Чем заменить амиодарон при аритмии
Кордарон или амиодарон в лечении и профилактике аритмий?
Опубликовано:
Клиническая фармакология и терапия, 2010, 19 (3)
С.В.Моисеев
ММА им. И.М.Сеченова, МГУ им. М.В.Ломоносова Критерии биоэквивалентности, на основании которых регистрируют дженерики, не всегда обеспечивают их терапевтическую эквивалентность оригинальному препарату. В клинической практике замена оригинальных антиаритмических препаратов, в том числе амиодарона, на воспроизведенные иногда приводила к изменению концентраций действующего вещества и/или его метаболитов в крови и серьезным клиническим последствиям (рецидиву аритмий или аритмогенному действию). Следует избегать замены Кордарона на его копии, особенно при серьезных аритмиях.
Ключевые слова. Амиодарон, дженерики, биоэквивалентность.
Cordarone or amiodarone for the treatment and prevention of arrhythmias?
На первый взгляд вопрос в заголовке статьи выглядит бессмысленным, так как Кордарон – это торговое название антиаритмического препарата амиодарон. Однако в литературе последних лет активно дискутируется терапевтическая эквивалентность (не путать с биоэквивалентностью) оригинальных препаратов и их копий и, соответственно, их взаимозаменяемость в клинической практике. Применительно к амиодарону этот вопрос имеет особую актуальность по двум причинам. Во-первых, амиодарон применяется для лечения практически всех наджелудочковых и желудочковых аритмий и относится к числу самым популярных кардиологических препаратов. В 1998 году его доля среди всех выписанных рецептов на антиаритмические средства составила 34,5% в Европе, 32,8% в Северной Америке и 73,8% в Латинской Америке [1]. В 2010 г. были опубликованы первые результаты международного проспективного регистра RecordAF, цель которого – изучение тактики лечения пациентов с фибрилляцией предсердий в обычной клинической практике [2]. Во всех странах амиодарон был основным антиаритмическим препаратом, который применяли для контроля ритма у больных с органическими заболеваниями сердца. Его часто (21,7% случаев) назначали и пациентам с изолированной фибрилляцией предсердий. Судить о частоте применения амиодарона в России сложно, учитывая отсутствие достоверных фармако-эпидемиологических данных. Очевидно, что в нашей стране этот препарат применяется не реже, чем в странах Европы (в частности при фибрилляции предсердий). Во-вторых, амиодарон часто назначают для профилактики и лечения серьезных и угрожающих жизни аритмий, в том числе у больных сердечной недостаточностью, когда особое значение имеет надежность антиаритмического эффекта, а его ухудшение может привести к тяжелым последствиям. Результаты клинических исследований и описания случаев свидетельствуют о том, что замена оригинальных антиаритмических препаратов, включая амиодарон, на дженерики иногда сопровождается рецидивом аритмии или аритмогенным действием [3].
Необходимо подчеркнуть, что в данной публикации не подвергается сомнению целесообразность воспроизводства оригинальных лекарственных средств, утративших патентную защиту. С одной стороны, этот процесс повышает доступность лекарственных препаратов для социально незащищенных пациентов, с другой стороны, появление более дешевых аналогов создает условия для конкуренции и побуждает производителей разрабатывать новые оригинальные препараты. Однако при наличии на рынке большого числа копий оригинального препарата, в том числе произведенных мало известными фармацевтическими компаниями, неизбежно возникает вопрос об их качестве. Конечно, качество регистрируемых лекарств должно гарантироваться контролирующими органами, но могут ли они дать такие гарантии?
