Чем грозит отмена дюфастона
Центр ЭКО в Курске
Мы диагностируем и лечим все формы бесплодия как у женщин, так и у мужчин. Мы используем самые современные медицинские технологии, чтобы осуществить ваше желание стать родителями. Для нас нет ничего невозможного! В клинике «Центр ЭКО» вы получите не только грамотно подобранное лечение, но и психологическую поддержку, и комфортные условия.
Почему пациенты выбирают «Центр ЭКО»?
В клинике «Центр ЭКО» в распоряжении врачей находится самое современное оборудование для проведения наиболее точной диагностики и лечения пациентов. За счет этого клиника обеспечивает высокую эффективность протоколов ЭКО. Специалисты клиники «Центр ЭКО» проведут грамотную консультацию, назначат все необходимые анализы и обследования, чтобы подобрать каждой паре самый оптимальный курс лечения. Клиника «Центр ЭКО» проводит лечение пациентов в рамках программ ЭКО по ОМС.
В нашей клинике ведут прием высококвалифицированные специалисты, постоянно повышающие свою квалификацию и желающие помочь каждому пациенту. Любая семья, обратившаяся к нам в клинику, получает шанс стать счастливыми родителями. Записаться на консультацию в клинику можно, заполнив форму на сайте или позвонив нам по телефону.
Популярные программы ЭКО:
Наша клиника является одной из первых частных клиник России, участвующих в программе государственного финансирования
ЭКО в естественном цикле считается наиболее щадящим способом лечения бесплодия из всех методов вспомогательных репродуктивных технологий.
Прогестероновые дети
Поделиться:
Как мы уже рассказывали в предыдущей статье, на сохранении в больнице часто назначают прогестероновую терапию. Однако страшилки о том, что злые врачи назначают гормоны направо и налево, нанося непоправимый вред здоровью женщины, не дают беременным спать спокойно. Что же делать, если врач назначил препарат прогестерона? Пугаться? Срочно менять врача? Или поверить в то, что доктор знает, что делает?
Откуда берутся страхи?
Эта история началась довольно давно. В 1958 году появилась первая публикация о связи гормональной поддержки беременности с развитием псевдогермафродитизма у девочек. У новорожденных был увеличенный клитор и сросшиеся большие половые губы. При этом внутренние половые органы и мочевыделительная система были развиты нормально, адреногенитальный синдром исключен. Почему так произошло?
Дело в том, что гормоны 1-го поколения — этистерон, норэтинодрел, норэтистерон — были получены из андрогенов. Неудивительно, что они давали анаболические и андрогенные эффекты. Женщины прибавляли в весе, покрывались прыщами и присматривались к покупке недавно придуманной электробритвы.
Польза же от гормонотерапии в то время оставалась весьма сомнительной. «К сожалению, не доказано, что гормональное лечение повышает вероятность рождения живых детей; при этом ясно, что, только ограничив его, можно свести к минимуму угрозу нарушений половой дифференцировки» — писали ученые того времени.
А в 1961 году разразилась талидомидовая катастрофа, когда препарат для лечения раннего токсикоза вызвал рождение детей с грубыми пороками развития. Это в итоге стало поводом для пересмотра и ужесточения требований к лицензированию лекарственных препаратов. С тех пор каждый препарат для беременных подвергался тщательному многолетнему изучению.
Прошли десятки лет. Ученым удалось синтезировать безопасные, высокоселективные молекулы, которые позволяют проводить безопасную и высокоэффективную прогестероновую поддержку, позволяющую предотвращать потери беременности.
О безопасности современных препаратов
В нашей стране во время беременности традиционно применяют три формы препаратов прогестерона: дидрогестерон в таблетках, микронизированный прогестерон для вагинального применения и синтетический прогестин 17-гидрооксипрогестерон капроат для внутримышечного введения. При этом максимальным нападкам подвергается дидрогестерон, который не скрывает своего «синтетического происхождения».
Также на сегодняшний день нет никаких доказательств отрицательного влияния прогестероновой поддержки на половую дифференцировку плода. За 40 лет широкого применения препаратов в клинической практике неизбежно «всплыли» бы даже редкие побочные эффекты.
За те же 40 лет наблюдений накоплены убедительные данные, подтверждающие, что прогестерон помогает не допустить очередного выкидыша при привычном невынашивании, улучшает прогноз при спорадических выкидышах, пролонгирует беременность при укорочении шейки матки и угрожающих преждевременных родах.
И это не призрачные возможности, а настоящая реальность, подтвержденная клиническим опытом и многочисленными исследованиями. Препараты прогестерона совершенно незаменимы при проведении экстракорпорального оплодотворения, когда для прогрессирования беременности без прогестерона просто не обойтись.
Главное — не мудрить с дозировкой
В то же время совершенно недопустимо рутинное и бездумное назначение гормональных препаратов «на всякий случай».
