Фостер или симбикорт что лучше

Качественные генерики для лечения бронхообструктивных заболеваний: свет в конце тоннеля есть!

Приведены данные исследований эквивалентности генерических и оригинальных ингаляционных препаратов, использующихся для лечения бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких. Обсуждено проведение подобных исследований, критерии оценки эквив

The article presents research data equivalence of generic and original inhalation drugs used to treat asthma and chronic obstructive pulmonary disease. Discusses the nature of these studies, the criteria for assessing the equivalence of inhaled drugs.

Острые и хронические заболевания органов дыхания в Российской Федерации составляют около 40% общей заболеваемости населения страны (включая острые респираторные заболевания), при этом за период 2000–2008 гг. показатели заболеваемости не опускалась ниже 290 случаев на 1000 человек.

Среди болезней органов дыхания преобладают бронхиальная астма (БА) и хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ). По оценкам специалистов, численность больных БА, как минимум, в 5–6 раз превышает данные официальной статистики (5,9 млн человек в сравнении с отчетными данными — 1,3 млн человек). Установлено, что пациенты, страдающие БА, часто инвалидизируются. Так, в Москве 41% пациентов с БА получают пособие по инвалидности [1].

В РФ прямые затраты здравоохранения, связанные с лечением БА, составляют около 8,5 млрд рублей, из них 66,6% расходуется на стационарное лечение, 21,5% — на закупку лекарственных средств, 10,9% — на амбулаторно-поликлиническое лечение, 0,9% — на вызовы скорой помощи.

В структуре косвенных затрат по БА (около 2,8 млрд руб.) затраты на оплату листков нетрудоспособности составляют 61,4%, пособий по инвалидности — 27,3%, недополученный вклад в валовый внутренний продукт по причине обострения заболевания с листком нетрудоспособности — 11,4%.

Суммарные (прямые и непрямые) затраты, связанные с БА, составляют около 0,75% от всего бюджета здравоохранения РФ [1].

Обращает на себя внимание тот факт, что расходы на медикаменты являются крайне недостаточными и в общей структуре затрат на лечение составляют всего 11,0%. В расчете на одного пациента с БА это составляет 1418,2 рубля в год.

В этой связи чрезвычайный интерес представляет внедрение в практику новых лекарственных технологий, использование которых позволит снизить бремя заболевания и затраты бюджета.

Согласно современной концепции Всемирной организации здравоохранения (World Health Organization, WHO), препараты-генерики имеют многочисленные преимущества для общественного здравоохранения, связанные прежде всего с доступной ценой препарата.

Однако применение генерического препарата вместо оригинального может быть оправдано лишь в том случае, если врач убежден, что это не снизит эффективность лечения и тем более не будет угрожать жизни пациента. В России, где большинство генериков и/или субстанций для их производства произведены в развивающихся странах Азиатского региона, проблема качества таких препаратов стоит особенно остро. Кроме того, сложность разрешения данной проблемы усугубляется тем, что в современных ингаляционных лекарственных препаратах в качестве средств доставки используются высокотехнологичные устройства, воспроизведение и производство которых требует специальных усилий и больших капитальных вложений.

Для установления эквивалентности ингаляционных препаратов необходимо осуществить как минимум 5 шагов [2]:

1) подтверждение эквивалентности качественного и количественного состава основного и вспомогательных веществ;

2) установление сходства используемых средств доставки;

3) оценка свойств ингалятора in vitro, в том числе оценка размеров частиц вдыхаемой дозы;

4) изучение легочного распределения и системной фармакокинетики препарата in vivo;

5) доказательство сходства терапевтической эффективности.

К сожалению, появляющиеся на российском фармацевтическом рынке генерические ингаляционные лекарственные средства далеко не всегда в полной мере эквивалентны оригинальным препаратам.

