Фороза или бонвива что лучше

Назначили Зомету или Бонвиву? Важная информация для стоматологических пациентов

«Зомета» и «Бонвива» (бисфосфонаты) достаточно часто назначаются для лечения остеопороза и борьбы с метастазами в онкологии. Как и у любых препаратов, у них есть некоторые побочные эффекты, о которых должны знать пациенты, имеющие стоматологические проблемы или планирующие стоматологическое лечение в будущем. Несколько рекомендаций таким пациентам дает главный врач «Диал-Дент» Сергей Владимирович Цукор. В этой статье он расскажет о тактике поведения пациентов, планирующих прием, принимающих или принимавших препараты Зомета и Бонвива.

Что такое бисфосфонаты?

Бисфосфонаты — это большая группа препаратов, останавливающих потерю костной ткани. К этой группе относится много различных лекарств с разными наименованиями от разных производителей, в том числе Зомета и Бонвива.

В здоровой кости от рождения и до самой смерти человека параллельно идут два процесса: построение новой кости остеобластами (специальными клетками-строителями костной ткани) и разрежение кости остеокластами (клетками-убийцами кости). Эти два процесса связаны друг с другом, как день и ночь. Процессы построения новой кости и разрежения старой должны находиться в полном балансе. Любой перекос, доминирование или отключение одного из процессов говорят о болезни. У здорового человека за счет обновления костной ткани за полгода заменяется весь скелет! Кость — ткань, которая регенерирует на 100% именно за счет обменных процессов.

Бисфосфонаты вмешиваются в баланс нормальных процессов обновления (разрежения старой и построения новой) кости. Бисфосфонаты убивают клетки-разрушители кости (остеокласты). Процесс разрежения кости останавливается. Но вместе с ним выключается и возможность кости регенерировать! Кость как бы есть, и она как бы крепче, потому что остеокласты не действуют. Но при любой ситуации, где нужен восстановительный потенциал кости, например, перелом или удаление зуба, восстановление кости не происходит, так как бисфосфонаты «выключили» обновление. Может произойти ряд очень неприятных осложнений, в том числе и нагноение кости – остеомиелит.

Нужно понимать, что бисфосфонаты — это большая находка медицины, которая спасла многим людям жизнь! Бисфосфонаты очень эффективно убивают рост костных метастазов, например, при онкологии груди. Поэтому при онкологических заболеваниях, не поддающихся оперативному лечению, прием бисфосфонатов оправдан. Но проблема в том, что бисфосфонаты не всегда назначают в крайних случаях! Прием бисфосфонатов при остеопорозе видится сомнительным, так как в этом случае от них больше вреда, чем пользы. При остеопорозе не стоит вопрос о жизни и смерти, есть много способов профилактики этого состояния. А прием бисфосфонатов сделает невозможным в будущем любое хирургическое стоматологическое лечение, затрагивающее кость, так как кость просто не будет заживать!

Даже однократный прием бисфосфонатов — это пожизненное противопоказание к имплантации зубов! Могут быть проблемы с заживлением кости и после банальных удалений зубов. Если же все-таки польза от приема бисфосфонатов более важна, чем вред, тогда к их приему надо тщательно готовиться.

Рекомендации пациентам, планирующим прием Зометы или Бонвивы:

Рекомендации пациентам, принимающим Зомету или Бонвиву:

По всем вопросам стоматологического лечения при приеме бисфосфонатов обращайтесь в профильные государственные медицинские учреждения.

Источник

Современные возможности медикаментозного лечения постменопаузального остеопороза и пути решения проблем комплаентности

Описаны подходы к лечению остеопороза с применением бисфосфонатов, стронция ранелата, деносумаба. Обязательной составной частью любой схемы лечения остеопороза является адекватный прием кальция и витамина D. Указана роль заместительной гормональной терапи

Approaches to osteoporosis treatment, using bisphosphonates, strontium ranelate, denosumab were described. Adequate dose of calcium and D vitamin is a necessary element of any scheme of osteoporosis treatment. The meaning of substitution hormone therapy for osteoporosis prevention was underlined.

Остеопороз — распространенное хроническое системное заболевание скелета, для которого характерны снижение костной массы и нарушения микроархитектоники костной ткани. Эти изменения приводят к хрупкости кости, а следовательно, к склонности к переломам. Для остеопороза наиболее характерны компрессионные переломы позвонков и следующие переломы периферического скелета: дистального отдела предплечья, проксимального отдела бедра (шейки либо чрезвертельной области), а также шейки плеча.