В 2014 году в ходе образовательного семинара проф. Радзинский сообщил что 21 % женщин с угрозой самопроизвольного прерывания беременности получают по два препарата прогестерона (в интравагинальной и пероральной форме), а 7 % — три (дополнительно масляный раствор внутримышечно). Совершенно очевидно, что такая «гестагенная полипрагмазия» может привести к нежелательным фармакологическим эффектам 2 и является совершенно недопустимой.
Отныне дидрогестерон (Дюфастон), и микронизированный прогестерон для вагинального применения (Утрожестан, Ипрожин, Праджисан) разрешены к применению во время беременности по строгим показаниям и в точном соответствии с инструкцией.
Врачи прекрасно осознают, что наши знания о человеческом организме все еще несовершенны. В наше безумное время не всегда удается пройти всю беременность без сложностей и проблем, но попытаться обязательно надо. Не паникуя, сохраняя спокойствие и здравомыслие, можно избежать избыточной медикаментозной нагрузки и применять только те методы, которые действительно необходимы.
Товары по теме: [product](Дюфастон), [product](Утрожестан), [product](Ипрожин), [product](Праджисан), [product](дидрогестерон), [product](прогестерон)
1. Queisser-Luft A. Dydrogesterone use during pregnancy: overview of birth defects reported since 1977 // Early Hum. Dev. 2009. Vol. 85 (6). P. 375–377. [PMID: 19193503].
2. Предупреждение репродуктивных потерь: стратегия и тактика. Избранные материалы Образовательного семинара «Инновации в акушерстве и гинекологии с позиций доказательной медицины». Информационный бюллетень / под ред. В. Е. Радзинского. — М.: Редакция журнала StatusPraesens, 2014. — 24 с.
3. Письмо Минздрава России от 7 июня 2016 г. № 15-4/10/2-3482 с приложением клинических рекомендаций МЗ РФ (протокол лечения) «Выкидыш в ранние сроки беременности: диагностика и тактика ведения» от 16 мая 2016 г.
4. Приказ ФФОМС от 1 декабря 2010 г. № 230 (ред. от 29 декабря 2015 г.) «Об утверждении Порядка организации и проведения контроля объемов, сроков, качества и условий предоставления медицинской помощи по обязательному медицинскому страхованию» (зарегистрировано в Минюсте России 28 января 2011 г. № 19614), приложение 8, пункт 3.12.
Вся правда о гормонозаместительной терапии
Беру на себя смелость описать преимущества и страхи перед назначением гормонозаместительной терапии (ГЗТ). Уверяю вас – будет интересно!
ГЗТ у женщин сложнее и многограннее, чем у мужчин. Если мужчине нужен для замещения только тестостерон, то женщине и эстрогены, и прогестерон, и тестостерон, а иногда и тироксин.
При ГЗТ используются меньшие дозы гормонов, чем в препаратах гормональной контрацепции. Препараты ГЗТ не обладают контрацептивными свойствами.
Все приведённые ниже материалы основаны на результатах крупномасштабного клинического исследования ГЗТ у женщин: Womens Health Initiative (WHI) и опубликованы в 2012 году в консенсусе по гормонозаместительноной терапии НИИ Акушерства и гинекологии им. В.И. Кулакова (Москва).
Итак, основные постулаты ГЗТ.
Противопоказания к ГЗТ:
Обследования перед назначением ЗГТ:
О препаратах, используемых в ГЗТ.
Этрогены накожные (гели):
Дивигель 0.5 и 1 гр 0.1%, Эстрожель
Комбинированные препараты Э/Г для циклической терапии: Фемостон 2/10, 1/10, Климинорм, Дивина, Трисеквенс
Комбинированные препараты Э/Г для непрерывного приёма: Фемостон 1/2.5 конти, Фемостон 1/5, Анжелик, Клмодиен, Индивина, Паузогест, Климара, Прогинова, Паузогест, Овестин
Тиболон
Гестагены: Дюфастон, Утрожестан
Андрогены: Андрогель, Омнадрен-250
К альтернативным методам лечения относятся
растительные препараты: фитоэстрогены и фитогормоны. Данные о долговременной безопасности и эффективности этой терапии не достаточны.
В некоторых случаях возможно единовременное сочетание гормональной ГЗТ и фитоэстрогенов. (например, при недостаточном купировании приливов одним видом ГЗТ).
Женщины, получающие ЗГT, должны не реже одного раза в год посещать врача. Первое посещение намечается через 3 месяца от начала ГЗТ. Необходимые обследования для мониторирования ГЗТ врач вам назначит, учитывая особенности вашего здоровья!
Важно! Обращение администрации сайта о вопросах в блоге:
Уважаемые читатели! Создавая этот блог, мы ставили себе цель дать людям информацию по эндокринным проблемам, методам диагностики и лечения. А также по сопутствующим вопросам: питанию, физической активности, образу жизни. Его основная функция – просветительская.