Так, Л. А. Трухачева и соавт. [3] при изучении степени эквивалентности вдыхаемых фракций на 7-ступенчатом каскадном импакторе нового поколения Next (Copley Scientific Limited Англия) для дозированных аэрозольных ингаляторов Серетид, 25/250 (салметерола ксинафоат/флутиказона пропионат) мкг/доза, производство «ГлаксоСмитКляйн Фармасьютикалсз», Польша, и Тевакомб, 25/250 (салметерола ксинафоат/флутиказона пропионат) мкг/доза, производство «Ципла Лтд», Индия, установили статистические различия при определении таких значимых параметров, как массмедианный аэродинамический диаметр частиц и геометрическое стандартное отклонение от массмедианного аэродинамического диаметра, а также значений фракции мелкодисперсных частиц (ФМЧ) и величины выпущенной дозы. Для салметерола ксинафоата величины ФМЧ составляли 42,06% (Серетид) и 35,53% (Тевакомб) соответственно, для флутиказона пропионата — 42,94% (Серетид) и 35,44% (Тевакомб).

Ранее нами было установлено, что упомянутый выше воспроизведенный препарат отличается от оригинального и по количеству содержащихся в нем примесей. Несмотря на то, что оба препарата соответствовали заявленным требованиям нормативной документации, сумма примесей флутиказона пропионата в генерике находилась на верхней границе допустимой нормы (не более 0,4%) и составляла 0,385%. Кроме этого, в Тевакомбе обнаружены следовые количества брома (0,7 миллионной доли), наличие которого вообще не предполагается действующей нормативной документацией [4].

В связи с вышеизложенным большие надежды возлагаются на новые отечественные разработки в области лечения БА, которыми, в частности, занимается компания «Натива». В настоящее время компанией разработана целая линейка генерических ингаляционных препаратов с использованием современных средств доставки, тщательное изучение свойств которых проведено в лабораторных и клинических исследованиях.

Одно из исследований было посвящено изучению аэродинамических характеристик препарата Беклометазон-аэронатив, аэрозоль для ингаляций дозированный производства ООО «Натива» (Россия) в сравнении с препаратами Беклазон Эко, 250 мкг/доза, производства «Нортон Вотерфорд» (Ирландия) и Кленил, 250 мкг/доза, производства «Кьези Фармацевтичи С.п.А.» (Италия), в котором оценивались такие показатели, как однородность дозирования и величина респирабельной фракции с помощью каскадного импактора Андерсена.

Результаты проведенных исследований приведены в табл. 1.

Таким образом, как это следует из вышеприведенных данных, препарат Беклометазон-аэронатив производства ООО «Натива» (Россия) в сравнении с препаратами Беклазон Эко 250 мкг/доза, производства «Нортон Вотерфорд» (Ирландия) и Кленил 250 мкг/доза («Кьези Фармацевтичи С.п.А.», Италия)» демонстрируют сопоставимые результаты по показателям однородности дозирования и респирабельной фракции.

Следующее исследование было посвящено оценке аэродинамических характеристик лекарственного препарата Ипратерол-натив, раствор для ингаляций 0,25 мг/мл + 0,5 мг/мл (ипратропия бромид + фенотерол). Доля мелких частиц может существенно отличаться при использовании аппаратов разных производителей и различных моделей. Кроме того, респирабельная фракция может зависеть от вязкости среды препарата и от его предварительного разведения, например, физиологическим раствором или при смешении с другим препаратом.

Сравнение составов генерика компании «Натива» и оригинального препарата компании «Берингер Ингельхайм» показало, что качественный состав препаратов отличается только одним из консервантов: бензалкония хлорида в Ипратероле-натив заменен на натрия бензоат (табл. 2).

Респирабельную фракцию в процентах определяли как отношение суммы масс частиц, осевших на каскадах от 2 по 7, к суммам масс всех каскадов и Г-образной трубки.

Результаты проведенных исследований представлены на рис. 1–4.

Таким образом, препараты Ипратерол-натив (ООО «Натива») и Беродуал («Берингер Ингельхайм») в виде растворов для небулирования в ходе сравнительных аэродинамических испытаний показали полную идентичность по величине респирабельной фракции и профилям распределения частиц по размерам.

Отрадно отметить, что по результатам упомянутых выше исследований оба генерических препарата продемонстрировали сопоставимые результаты по показателям однородности дозирования и респирабельной фракции по отношению к оригинальным.

Итак, имеющиеся на сегодняшний день доказательства сопоставимости качественных характеристик генериков компании «Натива» по отношению к известным оригинальным препаратам позволяют надеяться, что на российском фармацевтическом рынке появилась достойная замена дорогостоящим импортным препаратам, обеспечивающая эквивалентную эффективность и профиль безопасности у пациентов с бронхобструктивными заболеваниями.

