинических синдромов является боль, возникающая при различных патологиях. Болевой синдром может быть острым, но чаще всего имеет хронический характер. Распространенность этого синдрома, а также вызываемая им полная или частичная потеря трудоспособности определяют высокую актуальность и социальную значимость данной проблемы. Для успешного устранения болевого синдрома необходимо решение двух основных задач: эффект должен быть максимально быстрым, а лечение — максимально безопасным. Давно известна связь боли и воспаления. Незаменимыми для подавления воспаления, боли и лихорадки до сегодняшнего дня по-прежнему остаются нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). Они занимают особое место среди разнообразных групп препаратов, применяющихся для купирования болевого синдрома. Родоначальниками класса НПВП стали салицилаты растительного происхождения. Еще Гиппократ, ссылаясь на сведения из египетских папирусов, для лечения при лихорадке и боли применял отвар коры ивового дерева. Позже выяснилось, что активная субстанция этого отвара и есть салициловая кислота. После выделения из коры ивы салициловой кислоты НПВП прочно заняли свое место в медикаментозной терапии различных заболеваний, проявляющихся болью или воспалением. Во второй половине XIX в. французский фармаколог Шарль Фредерик Жерар присоединил к салицину, получаемому из ивовой коры, ацетильную группу. Но лишь в конце XIX ст. Феликс Хоффман смог синтезировать ацетилсалициловую кислоту (АСК). И вот уже более 110 лет НПВП — неизменные лидеры в лечении болевых синдромов при различных патологиях.

Механизмы действия НПВП

Несмотря на длительное применение данных препаратов в лечении боли и воспаления, лишь в конце прошлого века группа исследователей во главе с Jone Vane открыли фундаментальный механизм действия нестероидных противовоспалительных («аспириноподобных») препаратов. Он связан с обратимой ингибицией активности фермента циклооксигеназа (ЦОГ), регулирующего синтез простагландинов (ПГ) — важных медиаторов воспаления, боли и лихорадки.

Таблица 1. Классификация ненаркотических анальгетиков по фармакологическим (ЦОГ-зависимым) механизмам действия

Схема

Изоформы отличаются по ряду параметров, в частности по локализации в тканях и функциональной способности. ЦОГ-1 (конститутивная) присутствует в различных количествах практически во всех тканях и регулирует образование физиологических ПГ. ЦОГ-2 в норме практически не выявляется, но ее уровень возрастает в десятки и сотни раз при воспалении. Вместе с тем в некоторых тканях она играет роль физиологического фермента (мозг, почки, костная ткань, репродуктивная система). С другой стороны, существует мнение, что и ЦОГ-1 может быть, в свою очередь, вовлечена в синтез провоспалительных ПГ (Martel-Pelletier J. et al., 2003). Также уже известно, что при подавлении активности обеих ЦОГ метаболизм арахидоновой кислоты через 5-липоксигеназный путь может даже увеличиться с естественным повышением продукции противовоспалительных ПГ и гастротоксических лейкотриенов (Brune K., 2004). При этом из двух изоформ ЦОГ в тромбоцитах образуется только ЦОГ-1. Соответственно только средства, ингибирующие ЦОГ-1, способны повлиять на синтез в них тромбоксана.

Исследования на здоровых добровольцах показали, что ингибиторы ЦОГ-2 (в частности целекоксиб) уменьшают общее (системное) образование простациклина, который подавляет агрегацию тромбоцитов и является вазодилататором (оцененное по уровню экскреции его метаболитов с мочой). Соответственно, был сделан вывод, что в нормальных условиях (в здоровом сосуде) в клетках эндотелия индуцируется выработка ЦОГ-2 и что эта изоформа ЦОГ определяет уровень синтеза простациклина в организме. Наиболее вероятным стимулом для активации экспрессии ЦОГ-2 эндотелием признано воздействие ламинарного тока крови (McAdam B.F. et al., 1999).

Несколько позже был частично расшифрован механизм действия «простого» анальгетика парацетамола, точкой приложения которого оказалась еще одна изоформа ЦОГ (ЦОГ-3), преимущественно локализующаяся в клетках коры головного мозга. Открытие изоформ ЦОГ имело не только важное теоретическое, но и большое практическое значение. Прежде всего, это позволило объяснить причины эффективности и токсичности НПВП.