В рамках блога в ответах на вопросы мы не можем оказывать полноценные врачебные консультации, это связано и недостатком информации о пациенте и с затратами времени врача, для того чтобы изучить каждый случай. В блоге возможны только ответы общего плана. Но мы понимаем, что не везде есть возможность проконсультироваться с эндокринологом по месту жительства, иногда важно получить еще одно врачебное мнение. Для таких ситуаций, когда нужно более глубокое погружение, изучение медицинских документов, у нас в центре есть формат платных заочных консультаций по медицинской документации.
Как это сделать? В прейскуранте нашего центра есть заочная консультация по медицинской документации, стоимостью 1200 руб. Если эта сумма вас устраивает, вы можете прислать на адрес patient@mc21.ru сканы медицинских документов, видеозапись, подробное описание, все то, что сочтете нужным по своей проблеме и вопросы, на которые хотите получить ответы. Врач посмотрит, можно ли по представленной информации дать полноценное заключение и рекомендации. Если да, вышлем реквизиты, вы оплатите, врач пришлет заключение. Если по предоставленным документам нельзя дать ответ, который можно было бы рассматривать как консультацию врача, мы пришлем письмо о том, что в данном случае заочные рекомендации или выводы невозможны, и оплату брать, естественно, не будем.
С уважением, администрация Медицинского центра «XXI век»
Специальный репортаж
Репродуктивное здоровье женщины и гормоны
13 октября, в рамках VI российского форума «Мать и дитя», при поддержке компании Солвей Фарма, состоялся научный симпозиум «Репродуктивное здоровье женщины и гормоны». На этом мероприятии, посвященном принципам гормональной терапии женщин фертильного возраста, ведущие специалисты-гинекологи смогли представить результаты своих последних исследований и поделиться с коллегами впечатлениями от применения препарата Дюфастон компании Солвей Фарма, представляющего собой аналог природного прогестерона.
В первом докладе профессор НЦАГиП РАМН Вера Михайловна Сидельникова рассмотрела вопросы гормональной поддержки при привычной потере беременности.
Идея применения стероидных гормонов (эстрогенов и прогестерона) для сохранения беременности, в случаях отклонения в эндокринной системе матери, возникла давно. Но длительное время главным препятствием оставались побочные действия на плод существующих препаратов.
Еще в начале восьмидесятых годов было установлено, что внутриутробное действие синтетических аналогов прогестерона в суммарной дозе 150 мг, приводит к нарушениям менструальной функции у более 40% девочек с преобладанием диэнцефального синдрома и дисфункции коры надпочечников, и отклонениям в пропорциях тела у почти половины из них. А среди отдаленных последствий применения диэтильстильбестрола наблюдались такие состояния, как бесплодие, невынашивание в связи с недоразвитием Т-образной матки, иммуннодефицитные состояния.
Благодаря дальнейшим исследованиям, было выявлено участие прогестерона в процессе беременности. Именно он готовит эндометрий к имплантации, обеспечивая его рост, развитие и васкуляризацию, а за счет нейтрализации окситоцина и снижения синтеза простагландинов обеспечивает состояние покоя матки. Наиболее же интересным оказалось его участие в иммунном взаимодействии матери и эмбриона.
Дело в том, что снижение количества прогестерона, и увеличение числа NK-клеток (что может быть, например, при хроническом эндометрите), запускает синтез провоспалительных цитокинов, оказывающих прямое эмбриотоксическое действие, и активацию протромбиназы, в результате чего происходит отслойка хориона с образованием заоболочечной гематомы и отторжением плода.
Но путем синтеза прогестерон-индуцированного блокирующего фактора, прогестерон способен блокировать клеточный иммунный ответ матери и привести к апоптозу NK-клеток благодаря продукции протеинов TJ6.
Таким образом, стало ясно, что прогестерон играет важную роль при беременности. Но только появление аналогов натурального прогестерона, каким является препарат Дюфастон, позволило избежать появления побочных эффектов у плода, благодаря отсутствию у Дюфастона антигонадотропной, глюкокортикоидной и антиминералокортикоидной активности и большему, по сравнению с натуральным гестагеном, сродству к прогестероновым рецепторам.
Поэтому уже с 1995г, наряду со стимулицией овуляции для формирования более полноценного фолликула, в гинекологической практике применяется и Дюфастон в виде циклической гормональной терапии (2-3 цикла) : фемостон 2/10 с 1-го дня цикла и 10 мг Дюфастона с 14 по 25 день цикла. При наступлении беременности продолжают его прием до 16 недель. И самое главное, наблюдение за детьми, родившимися за эти годы после указанного лечения, не выявляет отклонений в их физическом и психическом развитии.