Особенности регистрации оригинальных препаратов и дженериков
Чтобы ответить на последний вопрос, необходимо иметь общие представления о процессе регистрации оригинальных препаратов и их копий. Для получения разрешения на применение нового препарата его эффективность и безопасность необходимо подтвердить в многочисленных доклинических (острая и хроническая токсичность, генотоксичность, репродуктивная токсичность и т.п.) и клинических исследованиях. Последние включают в себя исследования у здоровых добровольцев, относительно небольшие исследования II фазы и более крупные исследования III фазы, которые и служат главным основанием для регистрации лекарственного средства. Это процесс занимает много времени (например, длительность исследований онкогенности на лабораторных животных достигает 1-2 лет) и требует больших затрат, которые в конечном итоге включаются в стоимость препарата. Понятно, что для регистрации копии оригинального препарата повторение всех этих исследований не имеет смысла. Чтобы получить разрешение на применение дженерика, достаточно подтвердить его фармацевтическую эквивалентность и биоэквивалентность стандартному препарату, который к моменту утраты патентной защиты уже достаточно хорошо известен и давно применяется в клинической практике. Фармацевтическая эквивалентность предполагает соответствие дженерика определенным стандартам качества (содержание действующего вещества, состав примесей и т.п.). Критерием биоэквивалентности является сходство параметров фармакокинетики, отражающих биодоступность действующего вещества, например, скорость и степень его абсорбции после приема внутрь (максимальная концентрация в плазме – Cmax, площадь под фармакокинетической кривой – AUC, время достижения Cmax – tmax). Исследования биоэквивалентности проводятся у небольшой группы здоровых добровольцев (обычно не более 30-35 человек) и предполагают прием только одной дозы исследуемых препаратов натощак. При этом методы анализа действующего вещества могут отличаться по чувствительности от методов, которые использовались при разработке оригинального препарата. Сравнительные клинические исследования оригинального и воспроизведенного препарата официально не требуются. Да и после регистрации последнего они проводятся редко.
Идентичны ли оригинальный препарат и его копии?
Очевидно, что обеспечить полную идентичность двух препаратов невозможно, поэтому определенные различия показателей фармакокинетики считаются допустимыми. Например, в соответствии с рекомендациями комитета по медицинским препаратам Европейского агентства по лекарствам (ЕМЕА) 90% доверительный интервал отношений AUC и Cmax оригинального препарата и его копии должен находиться в интервале от 80 до 125%. На практике это означает, что воспроизведенный препарат может отличаться по фармакокинетике от своего прототипа на 20-25%. Во многих случаях эти отличия не имеют клинического значения, так как показатели фармакокинетики самого оригинального препарата характеризуются определенной вариабельностью (следует отметить, что вариабельность свойств разных партий оригинального препарата обычно не превышает ±5%). Однако для некоторых препаратов с узким “терапевтическим индексом” (т.е. при наличии небольшой разницы между терапевтической и токсической концентрацией) диапазон 80-125% явно велик. Классическими примерами подобных лекарственных веществ (critical dose drugs) являются циклоспорин и фенитоин, которые рекомендуют применять под контролем концентраций в крови. Однозначного ответа на вопрос о том, следует ли считать таковыми антиаритмические препараты, нет [4]. В соответствии с критериями Американской администрации по контролю пищевых продуктов и лекарств (FDA; 21 CFR 320.33Lc) терапевтический индекс следует считать узким в следующих случаях: (1) медиана летальной дозы (LD50) отличается от медианы эффективной дозы (ED50) менее чем в 2 раза; (2) минимальная токсическая концентрация менее чем в 2 раза выше минимального эффективного уровня; (3) безопасное и эффективное лечение предполагает тщательное титрование дозы и наблюдение пациента. Если ориентироваться на третий критерий, то антиаритмические средства следует относить к препаратам с узким терапевтическим индексом [5]. Любые антиаритмические средства, в том числе амиодарон, могут вызывать серьезные побочные эффекты, риск которых зависит от концентрации. Например, уровни амиодарона в плазме >2,5 мг/дл ассоциировались с увеличением частоты токсических эффектов [4]. С другой стороны, снижение концентрации действующего вещества в плазме может привести к рецидиву аритмии. Некоторые пациенты, например, пожилые люди или больные с сопутствующими заболеваниями, могут оказаться более чувствительными даже к небольшим изменениям уровней антиаритмических средств.
Дженерики сравнивают только с оригинальным препаратом, поэтому они могут существенно отличаться друг от друга [6]. Например, концентрации одного дженерика могут быть на 0-20% ниже таковых оригинального препарата, а другого – на 0-25% выше. Соответственно, разница между ними теоретически может достигнуть 45%, хотя оба считаются биоэквивалентными. Если зарегистрировано несколько копий оригинального препарата, то переход с одного дженерика на другой может привести к значительным колебаниям уровней лекарственного вещества в плазме.