Терапевтическая активность НПВП связана с предотвращением развития или снижением интенсивности воспаления благодаря участию в метаболизме арахидоновой кислоты. Анальгезирующее действие НПВП опосредовано несколькими механизмами, однако в основном связано с угнетающим влиянием на синтез ПГ (ПГЕ₂, ПГF₂, ПГI₂), вызывающих гиперальгезию путем повышения чувствительности ноцицепторов к химическим и механическим стимулам. Противовоспалительное действие может быть связано с торможением перекисного окисления липидов, стабилизацией мембран лизосом и торможением агрегации нейтрофильных гранулоцитов (нарушается высвобождение из них медиаторов воспаления). Обсуждаются дополнительные механизмы противовоспалительной и анальгезирующей активности НПВП как связанные, так и не связанные с ингибицией ЦОГ. К ним относят подавление функции нейтрофильных гранулоцитов и взаимодействия лейкоцитов с эндотелием сосудов, ингибицию активации фактора транскрипции NF-кB (ядерный фактор «каппа-би» — nuclear factor kappa-light-chain enhancer of activated B cells), регулирующего синтез провоспалительных медиаторов и др.

Все традиционные НПВП имеют ряд общих химических и фармакологических свойств. Будучи слабыми органическими кислотами, они хорошо абсорбируются в желудочно- кишечном тракте (ЖКТ), сильно связываются с альбумином и имеют примерно одинаковый объем распределения. Гипоальбуминемия ведет к повышению концентрации свободного препарата в сыворотке крови и может обусловливать увеличение токсичности.

В последние десятилетия активно разрабатывается новый класс НПВП — так называемые специфические (высокоселективные) ингибиторы ЦОГ-2, которые должны обладать более низкой токсичностью по сравнению со стандартными НПВП. Действительно, по ряду параметров, в первую очередь это касается побочных эффектов со стороны ЖКТ, ингибиторы ЦОГ-2 имеют ряд преимуществ перед стандартными НПВП. Однако в последние годы появились новые факты о физиологической (или адаптационной) роли ЦОГ-2-зависимого синтеза ПГ (Насонов Е.Л., 2003б). Но все же остается актуальным и вопрос кардиоваскулярных эффектов НПВП. Как уже известно, в норме продукты арахидоновой кислоты — ПГI₂ и тромбоксан A2 — играют важную роль в регуляции сосудистого гомеостаза. Показано, что особенно значимые негативные «сосудистые» эффекты НПВП (высокоселективных ингибиторов ЦОГ-2) отмечаются у лиц с повышенным риском кардиоваскулярных осложнений, например у пациентов пожилого возраста с сопутствующими заболеваниями (артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца, сахарный диабет), а также с воспалительными ревматическими болезнями, прежде всего системной красной волчанкой и ревматоидным артритом (Насонов Е.Л., 2003в). Полагают, что они могут снижать ЦОГ-2- зависимый синтез ПГI₂ клетками сосудистого эндотелия, но не влияют на ЦОГ-1- зависимый синтез тромбоксана A₂ тромбоцитами, что потенциально может приводить к нарушению баланса ПГI2/ тромбоксан A₂, а следовательно — к активации, агрегации и адгезии тромбоцитов и повышению риска тромбообразования (Cheng Y. et al., 2002; Грацианский Н.А., 2004) (рисунок).

Рис унок. Сердечно-сосудистые эффекты ЦОГ-2

Ингибирование синтеза простациклина в сосудах и отсутствие действия на синтез тромбоксана в тромбоцитах

Повышенный риск развития тромбоэмболических сердечно-сосудистых событий

Более того, оказалось, что ингибиторы ЦОГ-2 блокируют некоторые формы экспериментального воспаления только в очень высоких дозах, в которых они теряют свои ЦОГ-2-специфические свойства, а в стандартных дозах не влияют на некоторые важные компоненты воспалительного процесса (лейкоцитарная инфильтрация и др.) (Wallace J.L., 1999; Simon L.S., 2000).

Именно эти свойства высокоселективных ингибиторов ЦОГ-2 заставляют медицинские сообщества ряда стран регламентировать прием данных препаратов (U.S. Food and Drug Administration (FDA), 2004). Согласно информации Британского медицинского журнала председатель Британского комитета по безопасности лекарств G. Duff в свое время разослал по электронной почте письма врачам Соединенного Королевства со следующей рекомендацией: «пациентов с ишемической болезнью сердца или цереброваскулярной болезнью, которые лечатся любым из ингибиторов ЦОГ-2, следует при первой возможности перевести на альтернативное (не ЦОГ-2- селективное) средство» (Gottlieb S., 2005).