В докладе ВОЗ (2007) приводятся данные, свидетельствующие о высокой распространенности этого заболевания в различных популяциях. Так, остеопороз является причиной 8,9 млн переломов, происходящих в мире ежегодно. Риск в течение жизни сломать предплечье, бедро или позвоночник составляет 30–40%, что соответствует риску ишемической болезни сердца. Важно также, что остеопороз занимает одно из ведущих мест среди заболеваний, приводящих к обездвиженности, инвалидности и смерти [1]. Подавляющее большинство случаев остеопороза касается женщин, находящихся в периоде постменопаузы (постменопаузальный остеопороз).

Согласно подсчетам, в Российской Федерации 14 млн человек (10% населения страны) страдают остеопорозом, еще 20 млн имеют остеопению. Таким образом, в России в группу потенциального риска остеопоротических переломов входит 24% (34 млн) жителей. При этом каждую минуту в стране у людей старше 50 лет происходит 7 переломов позвонков, каждые 5 минут — перелом шейки бедра [2].

Диагностика постменопаузального остеопороза и последующее назначение лечения базируются на клинических проявлениях и оценке риска перелома. Постменопаузальный остео­пороз можно диагностировать клинически, на основании перенесенного пациенткой малотравматичного перелома. Сам факт наличия такого перелома в анамнезе является свидетельством того, что риск последующих переломов очень высок. Кроме этого, оценить риск перелома можно при денситометрическом исследовании костной ткани (рентгеновская двухэнергетическая абсорбциометрия), а также при подсчете 10-летнего абсолютного риска переломов (FRAX) на сайте http://www.shef.ac.uk/FRAX/index.jsp?lang=rs. Калькулятор FRAX определяет вероятность остеопоротических переломов костей на основе наличия у больного клинических факторов риска остеопороза и переломов, причем подсчет возможен даже без проведения денситометрического исследования.

Главной причиной потери костной ткани у женщин в постменопаузе является дефицит эстрогенов. Уже в первые 5 лет постменопаузы ежегодная убыль костной массы в позвоночнике составляет около 3%. Постменопаузальный остеопороз развивается из-за существенного увеличения скорости ремоделирования костной ткани, обусловленного тем, что дефицит эстрогенов приводит к повышению числа и активности остеокластов. Связанная с этим повышенная резорбция, не компенсируемая адекватным костеобразованием, приводит к необратимой потере кости. Высокая активность остеокластов вызывает перфорацию трабекул в месте резорбции, что ведет к нарушениям микроархитектоники кости и снижению ее плотности. Таким образом, фармакологическая коррекция данных патогенетических механизмов должна быть направлена на подавление чрезмерной костной резорбции остеокластами и стимулирование костеобразования остеобластами.

Лечение постменопаузального остеопороза

Основной целью лечения остеопороза является предупреждение переломов. Исходя из сущности самого заболевания, эта цель достигается увеличением минеральной плотности кости и улучшением ее качества. Кроме того, пациентку с болевым синдромом необходимо адекватно обезболить, особенно это касается больных с поражением позвоночника. Одной из важнейших задач лечения является также предупреждение падений.

Эффективность лекарственного средства в лечении остеопороза должна быть доказана в многоцентровых рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях, в которых первичной конечной точкой является снижение числа переломов характерных для остеопороза локализаций. Также должно быть продемонстрировано снижение маркеров костной резорбции и повышение костной минеральной плотности на фоне продолжительного лечения (3–5 лет). Согласно рекомендациям Российской ассоциации по остеопорозу [3], препаратами первой линии лечения остеопороза являются азотсодержащие бисфосфонаты и стронция ранелат. В последнее время к ним присоединился новый препарат деносумаб.

Бисфосфонаты являются стабильными аналогами естественно образующихся пирофосфатов. Они встраиваются в костный матрикс, надолго там сохраняются и подавляют костную резорбцию за счет снижения активности остеокластов. В настоящее время бисфосфонаты являются признанным методом профилактики и лечения остеопороза у мужчин и у женщин. Исследования, успешно проведенные на десятках тысяч пациентов, показали, что бисфосфонаты безопасны, хорошо переносятся, имеют мало побочных эффектов, подавляют костную резорбцию, способствуют повышению минеральной плотности кости (МПК) и снижают риск переломов.