Свойства лекарственных веществ могут меняться при хранении, что отражается на показателях фармакокинетики. Например, в одном исследовании [7] были сопоставлены свойства оригинального рамиприла (Тритаце) и 22 его зарегистрированных копий до и после 3-месячного хранения в стрессорных условиях. Через 3 месяца значительное число дженериков не соответствовали спецификациям оригинального препарата.
Действующие вещества считают одинаковыми, если они имеют идентичное химическое строение, хотя их физико-химические свойства могут отличаться в зависимости от пути синтеза, источника и качества сырья, условий производства, используемых реактивов и растворителей и т.п. [8]. Важное значение имеют форма препарата (аморфная или кристаллическая), размер частиц действующего вещества, наличие определенных примесей, состав наполнителей и другие факторы. Некоторые “активные” наполнители лекарственного препарата могут оказывать существенное влияние на скорость и/или степень его всасывания, в частности различные сахара изменяют транзит по желудочно-кишечному тракту и, возможно, биодоступность действующего вещества [9]. Даже финальный этап производства, например, изготовление таблеток, может определять различия “идентичных» препаратов. Так, срок хранения таблеток зависел от давления, использующегося при их производства, скорости цикла и типа оборудования [10].
Следует учитывать также психологические аспекты применения лекарственных веществ, которые не имеют отношения к их фармакологической/фармацевтической эквивалентности. Например, изменение упаковки препарата сопровождается увеличением числа жалоб на снижение эффективности, особенно при переходе с оригинального препарата на воспроизведенный [4].
Некоторые изменения свойств лекарственного препарата (снижение содержания действующего вещества, ухудшение его биодоступности) могут отразиться на эффективности, другие (например, появление необычных примесей или продуктов распада) – на безопасности и переносимости лечения. Учитывая неидентичность оригинального препарата и его копий, их терапевтическую эквивалентность желательно подтвердить в прямых сравнительных клинических исследованиях. Однако на практике подобные исследования проводятся редко. Кроме того, если инициатором сравнительного исследования является фармацевтическая компания, то нельзя исключить, что свет увидят только результаты, представляющие интерес для спонсора (publication bias).
По мнению А.Genazzani и соавт. [4], трудности, с которыми приходится сталкиваться при анализе дженериков, заставляют отдавать предпочтение оригинальному препарату в тех случаях, когда по стоимости он не намного превосходит свои копии. При этом опыт разработчика a priori гарантирует известное качество оригинального препарата. Следует отметить, что дженерики могут существенно отличаться по цене не только от прототипа, но и друг от друга. Хотя низкая стоимость препарата может показаться привлекательной, она может определяться отсутствием необходимых затрат на производство (сомнительное сырье, невыполнение правил GMP – Good Manufacturing Practice).
Исследования воспроизведенных препаратов амиодарона
После появления первых дженериков амиодарона в литературе были опубликованы сообщения о фармакологических и клинических аспектах замены оригинального препарата на его копии. S.Sauro и соавт. [11] сопоставили равновесные концентрации амиодарона и дезэтиламиодарона у 138 пациентов, принимавших Кордарон в стабильной дозе, а затем перешедших на лечение дженериком амиодарона. Равновесные уровни амиодарона и его метаболита достоверно не изменились после замены оригинального препарата дженериком, однако вариабельность концентрации препарата в плазме увеличилась. По мнению авторов, в течение 1-3 месяцев после смены препарата целесообразно контролировать концентрации действующего вещества в плазме (в России эта рекомендация практически не выполнима).
J.Reiffel и P.Kowey [3] провели опрос 130 ведущих американских аритмологов, которым предлагали сообщить, наблюдали ли они рецидивы аритмий при замене оригинальных антиаритмических препаратов на дженерики. На поставленные вопросы ответили 64 специалиста. Около половины из них наблюдали эпизоды аритмий (включая фибрилляцию желудочков, желудочковую тахикардию, фибрилляцию предсердий и предсерную тахикардию), которые были определенно или вероятно связаны с заменой оригинального препарата. В целом было зарегистрировано 54 рецидива аритмий, включая 32 случая при замене Кордарона на дженерик амиодарона. Три пациента умерли (в том числе пациент, получавший амиодарон). Кроме того, эксперты наблюдали 7 случаев аритмогенного действия дженериков (один из них был зарегистрирован при применении дженерика амиодарона, хотя этот препарат характеризуется низкой аритмогенной активностью). В части случаев связь между рецидивами аритмий и заменой антиаритмического препарата была подтверждена при повторной провокации или анализе сывороточных уровней лекарственных веществ в плазме (рис. 1). Таким образом, около половины респондентов сталкивались с проблемами при смене антиаритмического препарата, причем во всех этих случаях оригинальный препарат заменяли на его копию.