Важную и социально-значимую проблему рассмотрела в своем выступлении «Актуальные вопросы поздней репродукции у женщин» профессор Татьяна Алексеевна Назаренко.
В последние годы наблюдается четкая тенденция к позднему материнству вследствие различных причин (карьера, повторные браки, и позднее обращение по поводу бесплодия). К сожалению, физиологические процессы запрограммированы так, что число фолликулов начинает уменьшаться уже с 27 лет, и этот процесс резко усиливается после 35 лет. Кроме этого, в старшем возрастном периоде, даже при наличиии регулярного месячного цикла, уровень прогестерона в лютеиновую фазу начинает снижаться. Но если и сохраняется нормальный уровень прогестерона, наблюдается недостаточность секреторной трансформации эндометрия. Все это приводит к тому, что женщина уже в 36-37 лет начинает резко терять репродуктивный потенциал и способность к зачатию.
Профессор Назаренко Т.А. представила присутствующим результаты обследования 200 пациенток, обратившихся по поводу лечения бесплодия, разделенных на 3 группы: 36-40, 41-45 и 46-50 лет. При тщательном обследовании у каждой третьей пациентки были обнаружены соматические и гинекологические заболевания: сахарный диабет, гипретоническая болезнь, холецистит, миома матки, аденомиоз, сальпингоофорит и др. Часты были сочетанные патологии. Выявлено выраженное угасание функционального состояния репродуктивной системы с увеличением возраста. Такая же возрастная корреляция наблюдалась при определении состояния овариального резерва с помощью ультразвукового и доплерометрического исследований. Динамика фолликулогенеза по ультразвуковым и гормональным параметрам показала процентное увеличение ановуляторного цикла с возрастом.
Во всех трех группах проводились стимуляция овуляции и индукция овуляции мочевыми гонадотропинами или рекомбинантным ФСГ, в сочетании с антагонистами и агонистиами гонадотропин-РГ. В результате, в группе женщин до 40 лет частота наступления беременности составила 23%, до 45 лет- всего 8%, в третьей группе беременность ни у одной пациентки не наступила.
Дюфастон в этом исследовании применялся для подготовки пациенток, в течение 2-4 месяцев. Он был определен как эффективный препарат для коррекции гинекологических заболеваний пациенток старшего возраста, благодаря его способности пролиферативный эндометрий переводить в секреторный. Важными оказались именно в данной возрастной категории, отсутствие отрицательного влияния на ЦНС и функции печени, и возможность приема Дюфастона у женщин с артериальной гипертензией и венозными нарушениями.
Патогенез дисфункциональных маточных кровотечений заключается в нарушении циклической функции гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы, результатом чего является ановуляция, гиперэстрогения и гиперплазия тканей эндометрия. И патогенетически обоснованным в этом случае является, после остановки кровотечения, применение гестагенов для профилактики рецидивов, и, в частности Дюфастона, эффективность которого при этой патологии составляет 86,7%. Не менее эффективным оказалось его применение при олигоменорее и некоторых формах аменореи, особенно в период становления менструальной функции.
Механизм действия гестагенов влияет и на процессы, лежащие в основе дисменореи. Влияние его основано на снижении концентрации эстрогенов, уменьшении митотической активности клеток миометрия и сократительной активности миометрия. Также гестагены препятствуют пролиферации эндометрия и вызывают его секреторную трансформацию, снижая одновременно уровень простагландинов в эндометрии. И большой клинический опыт показывает, что комплексное лечение с применением Дюфастона приводит к положительному результату в 69,4%.
Применение Дюфастона в климактерическом периоде восполняет возрастной дефицит прогестерона, предотвращая ряд патологических состояний репродуктивной системы и пролонгирует менструальную функцию при достаточной секреции эстрогенов.
Таким образом, высокая активность и биодоступность Дюфастона, при отсутствии побочных эффектов, делает предпочтительным применение его в качестве циклической гормональной терапии при различных нарушениях менструального цикла.
Интересные данные по лечению эндометриоза с целью восстановления репродуктивной функции были представлены в работе профессора КрасГМА Филиппова Олега Семеновича.
При эндометриоз-ассоциированном бесплодии применяется лечение, включающее в себя хирургическое удаление очагов эндометриоза и дальнейшую гормональную терапию. А так как первый год после лапароскопии является наиболее благоприятным для наступления беременности, к гормональному препарату предъявляются особые требования: он не должен снижать эффектов гонадотропинов и тормозить овуляцию, оказывать неблагоприятное воздействие на секреторную трансформацию эндометрия, препятствовать оплодотворению и имплантации. Андрогенная и минералокортикоидная активность также должна быть исключена. Препарат Дюфастон соответствует всем вышеперечисленным требованиям, но и при его применении эффективность лечения не превышает 30%. Все дело в том, что при малых формах эндометриоза снижается число рецепторов к прогестерону, на которые и оказывает действие Дюфастон.