В настоящее время в клинической практике используется несколько бисфосфонатов (алендронат, ризедронат, ибандронат, золедроновая кислота) с различными путями и режимами введения. Наиболее известным и хорошо изученным бисфосфонатом является алендронат. Его клиническая эффективность доказана в качественных исследованиях у больных остеопорозом, в частности, при наличии переломов позвонков (уровень рекомендаций А). Кроме того, он эффективен при профилактике остеопороза у женщин в постменопаузе с остеопенией (уровень рекомендаций А). В среднем алендронат снижает риск переломов различной локализации на 50%, а риск множественных переломов позвонков на 90%. Препарат назначается в дозе 70 мг (1 табл.) раз в неделю. При постменопаузальном остеопорозе также применяется ризедронат в дозе 35 мг в неделю.

Бисфосфонаты имеют низкую биодоступность, а также обладают рядом побочных действий, в частности, могут вызывать воспалительные поражения и эрозии нижнего отдела пищевода. Для профилактики этого побочного эффекта и повышения биодоступности таблетку бисфосфоната необходимо принимать утром натощак, запив 1–1,5 стаканом воды, после чего в течение 40–60 минут не принимать горизонтальное положение и не есть. Столь сложный режим приема, к сожалению, приводит к низкой приверженности пациентов к соблюдению рекомендаций. Известно, что через год продолжают лечение только 30% тех больных, кто принимает бисфосфонаты ежедневно, и около 45% тех, кто принимает их раз в неделю.

В последнее время появились новые бисфосфонаты, показавшие высокую эффективность и хорошую переносимость при более редком приеме, что повышает комплаентность и приверженность пациентов лечению. Это ибандронат, который принимается внутрь в виде таблетки 150 мг раз в месяц или внутривенно в дозе 3 мг раз в 3 мес, показан при постменопаузальном остеопорозе; и золедроновая кислота, которая назначается один раз в год (5 мг).

Стронция ранелат — первый анти­остеопоротический препарат, который обладает двойным механизмом действия: он одновременно стимулирует образование костной ткани и подавляет костную резорбцию. Стронция ранелат восстанавливает баланс костного обмена в пользу образования новой и прочной костной ткани, что обеспечивает раннюю и продолжительную эффективность в профилактике переломов позвоночника и периферического скелета при постменопаузальном остеопорозе. Препарат принимается в порошке (саше 2 г) один раз в сутки, желательно на ночь, предварительно его растворяют в стакане воды. Лечение стронция ранелатом, как и другими средствами от остеопороза, необходимо сочетать с приемом кальция и витамина D, но принимать не ранее чем через 2 часа после кальция.

Деносумаб представляет собой новый самостоятельный класс лекарственных препаратов. Это биологический препарат, представляющий собой моноклональное антитело к лиганду рецептора активатора фактора каппа-В (RANKL). Сам рецептор (RANK) является важнейшим звеном в активации остеокластов, однако без присутствия лиганда (RANKL) его активация не происходит. Показано, что избыточная продукция остеобластами RANKL лежит в основе развития постменопаузального остеопороза. Она приводит к образованию большого количества и чрезмерной активности остеокластов, что проявляется в усилении костной резорбции. Блокада RANKL соответствующим моноклональным антителом, каковым является деносумаб, приводит к быстрому снижению в сыворотке крови концентрации маркеров костной резорбции и увеличению минеральной плотности костной ткани во всех отделах скелета. Эти процессы сопровождаются снижением риска переломов, включая переломы позвоночника, проксимального бедра и других внепозвоночных переломов. Деносумаб вводится подкожно через уже заполненный препаратом шприц-тюбик раз в 6 месяцев.

Перед назначением антиостеопоротических препаратов необходимо исследовать кальций сыворотки крови и клиренс креатинина. Низкая концентрация кальция сыворотки чаще всего бывает вызвана дефицитом витамина D и при его назначении полностью корректируется при условии адекватного поступления кальция с пищей и/или лекарственными препаратами. При клиренсе креатинина менее 30 мл/мин бисфосфонаты и стронция ранелат не назначаются. Вместе с тем деносумаб может назначаться при хронической почечной недостаточности, при этом коррекции его дозы не требуется.