Рис. 1. Изменение сывороточной концентрации амиодарона (мг/л) после замены Кордарона на дженерик у 28-летнего мужчины с желудочковой тахикардией
P.Pollak [12] определял концентрации амиодарона и его активного метаболита десэтиламиодарона у 77 пациентов, длительно принимавших Кордарон. После начала лечения отношение концентраций метаболита и амиодарона увеличивалось примерно до 0,9 и не зависело от дозы препарата. Этот показатель редко превышал 1,4, а его увеличение ассоциировалось с токсическими изменениями со стороны легких. У 4 пациентов замена оригинального Кордарона на дженерик сопровождалась значительным увеличением отношения уровней дезэтиламиодарона и амиодарона (рис. 2). Например, у 42-летнего мужчины, принимавшего Кордарона по поводу предсердной тахикардии, через 1 месяц после назначения дженерика указанный коэффициент увеличился с 0,8 до 1,8. После возобновления приема Кордарона он снизился до 1,1. Еще одна попытка замены оригинального препарата вновь привела к увеличению отношения уровней метаболита и амиодарона до 1,6. Следует отметить, что во всех 4 случаях относительные изменения концентраций метаболита существенно превышали 20% (максимальный показатель для биоэквивалентного дженерика). Для подтверждения биоэквивалентности дженериков амиодарона не требуется анализ активного метаболита этого препарата, хотя изменения его уровня могут отражаться на эффективности и безопасности лечения.
Рис. 2. Изменения отношения уровней дэзэтиламиодарона/амиодарона при замене Кордарона на джененики.
Сплошная линия – средний показатель у 77 пациентов, пунктирная – 95-й перцентиль.
Сходные проблемы наблюдались и при применении других антиаритмических препаратов. B.Grubb [13] описал рецидив желудочковой тахикардии после замены оригинального прокаинамида на дженерик. При обследовании было выявлено снижение сывороточной концентрации действующего вещества до 2,4 мг/мл (эффективный уровень – около 10 мг/мл). Т.Ozahowski и соавт. [14] наблюдали 2 случая рецидивирующей наджелудочковой тахикардии у пациентов с имплантированным кардиовертером-дефибриллятором, получавших дженерик прокаинамида замедленного высвобождения. Контроль аритмии был восстановления после возобновления приема оригинального препарата. В описанном выше исследовании J.Reiffel и P.Kowey [3], которые проводили опрос американских аритмологов, рецидивы аритмий или аритмогенные эффекты отмечались при смене препаратов не только амиодарона, но и прокаинамида, хинидина, дизопирамида.
Приведенные данные могут показаться не очень убедительными. На самом деле они представляют собой описания отдельных случаев, а не результаты рандомизированных контролируемых исследований. Однако известно, что именно постмаркетинговое наблюдение позволяет выявить серьезные нежелательные последствия или взаимодействия лекарственных средств, которые могут быть даже причиной прекращения их маркетинга (примерами могут служить антигистаминные препараты терфенадин и астемизол, статин церивастатин и др.). Последнее обычно происходит, если имеются более безопасные представители того же класса. Распознать нежелательные эффекты замены оригинального антиаритмического препарата на дженерики в клинической практике очень сложно, особенно при отсутствии четкой хронологической зависимости. Врачи обычно не придают особого значения тому, какой препарат применяется – оригинальный или воспроизведенный. При этом рецидив аритмии скорее всего будет расценен как следствие прогрессирования основного заболевания, а не смены препарата. Подтверждением этой связи могут быть изменения концентрации действующего вещества и/или его метаболитов в крови, однако на практике врачу проще отменить соответствующий препарат, чем провести эти исследования.