Прошедший симпозиум еще раз подтвердил, что спектр применения Дюфастона многообразен. Это позволяет врачам-гинекологам широко использовать его в клинической практике для поддержания репродуктивной активности женщины, даря ей радость материнства и в не самых благоприятных условиях.
Материал подготовил: обозреватель РМС, Лилия Махмутова
Прогестерондефицитные состояния
Прогестерон в организме женщины – основной гормон, обеспечивающий наступление беременности и ее поддержание. Фактически более не для чего этот гормон не нужен. Его дополнительные свойства дублированы другими гормонами, имеющими с ним сходную химическую структуру. Прогестерондефицитные состояния время от времени возникают в организме любой женщины. Проявляется это нарушениями в менструальном цикле и гиперпластическими процессами в эндометрии и молочной железе и снижением фертильности. В рамках этой книги мы решили выделить в одну главу описание этой проблемы и пути ее решения, поскольку нам показалось нецелесообразным разбивать эту тему на несколько глав.
Адекватная секреторная трансформация эндометрия является неотъемлемым условием процесса имплантации во время, так называемого, «имплантационного окна». Однако не только полноценное секреторное превращение эндометрия играет роль в процессе имплантации эмбриона. Не менее важным является синхронность трансформации эндометрия созреванию яйцеклетки и в последующем развитию эмбриона на преимплантационной стадии. Другими словами, если этапы секреторной трансформации отстают от стадии развития яйцеклетки или эмбриона, то имплантация может не случиться совсем, или произойти с погрешностями, которые в дальнейшем могут стать причиной прерывания беременности.
Секреторная трансформация эндометрия и соответственно его способность к адекватной имплантации эмбриона зависят от двух факторов: полноценного воздействия эстрогенов во время первой фазы менструального цикла и достаточной концентрации и длительности секреции прогестерона в лютеиновую фазу.
Эстрогены являются «подготовительными» гормонами. Они готовят ткани к «разрешающему», если использовать музыкальные сравнения, эффекту прогестерона. В частности эстрогены индуцируют появление рецепторов прогестерона в тканях, а также рецепторов факторов роста, выработка которых стимулируется прогестероном.
Итак, прогестерон это единственный гормон в организме, основная функция которого развитие и поддержание беременности, другие же его свойства дублируются другими гормонами. В связи с тем, что развитие и поддержание беременности требует мобилизации практически всех систем организма, прогестерон прямо или косвенно способен запускать и контролировать множество разносторонних биологических процессов, ряд которых мы перечислим ниже:
Хотя прогестерон способен воздействовать на множество процессов в организме, основной его функций является подготовка репродуктивной системы для инициации и поддержания беременности. На уровне матки эти эффекты проявляются в следующем:
Итак, начало и продолжение беременности невозможно без адекватного воздействия прогестерона на организм женщины. Как отмечалось выше, основным источником прогестерона является желтое тело.
Желтое тело, по сути, является финальной стадией развития фолликула и, таким образом, основной эндокринной железой яичника. Как известно, яичники содержат около 6-7 на 106 примордиальных фолликулов и только в среднем 350 смогут достичь стадии образования желтого тела, остальные же подвергнутся атрезии.
После преовуляторной ЛГ-волны происходит лютеинизация гранулезных и тека клеток, которые начинают синтезировать прогестерон и в малых количествах эстрадиол.
Процесс синтеза прогестерона желтым телом крайне сложен и имеет множество «тонких мест», повреждение которых может нарушить функцию железы.
Лютеинизация гранулезных и тека клеток в клетки, способные производить в больших количествах прогестерон, сопровождается активизацией ферментов, ответственных за конверсию холестерола в прогестерон. К этим ферментам относятся цитохром Р-450scc и 3 бета гидроксистероиддегидрогеназа. В то же время в этих клетках резко снижается экспрессия ферментов, превращающих прогестерон в эстрадиол (17 альфа гидроксилаза и ароматаза).
В процессе лютеинизации клеток фолликула происходит образование двух типов клеток: тека-лютеиновых и гранулезо-лютеиновых. Они отличаются друг от друга по своим морфологическим и функциональным качествам. Кроме этого, базальная мембрана фолликула разграничивает эти два вида клеток, выступая в свою очередь в качестве барьера.
Пролиферация клеток в развивающемся желтом теле по своей интенсивности сравнима с таковой в стремительно растущей опухоли. Под воздействием VEGF в желтом теле развивается богатая капиллярная сеть. Считается, что кровоснабжение этой железы превышает таковое любой другой ткани организма. Большинство мембран лютеиновых клеток прямо прилежит к капиллярам или контактирует с интерстициальным пространством в непосредственной близости с капиллярами. Подобное соположение обеспечивает высокий метаболический «оборот» в желтом теле, так потребление кислорода единицей массы желтого тела в 2-6 раз превышает потребление кислорода печенью, почками или сердцем.