Следовательно, несмотря на появление нового класса противовоспалительных средств — специфических ингибиторов ЦОГ-2 — вряд ли клиническая практика сможет обойтись без широкого применения традиционных НПВП. Учитывая, что НПВП — препараты, которые в большинстве случаев принимают пациенты преклонного возраста и длительно, врачу необходимо учитывать не только эффект, но и возможность развития жизни угрожающих осложнений.

Диклофенак

Среди различных НПВП большой интерес вызывает препарат диклофенак, надежно занимающий позиции золотого стандарта. Этот препарат является одним из наиболее изученных НПВП, считается лучшим представителем этого класса и применяется уже более 25 лет. Сочетание выраженного противовоспалительного и обезболивающего эффектов при хорошей переносимости делают его одним из наиболее часто назначаемых и длительно принимаемых препаратов.

Диклофенак является органической кислотой со сравнительно низким рН, благодаря чему он активно связывается с белками плазмы крови и накапливается в очаге воспаления. Основным механизмом действия диклофенака, как и других НПВП, является подавление активности ЦОГ, ответственной за превращение арахидоновой кислоты в ПГ, простациклин, тромбоксан.

Положительные качества диклофенака обусловлены оптимальными физико- химическими и структурными характеристиками, способностью проникать и накапливаться в очагах воспаления. В литературе также обсуждаются вопросы об иммуномодулирующих свойствах диклофенака, благодаря которым происходит более быстрое купирование всех воспалительных процессов (Annadurai S. et al., 1998; Annadurai S. et al., 2002; Насонов Е.Л., 2003а).

Диклофенак является быстродействующим и быстровыводящимся НПВП, что соответствует одному из современных требований к применению как неселективных, так и селективных ингибиторов ЦОГ-2. Отсутствие аккумуляции и энтеропеченочной рециркуляции, длительное накопление в области воспаления также относят к преимуществам фармакокинетики этого препарата. Интерес к диклофенаку сохраняется в практической медицине, более того, возросло внимание к нему по соотношению польза/риск при сравнении с новыми селективными препаратами, появившимися в середине 90-х годов XX в.

На сегодня известно, что традиционные НПВП могут вызывать осложнения со стороны верхнего отдела ЖКТ, а селективные ингибиторы ЦОГ-2 снижают этот риск. Оставалось невыясненным, снижается ли риск осложнений при длительном применении ингибиторов ЦОГ-2 в сравнении с классическими НПВП со стороны нижнего отдела ЖКТ. В программе MEDAL проводилось сравнение частоты нежелательных эффектов НПВП у больных остеоартрозом и ревматоидным артритом, рандомизированных на длительный прием ингибитора ЦОГ-2 эторикоксиба и диклофенака. Заранее был запланирован анализ нежелательных явлений со стороны нижнего отдела ЖКТ. Его результаты доложены в журнале «Gastroenterology». В данном исследовании большинство осложнений со стороны ЖКТ составили кровотечения, перфорация и непроходимость кишечника. Использование селективного ингибитора ЦОГ-2 эторикоксиба не привело к более низкому риску этих осложнений в сравнении с традиционным НПВП диклофенаком. Риск нежелательных явлений со стороны нижнего отдела ЖКТ оставался устойчивым во времени, а главными факторами этого риска были возраст старше 65 лет, ранее перенесенные осложнения со стороны нижнего отдела ЖКТ и, возможно, сопутствующая антитромбоцитарная терапия (Laine L. et al., 2008).

Следовательно, учитывая данные ряда исследований, врачу необходимо помнить общие факторы риска возникновения нежелательных реакций со стороны ЖКТ у пациентов, длительно принимающих НПВП (табл. 2). А для профилактики возникновения побочных эффектов со стороны ЖКТ необходимо применять препараты, снижающие продукцию соляной кислоты париетальными клетками (Peura D.A., 2002) (табл. 3).