J.Reiffel [6] предложил следующие рекомендации по замене оригинальных антиаритмических препаратов на воспроизведенные:
Если выполнять все эти рекомендации, то от применения воспроизведенных антиаритмических препаратов пришлось бы полностью отказаться как при легких (из-за невозможности мониторирования концентраций в крови), так и серьезных нарушениях ритма. На практике следует, вероятно, придерживаться следующей тактики ведения. Если пациент получает антиаритмическую терапию оригинальным препаратом с хорошим эффектом, то заменять его на воспроизведенный препарат не следует. Если по экономическим причинам замена оригинального антиаритмического препарата все же необходима, то пациент должен находиться под наблюдением, чтобы убедиться в сохранении достигнутого ранее эффекта. При рецидиве аритмии или ухудшении переносимости можно попытаться возобновить прежнюю терапию. В любом случае целесообразно избегать частых замен копий оригинального препарата.
Единственным основанием для замены оригинального препарата на воспроизведенный являются экономические соображения. Соответственно, возникает вопрос – какова экономия затрат при замене Кордарона на дженерики? Розничная стоимость упаковки Кордарона (30 таблеток по 200 мг), которой достаточно на месяц поддерживающей терапии, составляет около 250 рублей. Стоимость дженериков примерно в 2-3 раза ниже. Следовательно, экономия составит не более 150-180 рублей в месяц. Вряд ли, указанная сумма оправдывает возможные последствия подобной модификации антиаритмической терапии. Необходимо учитывать, что ухудшение эффективности и переносимости лечения приводит к росту затрат (госпитализации, дополнительные визиты к врачу, вызов скорой помощи и т.п.), поэтому в конечном итоге общая стоимость лечения может даже увеличиться. По мнению P.Pollak [12], если только 5% больных, получающих амиодарон в США и Канаде, потребуется одна госпитализация, связанная с заменой оригинального препарата на воспроизведенный, то общее число таких госпитализаций составит 20000 в год.
Заключение
Спорные вопросы антиаритмической терапии больных с фибрилляцией предсердий
Оксана Михайловна Драпкина, профессор, доктор медицинских наук:
– Мы движемся дальше. Профессор Дощицин Владимир Леонидович расскажет о спорных вопросах антиаритмической терапии больных с фибрилляцией предсердий.
Владимир Леонидович Дощицин, профессор, доктор медицинских наук:
– Уважаемые коллеги, вопрос лечения, именно антиаритмической терапии фибрилляции предсердий имеет довольно много противоречий.
Начнем с того, что среди всех аритмий фибрилляция предсердий является одной из самых важных. Мало того, что это одна из частых аритмий, и ее распространенность среди лиц пожилого возраста и старческого достигает 10%. Но плюс к этому, это еще и клинически очень значимая аритмия, ухудшающая как правило качество жизни больных и ухудшающая прогноз, то есть относится к потенциально злокачественным аритмиям. Прежде всего, наибольшая ее опасность заключается в том, что способствует развитию тромбоэмболий различных. В основном, это мозговые эмболии, но это могут быть эмболии и почечных, и кишечных сосудов, сосудов нижних конечностей, и даже легочных. Известно, что мерцательная аритмия увеличивает риск тромбоэмболий в 5 раз при неревматических заболеваниях, а при ревматических пороках – в 20 раз.
Очень важный вопрос о классификации этой аритмии. Причем он имеет свои весьма дискутабельные стороны, и в то же время это важный вопрос, потому что классификация, определение формы аритмии влияет на тактику ведения этих больных.
На слайде представлена существующая с 2010-го года классификация Европейского общества кардиологов, которая менялась на протяжении ряда лет из года в год. Один из спорных моментов: как отличить две транзиторные формы аритмии, персистирующую, и пароксизмальную? Сейчас в последние годы по инициативе Европейского кардиологического общества признается основной критерий – это длительность эпизода аритмии: менее 7 суток – это пароксизмальная. Более 7 суток – это персистирующая. В прежние годы, да и сейчас остается вопрос: имеет ли значение возможность спонтанного купирования эпизода? Если эпизод аритмии проходит самостоятельно, то это как бы свойственно пароксизмальной форме. Если он самостоятельно не проходит, то это форма персистирующая (напоминаю, лечатся они по-разному). Согласно последнего варианта классификации, с которым, к сожалению, не все согласны сейчас, не везде, все-таки основной критерий – это временной. Пароксизмальная форма – менее 7 суток. Важно, что в большинстве случаев это менее 48 часов, то есть двух суток, потому что там тактика ведения несколько отличается от более длительных эпизодов. А персистирующая форма – более недели, и неважно, прошла ли она сама или она купирована каким-то способом.