Лечение остеопороза любым из указанных препаратов должно быть длительным — не менее 3–5 лет. Обязательной составной частью любой схемы лечения остеопороза является адекватный прием кальция и витамина D, хотя самостоятельного значения в лечении заболевания они не имеют за исключением предупреждения перелома шейки бедра у пожилых больных с дефицитом витамина D.

Суточная потребность кальция зависит от возраста пациента и колеблется от 800 до 1500 мг ионизированного кальция [3]. Основным источником кальция являются молочные продукты. Кроме того, кальций содержится в зеленых листовых овощах, злаках и мягких костях рыб, однако в существенно меньших количествах, чем в молочных продуктах. Для покрытия суточной потребности в кальции достаточно принять в пищу 6 стаканов нежирного молока или кисломолочных продуктов, либо 200 г твердого сыра, либо 1,5 кг нежирного творога. В случае низкого поступления кальция с пищей, что чаще всего бывает при непереносимости молочных продуктов либо нежелании включать их в рацион питания, с целью профилактики остеопороза (или при уже развившемся заболевании) необходимо добавлять к еде кальций в виде лекарственных препаратов. Более 70% жителей России потребляют менее половины требуемого по возрасту кальция с продуктами питания, что нуждается в коррекции [8].

Витамин D — это группа стероидных гормонов, которые образуются в организме на основе поступающих с пищей витаминов D2 и D3 и синтезирующегося в коже под действием ультрафиолетовых лучей (UVB) витамина D3. Витамин D — важный регулятор костного обмена. Он усиливает абсорбцию кальция в желудочно-кишечном тракте, снижает экскрецию кальция в почках, улучшает качество кости и усиливает ее репарацию. Очень важным эффектом витамина D является увеличение мышечной силы и координации движений. Было показано, что совместное назначение витамина D3 с кальцием приводит к достоверному снижению риска падений, а у пожилых женщин — к снижению частоты перелома шейки бедра. В последнее время появились данные о том, что дефицит витамина D может ассоциироваться с развитием других заболеваний, таких как артериальная гипертензия, сахарный диабет, рассеянный склероз, опухоли различных локализаций и др.

Люди, живущие севернее 40-й широты, в течение 3–4 зимних месяцев (а в некоторых местностях и до 6 мес) не подвергаются воздействию солнечных лучей, а значит, в течение этого времени витамин D у них в коже не синтезируется. Считается, что для жителей северных широт солнечного света недостаточно без приема витамина D с пищей. Однако витамин D содержит лишь ограниченное число пищевых продуктов. Это — жирная рыба (сельдь, скумбрия, лосось), рыбий жир, печень и жир водных млекопитающих.

Известно, что у пожилых людей снижается способность кожи продуцировать D3. Есть данные, что его абсорбция в кишечнике с возрастом также снижается. Кроме того, много людей старших возрастных групп не выходят из дома из-за хронических заболеваний, вызывающих одышку или боли в суставах, что ограничивает у них инсоляцию. Все это делает чрезвычайно важным дополнительное введение витамина D. Нелишне напомнить, что прием витамина D должен обязательно сопровождать патогенетическое лечение остеопороза антирезорбтивными агентами или стронция ранелатом. Дополнительным преимуществом является снижение риска падений на фоне приема препаратов витамина D, что играет позитивную роль при профилактике переломов. Суточная доза витамина D должна составлять не менее 800 МЕ. Витамин D желательно добавлять к препаратам кальция, поскольку он увеличивает всасывание кальция в желудочно-кишечном тракте на 50–80%. Следует отметить, что адекватное поступление кальция и витамина D важно в любом периоде жизни женщины и не должно ограничиваться постменопаузой. При недостатке в рационе молочных продуктов, а также в конце зимы — начале лета полезно дополнительно принимать препараты кальция и витамина D.

Помимо указанных выше средств первой линии лечения остеопороза в отдельных случаях может использоваться кальцитонин лосося — синтетический аналог гормона щитовидной железы кальцитонина, участвующего в регуляции кальциевого гомеостаза. Особенностью препарата Миакальцик, содержащего кальцитонин лосося, является то, что он снижает риск переломов при отсутствии выраженной динамики МПК, что объясняется его позитивным влиянием на качество костной ткани (ее микроархитектонику). Риск новых переломов позвонков при лечении Миакальциком снижается на 36%. При этом препарат обладает еще одним свойством, которое широко используется в клинической практике: Миакальцик оказывает выраженный анальгезирующий эффект при болях, вызванных переломами.