Основным субстратом для стероидогенеза в желтом теле является холестерин. В норме наибольшее количество холестерина синтезируется в печени, который в виде липопротеинов транспортируется в надпочечники, фолликулы, желтое тело и яички. Транспорт холестерина к желтому телу обеспечивается липопротеидами низкой и высокой плотности. Поглощение липопротеидов лютеиновыми клетками осуществляется посредством рецепторного эндоцитоза. В клетке от липопротеидов отщепляется холестерин, который в свою очередь эстерифицируется, образуя запасы холестерина в клетке в виде эфиров. В дальнейшем холестеролэстераза по мере необходимости высвобождает холестерин, создавая в клетке необходимое количество свободного холестерина.
Синтез всех стероидных гормонов в большой степени зависит от процесса транспорта холестерина в митохондрии и дальнейшего прохождения холестерина от наружной мембраны митохондрии к внутренней, где расположен ферментный комплекс, отвечающий за отделение от холестерина боковой цепочки, что превращает его в прегненолон.
В процессе синтеза прогестерона клетками желтого тела в ответ на стимулы, поступающие от тропных гомонов, существует несколько регулируемых точек или этапов, определяющих интенсивность процесса. На этих этапах происходит оперативное изменение скорости и количества образования промежуточных продуктов синтеза. Первой такой точкой является перенос холестерина от наружной мембраны митохондрий к внутренней. Этот процесс регулируется короткоживущим белком StAR (steroidogenic acute regulatory proteine). Как стало известно сравнительно недавно, стимуляция стероидогенеза тропными гормонами нуждается в образовании в клетке, так называемых, короткоживущих белков, которые регулируют определенные этапы синтеза гормонов. Они способны во времени оперативно изменять интенсивность протекания отдельных этапов, тем самым контролируя количество конечного продукта.
После того, как холестерин переносится от наружной мембраны митохондрии к внутренней ферментным комплексом, состоящим из цитохрома Р-450scc, от него отделяется боковая цепочка, и он превращается в прегненолон. Прегненолон покидает митохондрию и попадает в гладкий эндоплазматический ретикулум, который обычно находится в тесном контакте с митохондрией. В этой органелле прегненолон под воздействием 3 бета гидроксистероиддегидрогеназы превращается в прогестерон, который поступает в цитоплазму клетки и затем посредством диффузии выходит за ее пределы в капиллярное русло.
С момента своего образования желтое тело постепенно увеличивается в размере, параллельно этому возрастает секреция прогестерона. Когда желтое тело достигает максимума своего развития, оно несколько дней продолжает функционировать, а затем, если не произошло оплодотворение яйцеклетки, постепенно регрессирует.
Концентрация прогестерона в плазме крови зависит от целого ряда факторов: размера желтого тела, а точнее количества лютеиновых клеток в нем, их функциональных способностей и кровотока в железе. Ключевыми ферментами в процессе синтеза прогестерона является: StAR, Р-450scc и 3 бета ГСД.
В случае развития беременности концентрация прогестерона прогрессивно возрастает до 7 недели беременности, после чего наступает плато вплоть до 10 недели гестационного периода, и затем происходит постепенное возрастание уровня прогестерона вплоть до момента родов.
На ранних этапах беременности основным источником прогестерона является желтое тело, при этом пик его секреции приходится на 6 неделю гестации. Как было показано в эксперименте, удаление желтого тела до 6 недели беременности во всех случаях приводит к выкидышу. После 16 недель беременности секреция прогестерона плацентой становится достаточной чтобы продолжать развитие беременности. Таким образом, адекватное функционирование желтого тела является неотъемлемым условием развития беременности, особенно в первые 6 недель гестации.
Совершенно не случайно мы привели выше подробное описание нормальной физиологии желтого тела. Мы показали всю сложность и уязвимость организации секреции прогестерона. Самые различные факторы способны нарушить эти тонкие механизмы. В частности к ним относятся: перенесенные ранее и текущие в настоящий момент воспалительные процессы в придатках матки. В первую очередь это связано с тем, что наиболее мощным лютеолитическим эффектом обладают простагландины, и в частности просталгандин F 2альфа. Как известно, воспалительный процесс сопровождается выраженным накоплением простагландинов. Кроме воспалительного процесса накопление простагландинов наблюдается при эндометриозе.
В свою очередь нарушения во время созревания фолликула могут привести к тому, что сформировавшееся желтое тело будет содержать неполноценные лютеиновые клетки, которые не способны будут синтезировать прогестерон в должных количествах.
В желтом теле может быть нарушена рецепция к лютеотропным гормонам или к липопротеидам. В конечном итоге могут наблюдаться дефекты в основных ферментах синтеза прогестерона.
Таким образом, визуализация желтого тела при УЗ исследовании еще не является залогом его полноценного функционирования.