С 2010-го года предложено выделение такой формы – длительно персистирующая форма, которая может длиться много месяцев и даже больше года, но однако допускает тактику устранения аритмии, если удалось повлиять на причину – обычно это тогда бывает. Так вот тогда, если, например, удалось скоррегировать хирургически клапанный порок, то тогда возникает вопрос о возможности восстановления синусового ритма даже при длительных аритмиях, более года. Так вот, такая аритмия все еще может называться персистирующей, а не перманентной. А вот перманентная форма – это такая, когда мы уже не говорим о возможности восстановления ритма и не пытаемся этого сделать, даже если она меньше года длится. То есть практически даже полгода или до одного года, но мы не говорим о возможности восстановления ритма, то мы эту форму аритмии называем перманентной, постоянной.
В принципе, когда мы говорим о возможности воздействия на ритм сердца у больных с аритмией, мы имеем в виду возможность двух подходов, двух стратегий или тактик ведения больных. Первая тактика называется ритм-контроль – восстановление и удержание синусового ритма. Вторая тактика не направлена на восстановление и удержание синусового ритма, а направлена главным образом, на улучшение качества жизни, для чего необходимо, прежде всего, поддержание нормальной частоты сердечных сокращений при наличии аритмии, и, естественно, борьба с тромбоэмболиями при обеих тактиках.
Большое число рандомизированных исследований не дали убедительных доказательств преимущества одной из этих тактик перед другой. Тут очень важный момент, потому что когда мы говорим о необходимости, например, проведении абляции – радиочастотной абляции предсердий, то есть эта тактика непременного удержания синусового ритма. То есть мы должны помнить, что сегодня пока еще нет убедительных доказательств того, что применив эту тактику мы увеличим количество жизней. То есть основная конечная точка – это улучшение прогнозов больных. Вот таких доказательств пока нет, хотя всем совершенно очевидно, что синусовый ритм – это лучше, чем фибрилляция предсердий, что существенно улучшается качество жизни, если удается удержать синусовый ритм, и уже только поэтому это стоит делать, и тем не менее, мы тактику выбираем.
Вашему вниманию предлагаются основные моменты, от которых зависит выбор тактики ведения. Я бы хотел начать с конца, потому что они расположены по возрастающей значимости:
Субъективная переносимость аритмии пациентом. Хочет ли больной восстанавливать синусовый ритм, как он себя чувствует? Ведь в одном случае пациент, грубо говоря, берет врача за горло и требует, чтобы ритм восстановили. А в другом случае, он говорит, что ничего этого не хочет и хочет, чтобы его оставили в покое и не предпринимали никаких активных вмешательств. И этот момент оказывает очень существенное влияние на выбор тактики.
Возможность воздействия на причину аритмии. Например, активный тиреотоксикоз. Если мы не можем воздействовать на этот фактор, то очень маловероятно, что нам удастся эффективно нормализовать и удержать ритм сердца.
Третий момент – риск «нормализационных» тромбоэмболий. То есть возможность тромбоэмболических осложнений при восстановлении синусового ритма. Проще говоря, есть, например, тромбы в предсердии. Если они есть, то мы просто не имеем права пытаться восстановить синусовый ритм, потому что при восстановлении синусового ритма увеличивается риск «нормализационных» тромбоэмболий. То есть мы сначала должны растворить эти тромбы, а потом уже думать о восстановлении синусового ритма.
Следующий момент – какой ценой можно восстановить и удержать ритм. В одном случае, для этого достаточно таблетки в кармане. В другом случае – приходится делать электроимпульсную терапию, давать длительную и больших дозах медикаментозную терапию, и так далее. То есть приходится решать вопрос, что хуже: аритмия или ее лечение.
Выраженность органических изменений сердца, выраженность явлений сердечной недостаточности, и так далее.
Все эти моменты, которые мы оцениваем, выбирая тактику ведения больного с аритмией. Но тем не менее мы помним, что синусовый ритм – это лучше, чем аритмия. И если есть возможность, то надо восстанавливать синусовый ритм. Какие есть возможности?