Таблица 2. Факторы риска повреждения слизистой оболочки желудка и/или двенадцатиперстной кишки на фоне приема НПВП

Таблица 3. Препараты для профилактики возникновения побочных эффектов со стороны ЖКТ

Индивидуальные различия в эффективности НПВП колеблются в широких пределах, поэтому на первое место выходят препараты с максимальной эффективностью и с минимальным количеством побочных эффектов. Именно с этой целью в конце прошлого века в клиническую практику была введена новая соль диклофенака. Новая форма была синтезирована для более быстрого купирования болевого синдрома. Доказав высокую эффективность и хорошую переносимость, с конца прошлого века с успехом применяется структурный аналог диклофенака — его калиевая соль. Известно, что препараты калиевой соли при приеме внутрь быстрее достигают максимальной концентрации в плазме крови. Введение в молекулу диклофенака калия позволило достичь более быстрого проявления фармакологического эффекта при пероральном применении. Отличительной особенностью этой соли является хорошая растворимость в воде, что позволяет изготавливать лекарственную форму с немедленным высвобождением действующего вещества. Уже через 10 мин после применения диклофенак калия присутствует в крови и ингибирует высвобождение медиаторов воспаления, купируя, таким образом, боль (концентрация в крови достигает максимума через 40–50 мин после приема препарата). Полный анальгезирующий эффект диклофенака калия проявляется уже через 20–30 мин, в то время как при использовании иных НПВП эффект обычно развивается через 1–3 ч. При одинаковой эффективности пероральная форма диклофенака калия действует так же быстро, как внутримышечная инъекция диклофенака натрия. Длительность обезболивания составляет около 6 ч. Благодаря лучшему всасыванию и высокой степени биодоступности калиевая соль диклофенака обусловливает меньший раздражающий эффект на слизистую оболочку желудка.

Раптен Рапид

На отечественном рынке хорошо зарекомендовал себя препарат Раптен Рапид — калиевая соль диклофенака. Быстрое всасывание препарата в ЖКТ делает его пригодным для лечения и острых, и хронических болевых синдромов при ревматических болезнях, травмах, при купировании послеоперационной и гинекологической боли.

Препарат оказывает стойкий анальгезирующий эффект значительно быстрее и продолжительнее, чем натриевая форма диклофенака и другие НПВП. Выраженность обезболивающего эффекта, а главное, быстрота наступления фармакологического действия определяет преимущество Раптена Рапида в купировании болевого синдрома. Все это сочетается с хорошей переносимостью препарата, обусловленной особенностями его фармакокинетики. В связи с этим Раптен Рапид может быть рекомендован для начальной терапии — быстрого купирования болевого синдрома в острый период с последующим переходом на другой анальгетик.

На сегодняшний день ни один клиницист в своей повседневной практике не обходится без НПВП. Это хирурги, травматологи, гинекологи, оториноларингологи, стоматологи и, безусловно, все врачи терапевтического звена. Каждый клинический случай требует особого подхода к проведению лечения. Порой важно очень быстро купировать болевой синдром (если речь идет о травме, операциях как больших, так и незначительных), иногда важно получить более длительный клинический эффект (хроническая боль при патологии суставов), а иногда необходимо потенцирование основного эффекта за счет применения локальных средств. Очень часто все эти этапы объединяются у одного пациента: травма — острая ситуация — операция — послеоперационный период — реабилитация; обострение суставного синдрома — устранение острого воспаления и болевого синдрома — поддерживающая терапия. Учитывая наличие на фармацевтическом рынке чрезвычайно большого количества НПВП, очень важно у одного пациента применять препарат одного и того же производителя. Это гарантирует не только хороший клинический эффект и хорошую переносимость, а и приверженность пациента к лечению. Таким производителем, представившим на отечественный рынок высокоэффективные НПВП, является компания «Хемофарм» (Сербия). Диклофенак, представленный данной фармацевтической компанией, имеет формы рапид, ретард, гель и раствор для инъекций. Таким образом, у врача есть широкий спектр препаратов для применения в любой клинической ситуации или для рационального использования различных форм диклофенака при ступенчатой терапии болевого синдрома.

Так, когда необходим более быстрый противоболевой эффект (ушиб, растяжение, при острой боли в спине, послеоперационной боли) необходимо применять Раптен в форме раствора для инъекций (Раптен 75). Следует помнить, что продолжительность парентерального применения не должна быть длительной, не более 2 дней; при необходимости лечение продолжить Раптен Рапид, который также является препаратом для купирования острых болевых синдромов различной интенсивности.

При необходимости более длительного назначения препарата применяют Раптен Ретард, содержащий 100 мг диклофенака натрия. Это лекарственное средство принимается 1 раз в сутки, предпочтительное применение диклофенака в форме ретард — хронические болевые синдромы, в основном в ревматологической или травматологической практике. В ряде случаев препарат в форме геля дает возможность более быстрого и более эффективного уменьшения выраженности болевого синдрома, а также возможность применения таблетированных форм в более низких дозах.