За последние годы было создано множество различных аналогов прогестерона, некоторые из которых до сих пор используются в клинической практике. Ниже мы хотим привести сравнительную характеристику прогестерона и синтетических прогестинов в аспекте клинического использования при терапии прогестерондефицитных состояний.
Уже с середины 70-х годов было известно, что изолированное повышение концентрации эстрогенов в крови или экзогенное введение только эстрогенов в значительной степени повышает риск развития рака эндометрия. В связи с этим с начала 80-х годов основной целью клинического использования прогестерона стала защита эндометрия. В частности, был хорошо известен тот факт, что рецепторы эстрогенов, расположенные в ядрах клеток, контролируют клеточный цикл эпителия желез эндометрия, то есть эстрогены индуцируют начало клеточного цикла, а прогестерон блокирует этот процесс, при этом экзогенно введенные синтетические прогестины также обладают этой способностью, но только в другой дозе.
В процессе подбора оптимальной дозы прогестагенов основное значение придавалось их способности вызывать у женщины в постменопаузе такую же гамму морфологических и биохимических изменений в эндометрии, как во время лютеиновой фазы менструального цикла женщины пременопаузального возраста. Начало кровотечения после 11 дней введения прогестагенов являлось доказательством эффективной защиты эндометрия и наилучшим свидетельством клинической эффективности.
Однако в процессе накопления опыта фармакологические критерии эффективности и надежности различных прогестагенов претерпели существенные изменения. В контролируемых исследованиях на животных и человеке было показано, что концентрация натурального прогестерона, находящаяся в физиологических рамках лютеиновой фазы менструального цикла, не приводит к развитию каких-либо побочных эффектов. В то же время множество рандомизированных контролируемых исследований, произведенных на животных и человеке, показали, что некоторые из наиболее часто использующихся в клинической практике синтетических прогестинов в обычных дозах вызывают значительные изменения в концентрациях липидов, метаболизме глюкозы, а также оказывают воздействие на стенку артериальных сосудов.
Для предсказания возможности развития побочных эффектов, исследователи сконцентрировали свое внимание на анализе химической структуры стероидных молекул и их способности связываться с различными рецепторами, используя классические опыты на животных. Однако ценность полученной информации была относительно низкой, поскольку результаты было затруднительно экстраполировать на человеческую модель.
Основным побочным эффектом различных синтетических прогестинов является остаточная андрогенная активность (дериваты 19-нортестостерона). Несмотря на уменьшение дневной дозы (по сравнению с прогестероном) некоторые прогестины, отличные по структуре от 19-нортестостерона, могут влиять на метаболизм глюкозы (Wagner 1998) и холестерина (Bongard 1998), а также индуцировать дисфункцию эпителия (Sullivan 1995, Miyagawa 1997). Имевшие место ранее предположения о том, что факторами, обеспечивающими надежность и эффективность прогестинов могут быть: более выраженный эффект при меньшей дозе и низкая андрогенная активность, в настоящий момент не могут быть использованы в качестве критерия для выбора оптимального прогестагена.
В целом основные эффекты прогестерона на кожу, мозг и миометрий обусловлены его двумя метаболитами.
Частичный антиандрогенный эффект осуществляется посредством конкурентного ингибирования процесса метаболического превращения андрогенов в более активные формы (имеется в виду конкуренция за фермент 5-альфа редуктаза), а также за счет конкурентного ингибирования связывания наиболее активного андрогена дигидротестостерона с его рецептором, что обусловлено действием 5-альфа прегнандиона (5-альфа редуцированного метаболита прогестерона). Надо отметить, что эти механизмы не способны оказывать влияние на прямые эффекты тестостерона, однако ингибирование 5-альфа редуктазы имеет большее значение, поскольку именно этот фермент играет ключевую роль в половой дифференцировке плода с 12 по 28 неделю гестации. Кроме этого, указанный выше фермент также регулирует синтез дигидротестостерона в мозговой ткани, который в свою очередь определяет такие эмоциональные явления как злость и агрессивность.
Релаксирующий эффект (вероятнее всего имеет значение при высоких концентрациях эстрадиола в плазме крови) обусловлен активностью 5-альфа прегнанолона, который связывется с рецепторами ГАМК в головном мозге. Этот метаболит прогестерона обладает антидисфорической активностью, участвует в регулировании процессов сна и бодрствования и, вероятно, оказывает нейропротективный эффект после повреждения мозговой ткани.
Токолитический эффект осуществляется 5-бета метаболитом прогестерона (5-бета прегнандион и прегнанолон).
В почках, и в особенности в миометрии и артериальной стенке прогестерон проявляет антиальдостероновый эффект, основанный также на конкурентном механизме.