Современные рекомендации Европейского общества кардиологов, какие препараты рекомендуются в первую очередь для восстановления синусового ритма. Обратите внимание, это европейские рекомендации – тут из пяти названных препаратов, трех у нас нет, они не зарегистрированы в нашей стране, хотя они названы и переведены, и даны эти рекомендации. Но вот Вернакалант – да, эффективный препарат, хорошо купирует аритмию, но пока еще у нас не зарегистрирован, будет или нет и когда будет – неизвестно. Ибутилид – тоже давно существует, но мы им не располагаем в широкой практике, так же как и Флекаинид. Из названных в рекомендациях препаратов значатся только два – это Амиодарон, (Кордарон) и Пропафенон (Пропанорм). Причем, Амиодарон, в основном, применяется внутривенно. Пероральный Амиодарон менее удобен, скажем так, и менее эффективен, чем внутривенный. А Пропафенон пока еще внутривенная форма не доступна, и, в основном, применяется внутрь.
Вот реально, что мы имеем у нас в стране. Доказана эффективность, так сказать, препаратов первого ряда – это Пропанорм и Кордарон. Существуют еще более старые препараты, но они менее эффективны и более токсичны – это Новокаинамид и Хинидин. И третьи – это те препараты, которые доказаны, что они малоэффективны. Они используются, но не для этой цели, не для купирования – это Дигоксин и Соталол.
Надо сказать, что если сравнивать препараты III класса ( Кордарон) и I класса (Флекаинид, Амиодарон), то согласно данным рандомизированных исследований (здесь представлен метаанализ 9 исследований) по сравнительной эффективности Кордарона и Пропанорма, и Пропафенон, Флекаинид. (Пропафенон, Флекаинид красным обозначен). Оказывается, что согласно данным этих исследований препараты IС класса оказываются более эффективны, чем препарат III класса Кордарон.
За рубежом очень широко распространена эта тактика, «таблетка в кармане». У нас врачи менее охотно ее используют, может быть потому, что об этом как-то меньше говорят. И врачу, например, по скорой помощи неудобно давать пероральную таблетку – некогда ждать. Также как и между прочим врачу скорой помощи некогда ждать, пока подействует таблетка в течение нескольких часов – гораздо проще ввести препарат, имеющийся в наличии внутривенно. А из имеющихся в наличии у нас есть только Новокаинамид и Кордарон. Но тем не менее если в стационаре подобран Пропанорм, например, или другой препарат, который купирует пароксизм перорально, то больному, это, конечно, выгоднее, если его научат купировать пароксизмы в домашних условиях. Для этого существует основная схема. Справа: однократный прием трех или четырех таблеток Пропанорма. Эффективность этого способа применения, которая оценивается в течение 4-6 часов, составляет более 80% по данным итальянских авторов.
Но есть еще такая ситуация, когда мы по какой-то причине опасаемся сразу давать такую большую дозу: 450-600 миллиграмм и даем сначала маленькую дозу. Здесь написано: первый прием 300 миллиграмм, то есть 2 таблетки. И если это не поможет, то через час еще одна таблетка. Я должен здесь заметить, что безопаснее сначала дать пробную дозу: не две таблетки, а одну. То есть поменять местами – первый прием 150, это как бы пробный прием. Эта доза редко купирует ритм, но это проверка на переносимость. И если больной хорошо переносит, то тогда через час и можно дать 300 миллиграмм. А уже подействует (в сумме будет 450 миллиграмм), и если не поможет, то следующий прием через несколько часов может быть еще 150 миллиграмм, то есть будет 600 миллиграмм. Эффективность такой схемы достигает 60%.
Спорные вопросы тактики профилактической терапии. Профилактика рецидивов фибрилляции предсердий – тоже очень больной вопрос. Вот европейские рекомендации, которые, собственно, в настоящее время действуют. 5 препаратов названы: Амиодарон, Пропафенон, Соталол – это то, что имеется у нас; и Флекаинид, которого у нас пока нет. Также Дронедарон, который был, но сейчас по ряду причин его применение свернуто, заторможено, не рекомендовано, то есть по меньшей мере требует дальнейшего изучения, можно его применять или нет. У нас реально есть три: Кордарон, Пропафенон (Пропанорм) и Соталекс. Слева показаны три препарата, которые доказаны многочисленными международными рандомизированными исследованиями. Но есть еще менее изученные препараты, которые у нас достаточно широко применяются – это Этацизин, Аллапинин. Дизопирамид раньше применялся, сейчас из-за его токсических свойств он применяется очень мало.