Заместительная гормональная терапия (ЗГТ) женскими половыми гормонами высокоэффективна у женщин в постменопаузе с низкой минеральной плотностью (остеопенией) в профилактике остеопороза и переломов позвонков и других переломов, включая шейки бедра (уровень рекомендаций А). Вместе с тем известно, что риск от ее применения может превышать преимущества. Так, показано, что длительный прием (больше 5 лет) ассоциируется с риском развития рака молочной железы, ишемической болезни сердца и инсульта (уровень рекомендаций А). Кроме того, одним из серьезных побочных эффектов заместительной гормональной терапии является венозный тромбоз (А). Поэтому при назначении этого лечения пациентку следует предупредить и о возможных осложнениях.

Вместе с тем ЗГТ является профилактической терапией первого ряда у женщин с менопаузой до 45 лет (уровень рекомендаций D), а также средством, эффективно снимающим клинические вегетативные симптомы, свойственные менопаузе. В любом случае вопрос о назначении пациентке ЗГТ требует тщательного гинекологического и маммологического обследования и мониторинга.

С целью мониторирования эффективности лечения остеопороза с интервалом 1–2 года проводится оценка минеральной плотности костной ткани. При этом прирост минеральной плотности или даже отсутствие отрицательной динамики трактуются как проявление того, что лечение эффективно. При наличии возможности полезным оказывается исследование в динамике маркеров костной резорбции (например, продукты деградации коллагена I типа — N-телопептид (NTX) в моче или С-телопептид (CTX) в сыворотке крови): до начала терапии и через 3 месяца. Снижение их уровня на 30% свидетельствует об эффективности проводимого лечения, а также о том, что пациентка правильно его принимает. Если на фоне приема рекомендованного лечения у пациентки не наблюдается снижения уровня маркеров резорбции, либо снижается минеральная плотность кости, либо происходит малотравматичный перелом, прежде чем сделать вывод о неэффективности лечения, врач должен оценить следующие факторы. Во-первых, проверить, принимает ли пациентка лечение, если да, то насколько постоянно и не делает ли перерывы. Во-вторых, правильно ли она его принимает (соблюдая режим и кратность приема) и сопровождает ли лечение антиостеопоротическими препаратами приемом витамина D и кальция. Как показывает опыт, именно в этих простых вещах чаще всего кроется причина неэффективности.

В целом низкая комплаентность представляет собой серьезную проблему в лечении остеопороза. Они проявляются в невыполнении или неполном выполнении врачебных рекомендаций по диете и физической активности, полном отказе от лечения, в прерывании начатой терапии. Даже создание удобных для приема лекарственных форм (назначающихся один раз в неделю, раз в год, выпуск препаратов с меньшим количеством побочных эффектов и т. д.) не ведет к значительному улучшению показателей комплаентности. Одна из возможных причин — неправильные или неполные представления пациентов об остеопорозе, непонимание целей и способов его лечения. Так, по результатам проведенного нами исследования, из 128 опрошенных пациентов с остеопорозом 54 чел. (42%) не знали о том, что пропуск приема назначенного препарата повышает риск переломов; 118 опрошенных (92%) считали, что для предотвращения переломов достаточно только приема витамина D и кальция в терапевтических дозах; 55 чел. (43%) были уверены, что фармакотерапия позволяет отказаться от выполнения физических упражнений. При этом подавляющее большинство (> 90%) врачей, осуществлявших лечение этих больных, отмечали, что на каждой или почти на каждой консультации сообщают пациентам информацию по этим вопросам. Низкая информированность приводила к снижению мотивации больных: пациенты не видели преимуществ от лечения остеопороза, и каждый третий из них не принимал антиостеопоротических препаратов.

Кроме того, комплаентность ухудшают и другие факторы: тяжелое физическое состояние пациента; финансовые сложности; отсутствие поддержки в семье; негативный опыт (произошедшие переломы на фоне назначенной терапии); отрицание пациентом личной ответственности за свое здоровье. Особое место в ряду этих факторов занимают психосоциальные составляющие, прежде всего наличие у больного депрессивного расстройства. По данным популяционных исследований, депрессивные симптомы, превышающие пороговый уровень, имеют около 42% населения, а в старших возрастных группах этот показатель возрастает до 76% [4].