Не малое значение имеет способность прогестерона противодействовать эффектам эстрогенов на эндотелий сосудов, при этом синтетические прогестины, за счет своего более выраженного прогестагенного эффекта, способны в значительной степени усиливать проявление этого свойства прогестерона. В частности известно, что прогестерон угнетает пролиферацию эндотелиальных клеток, таким образом, избыточный прогестагенный эффект, обусловленный действием синтетических прогестинов, приводит к нарушениям функций эндотелия (вазодилятация, отложение холестерина, адгезия различных молекул и.т.д.) с последующим изменением морфологии сосудистой стенки.
В то же время, прогестерон в своей физиологической концентрации оказывает благоприятный эффект на активность различных цитокинов, пролиферацию гладкомышечных клеток артерий и накопление липидов в макрофагах.
При создании различных синтетических прогестинов особый акцент делался на более высокий, чем у прогестерона, аффинитет молекулы к рецептору прогестерона, что помимо положительных моментов несет в себе и отрицательный, обусловленный повышением риска развития сердечно-сосудистых заболеваний по механизму, описанному выше. Целый ряд гинекологических заболеваний требует восполнения недостаточности эндогенного прогестерона. Широко применяющиеся с этой целью препараты несут в себе достаточное количество неудобств для пациентки, проявляющиеся наличием выраженных побочных эффектов, неудобством приема или высокой стоимостью, что во многом обусловлено недостаточным сродством входящих в них активных компонентов с натуральным прогестероном.
Приведенные выше факты во многом подчеркивают очевидную целесообразность более широкого использования в клинической практике натурального прогестерона, который представлен на отечественном рынке препаратом Дюфастон®.
Дюфастон® имеет дополнительную двойную связь между 6 и 7 атомом углерода. Основной метаболит Дюфастона (дигидродидрогестерон) – также ретростероид с аналогичной селективной прогестагенной активностью. Дюфастон® является высокоэффективным пероральным прогестагеном, связывающимся избирательно только с прогестероновыми рецепторами. При этом у дюфастона отсутствуют побочные гормональные влияния на органы-мишени.
При принятии внутрь Дюфастона в организме наблюдается незначительная стероидная нагрузка. К другим характеристикам Дюфастона, делающим его наиболее удобным и эффективным в клинической практике, стоит отнести наличие у него метаболитов с прогестагенной активностью, отсутствие влияния на овуляцию, отсутствие эстрогенной и кортикоидной активности.
Дюфастон®, в отличии от других прогестагенов, высоко специфичен. Он не обладает маскулинизирующим эффектом на плод женского пола, не обладает антиандрогенным эффектом на плод мужского пола, не вызывает гирсутизма, акне, себореи, алопеции, безопасен при гипертензии и тромбоэмболии в анамнезе.
На основании многочисленных исследований не было получено доказательств отрицательного воздействия дидрогестерона при применении во время беременности. Согласно статистическим данным 7,5 миллионов беременностей на фоне приема Дюфастона закончились успешно.
Дюфастон® имеет дополнительную двойную связь между 6 и 7 атомом углерода. Основной метаболит Дюфастона (дигидродидрогестерон) – также ретростероид с аналогичной селективной прогестагенной активностью. Дюфастона является высокоэффективным пероральным прогестагеном, связывающимся избирательно только с прогестероновыми рецепторами. При этом у Дюфастона отсутствуют побочные гормональные влияния на органы-мишени.
К другим характеристикам Дюфастона, делающим его наиболее удобным и эффективным в клинической практике, стоит отнести наличие у него единственного активного метаболита с с выраженным прогестагенным действием, отсутствие влияния на овуляцию, отсутствие эстрогенной и кортикоидной активности.
Суммируя все выше сказанное, можно сделать заключение, что для нормального начала и последующего развития беременности на ранних этапах необходимо нормально функционирующее желтое тело. Основной функцией желтого тела является продукция прогестерона. Множество факторов способны нарушить функцию этой железы, при этом подчас обнаружить скрытые дефекты практически невозможно. Учитывая тот факт, что роль прогестерона в инициации и поддержании беременности ключевая, то «полагаться» на сложно устроенное и столь уязвимое желтое тело в случае невынашивания беременности несколько опрометчиво. Одним из самых простых и надежных способов решения данной проблемы является заместительная терапия Дюфастоном, начиная с лютеиновой фазы менструального цикла. Как показали исследования, использование синтетических аналогов прогестерона в репродуктивной гинекологии нежелательно в связи с побочными эффектами и тератогенным воздействием на плод.
Некоторые примеры использования Дюфастона в клинической практике.
Дюфастон может быть назначен для снятия тонуса миометрия, к примеру, если он визуализируется при УЗИ или беременная жалуется на тянущие боли в нижних отделах живота. Доза дюфастона в этом случае подбирается индивидуально.
Дюфастон® можно принимать до 20 недели беременности.
Вся информация носит ознакомительный характер. Если у вас возникли проблемы со здоровьем, то необходима консультация специалиста.