В ряде случаев местное лечение может на определенный срок заменить средства общей терапии или сократить их применение, что особенно важно при наличии противопоказаний к лекарственным препаратам общего действия или их плохой переносимости. Препарат Раптен Гель является эффективным лекарственным средством для локальной терапии.

Препарат Раптен давно и успешно применяется на различных рынках мира. В нашей стране за достаточно короткий срок Раптен завоевал доверие врачей, подкрепленное результатами клинических исследований.

Выраженный противовоспалительный эффект Раптена и хороший профиль безопасности и переносимости при остеоартрозе коленных суставов показан в исследовании, проведенном в Харьковском государственном медицинском университете в 2007 г. (Біловол О.М. та співавт., 2007). Исследователи сравнивали время наступления анальгезирующего действия калиевой и натриевой солей диклофенака, а также изучали эффективность и переносимость терапии ретардной формой диклофенака натрия (Раптен Ретард) у больных остеоартрозом коленных суставов.

В 1-ю группу вошли 20 больных (12 женщин и 8 мужчин, средний возраст — 55,9±6,1 года, длительность заболевания — 6,3±2,5 года), которым был назначен диклофенак калия (Раптен Рапид). Во 2-ю группу вошли 18 больных (14 женщин и 4 мужчин, средний возраст — 56,3±4,2 года, длительность заболевания — 5,9±2,8 года), получавших инъекционную форму диклофенака натрия (Раптен 75).

После регистрации исходных данных проводили острую фармакодинамическую пробу (ОФП) с 50 мг per os диклофенака калия, с 75 мг диклофенака натрия в виде внутримышечной инъекции, после чего следовал курс лечения в суточной дозе соответственно 150 мг для диклофенака калия (по 50 мг per os 3 раза в сутки) и 150 мг для диклофенака натрия (по 75 мг внутримышечно 2 раза в сутки) в течение 4 дней. Далее пациентам обеих групп назначали ретардную форму диклофенака натрия 100 мг однократно в сутки (Раптен Ретард) длительностью 10–14 дней. Показанием к назначению диклофенака являлось обострение болевого суставного синдрома при его интенсивности не менее 5 баллов (по 10-балльной шкале).

Анализ эффективности терапии проводили с учетом количественной оценки боли (в покое, при движении), нарушения функциональной активности и выраженности воспаления (в баллах от 0 до 10). В ОФП с калиевой и натриевой солью диклофенака оценку указанных параметров проводили через 20; 30; 40; 50 и 60 мин после первого приема и через 4 сут непрерывной терапии. По завершении всего курса лечения эффект оценивался раздельно пациентом и врачом. Кроме того, всем больным проводили мониторинг артериального давления, стандартные клинические, биохимические и диагностические исследования. Безопасность применения диклофенака оценивалась на основании данных о побочных эффектах, зафиксированных в течение курса лечения.

Анализ клинических параметров показал, что анальгезирующий эффект проявлялся очень быстро, уже после первого приема диклофенака (через 36,1±1,3 мин после введения диклофенака натрия и через 37,5±1,2 мин после приема диклофенака калия), что приводило к улучшению функциональной активности пациентов в обеих группах. Следует отметить, что динамика оцениваемых симптомов в течение всех этапов лечения была положительной и статистически значимой.

Полученные данные свидетельствуют о том, что у пациентов с остеоартрозом коленных суставов время наступления анальгезирующего эффекта таблетированной формы калиевой соли диклофенака сопоставимо с таковым при внутримышечном введении натриевой соли диклофенака. Терапия ретардной формой диклофенака натрия в течение 10–14 дней приводит к снижению выраженности болевого синдрома у пациентов с остеоартрозом коленных суставов, повышению их функциональных возможностей при хорошем профиле безопасности и переносимости.

Заключение

Таким образом, несомненным преимуществом Раптена является не только его высокая клиническая эффективность и хорошая переносимость, но и многообразие лекарственных форм, включающих таблетки (быстрого и ретардного действия), раствор для парентерального введения, а также формы для локальной терапии (гель), что создает удобства при подборе индивидуальной дозы и способе применения препарата, а также дает возможность комбинации различных путей введения, что создает предпосылки для достижения положительного эффекта при уменьшении риска развития побочных реакций.

Адрес для переписки:
Селюк Марьяна Николаевна
03049, Киев, ул. Курская, 13А
Украинская военно-медицинская академия, кафедра терапии

Источник