Взаимосвязи остеопороза и депрессивных расстройств носят сложный и многоуровневый характер. Имеется ряд общих факторов риска и патогенетических составляющих, ассоциированных с обоими заболеваниями: женский пол, преклонный возраст, хроническая боль, хронические инвалидизирующие заболевания, нарушения питания (низкий вес или, наоборот, абдоминальное ожирение), длительная иммобилизация, нарушения сна, склонность к падениям из-за немощности, гиперкортизолемия, дефицит витамина D и т. д. Специфические для пожилых людей факторы риска депрессии, имеющие отношение и к остеопорозу, падениям и переломам — ухудшение зрения и слуха, нарушения сна, недавнее выявление нового заболевания, курение и злоупотребление алкоголем [5]. Последние два — доказанные факторы риска остеопороза. Доказано, что депрессивные расстройства ведут к снижению минеральной плотности кости и увеличению риска переломов. В свою очередь, депрессия ухудшает течение остеопороза, замедляя реабилитацию и снижая приверженность лечению.

Затрудняют диагностику депрессии особенности клинической картины этой патологии в пожилом возрасте. Это отсутствие или минимальная выраженность печали, тоски, жалоб на плохое настроение и манифестация только (или преимущественно) соматическими нарушениями: упорными болями разной локализации, вегетативной дисфункцией, ухудшением физической работоспособности, изменениями сна, аппетита, веса [6]. Все вышеназванное диктует необходимость своевременного целенаправленного выявления и лечения депрессии у больных с остеопорозом, равно как и выявление и лечение остеопороза у пациентов с депрессий в общемедицинской сети, что согласуется с рекомендациями ВОЗ, но пока не является повседневной практикой.

С другой стороны, низкая комплаентность при остеопорозе может быть связана с отсутствием у врачей навыков консультирования пациента с этой патологией. Распространенными ошибками являются злоупотребление медицинскими терминами, директивный (патерналистский) подход к назначению рекомендаций, игнорирование психологических особенностей и обстоятельств жизни больного, чрезмерные попытки «подтолкнуть» пациента к принятию единственно правильного (с точки зрения врача) решения, культурные, языковые барьеры и т. д. Поэтому на сегодняшний день существует необходимость приобретения врачами навыков поведенческого консультирования. Такое консультирование направлено на модификацию образа жизни и систематический прием лекарств у пациента, еще не имеющего симптомов заболевания (и проблем, связанных с ним), однако имеющего высокий риск осложнений. Ключевыми особенностями поведенческого консультирования при остеопорозе являются умение врача определить уровень знаний пациента о его болезни и индивидуальном риске переломов, умения оценить готовность больного к лечению, найти индивидуальные источники мотивации пациента и грамотное побуждение больного к изменению поведения (диете, физическим упражнениям, приему медикаментов).

В целом возможные пути повышения комплаентности при остеопорозе просматриваются по следующим направлениям. Во-первых, это — улучшение качества взаимодействия врача и пациента. Так, ряд исследований свидетельствует об эффективности образовательных программ для врачей (по выявлению и лечению депрессии, тренингов по проведению профилактического мотивационного интервью и т. д.), хотя этот вопрос требует дальнейшего изучения [7]. Во-вторых, хорошо зарекомендовали себя образовательные программы — так называемые «Школы здоровья для больных остеопорозом». Кроме того, желательно долгосрочное ведение пациента с остеопорозом одним врачом, что позволяет проводить мониторинг факторов риска, наблюдать и консультировать его в динамике, осуществлять коррекцию терапии с учетом сопутствующей патологии, психологическую поддержку и работу с семьей. Оптимальным образом проводить такую работу позволяют компетенции врача общей практики, однако любой квалифицированный специалист может взять на себя функции «врача-менеджера» и проводить качественное лечение больного с остеопорозом.

Литература

О. М. Лесняк, доктор медицинских наук, профессор
А. Г. Закроева, кандидат медицинских наук, доцент

ГБОУ ВПО УГМА Минздравсоцразвития России, Екатеринбург

Источник