Как ни странно более всего применяется на сегодняшний день Кордарон, так как он относится все-таки к наиболее эффективным препаратам. Но тем не менее он является и наиболее токсичным. То есть у него наибольшая частота нежелательных эффектов. Причем, в основном, нас беспокоят органотосичные эффекты: поражение щитовидной железы, поражение легких, печени, а кроме того – это фотодерматоз, кератопатия, расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта, удлинение интервала QT и проаритмогенное действие, связанное с этим. То есть общая частота побочных действий при длительном приеме Кордарона превышает 33%, то есть у каждого третьего.
В связи с этим надо отметить, что препараты I класса меньше дают частоту побочных эффектов, но их использовать опасаются, основываясь на результатах CAST-1 и CAST-2, согласно которым острый период инфаркта миокарда и наличие сердечной недостаточности являются противопоказаниями для применения препаратов этого класса. Эти исследования вызывали большую озабоченность и опасение применять эффективные и малотоксичные препараты I класса для лечения больных, профилактики фибрилляции предсердий у больных с органическими изменениями сердца.
Надо сказать, что ретроспективный метаанализ этих же, и других исследований показал, что если, например, к препаратам первого класса добавляются бета-блокаторы, то вероятность побочных эффектов существенно уменьшается, то есть вероятность проаритмогенного эффекта. Если желудочковые аритмии и фибрилляция предсердий подавляются малыми дозами препаратов первого класса, то это тоже улучшает прогноз, увеличивает шансы больного на выживание. В связи с этим возникает вопрос. Существует такое положение, что антиаритмики IС класса рекомендуются, в основном, больным без выраженной органики, но при этом важно подчеркнуть, что понимается под этой «выраженной органикой»? Прежде всего, это наличие клинически выраженных признаков сердечной недостаточности со сниженной фракцией выброса, острая форма ишемической болезни сердца, в первую очередь, острый инфаркт, и выраженная гипертрофия левого желудочка.
Если ничего этого нет, то мы имеем право назначить больному для профилактики, например, рецидивов аритмии препарат IС класса. И в качестве доказательства этого положения мне хотелось бы представить результаты крупного научного исследования ПРОСТОР, которое у нас в стране было сделано с несколькими большими центрами: в Москве, Московской области, Новосибирске, Иркутске, Рязани, Нижнем Новгороде, и других. В настоящее время более 300 больных включено в это исследование и продолжительность исследования, общая, превышает один год. Согласно результатам этого исследования эффективность препарата Пропанорм по сравнению с Кордароном оказывается вполне сопоставимой, то есть статистически не значимая разница. А вот переносимость у Пропафенона значительно лучше, чем у Кордарона: число вынужденной отмены 2 против 25 – существенная очень разница.
Выводы поэтому исследованию: токсичность Пропанорма значительно меньше, чем у Амиодарона, эффективность примерно сопоставима. И препарат IС класса Пропафенон вполне может быть использован для профилактики аритмии у больных с артериальной гипертонией, и с ишемической болезнью сердца в хронической форме вместе с бета-блокаторами, если нет прямых явных противопоказаний к назначению препаратов этого класса.
Надо сказать, что среди препаратов I класса, если сравнивать Пропафенон, Пропанорм, Аллапинин, Этацизин, то Пропанорм имеет значительно более высокий уровень доказательств, а также имеет преимущество и по переносимости, и по частоте побочных эффектов, и по стоимости, и по доказательной базе.
Наконец, для профилактики рецидивов важно применение так называемой, «upstream»-терапии, то есть терапии, направленной на истоки заболевания, на патогенез: на лечение артериальной гипертонии, ишемической болезни сердца, сердечной недостаточности, атеросклероза. Здесь доказано, что использование бета-адреноблокаторов, блокаторов кальциевых каналов (в основном, группы варипомела) и ингибиторов ангиотензин превращающего фермента оказывают сами по себе антиаритмическое действие, существенно усиливая антиаритмическую терапию основными препаратами.
Вот эта правая группа, менее изученная – антагонисты рецепторов ангиотензина, статины и Омега 3, полиненасыщенные жирные кислоты тоже имеют определенную базу как дополнение к существующей антиаритмической терапии.