Литература

ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н. И. Пирогова МЗ РФ, Москва

2 Препараты Салтиказон-натив и Формисонид-натив не зарегистрированы в РФ. Есть разрешения на проведение клинических исследований этих препаратов. В настоящее время исследования имеют статус «Завершено».

Источник

Астма-школа

Давайте разберемся с целями лечения и современнымарсеналом противоастматических препаратов. Итак, начнем с реальных целей терапии бронхиальной астмы. Кратко они сводятся к формуле: достижение контроля над астмой. И это справедливо для пациента любого возраста, с любой исходнойтяжестью состояния.

Контролируемая астма должна вести себя так, чтобы не напоминать о себеникакими симптомами как можно дольше. И опыт последних лет говорит о том, что этой высокой цели можно достичь у большинства пациентов. Только для этого необходимо всей семье поработать совместно (с лечащим врачом). А вот пассивное ожидание чудес (например, полного и окончательного исцеления или того, что ребенок «перерастет» свою болезнь) – не рекомендуется.

Итак, для сотрудничества нам понадобится общий язык и инструментысамоконтроля: дневник симптомов и пикфлоуметрии, регулярное заполнениеопросников АСТ и/или ACQ. Незнакомые слова? Обратитесь к статьям этого жераздела на нашем сайте или к своему лечащему врачу. А в рамках этоймаленькой статьи расскажу о двух группах противоастматичекихпрепаратов. Это – СРЕДСТВА БАЗИСНОЙ ТЕРАПИИ (1) и ПРЕПАРАТЫ СКОРОЙПОМОЩИ (2)*.

1. СРЕДСТВА БАЗИСНОЙ ТЕРАПИИ *

Врач назначает обычно сразу на длительный срок (месяцы!) с противовоспалительной целью, для ежедневного применения вне зависимостиот наличия/отсутствия проявлений астмы в данный момент, для профилактики, а не снятия бронхиальной обструкции. На эти лекарства и возлагаются главныенадежды по достижению контроля над астмой. Причем длительность ихприменения не ограничена, нет понятия «пройти курс лечения»: лекарственнаяподдержка может использоваться так долго, как будет в ней необходимость. Итак, к БАЗИСНЫМ относятся:

2. ПРЕПАРАТЫ СКОРОЙ ПОМОЩИ *

Как видите, универсального или идеального лекарства пока не обнаружено. Исследуются и внедряются в жизнь и новые группы средств. У каждогопрепарата, пусть даже отнесенного в одну группу, есть свои нюансыприменения, часто – свое устройство для ингаляции (дозированные аэрозольныеили порошковые ингаляторы, небулайзер), особенности действия, преимуществаи недостатки.

Рассказать обо всем сразу – просто нереально, да наверное и не нужно. Ведь мынаконец добрались до самого интересного. На чем же основан выборконкретного лекарства для конкретного пациента?

Клинические рекомендации по лечению астмы (международные – GINA, российские – Национальная программа) рекомендуют определенную ступеньтерапии в зависимости от того, достигнут ли контроль над астмой. Соответственно, на протяжении времени возможны и «шаги вниз» (то естьснижение доз, числа используемых препаратов) и «шаги вверх» по ступеням (тоесть наращивание терапии).

Необходимо учесть предыдущий индивидуальный опыт самого больного(переносимость, нежелательные явления, мнение об эффективности), правильность применения и удобство ингаляционного устройства, возможныевозрастные ограничения и ограничения по безопасности (у детей, у беременныхи кормящих мам), сопутствующие заболевания и их лечение медикаментами в данное время.

Желаю всем астматикам полного контроля!

* При написании названий препаратов даю первым международноенепатентованное наименование, а в скобках – коммерческие наименования.

Источник

Пример рациональной терапии бронхиальной астмы

Почему селективные β₂-агонисты более безопасны в применении?
Почему применяются аэрозоли ИГКС не только с малым, но и с высоким содержанием гормона в одной дозе?

Самыми эффективными лекарственными средствами, использующимися в лечении бронхиальной астмы, с позиции доказательной медицины на сегодняшний день могут быть признаны две группы препаратов: ингаляционные глюкокортикостероиды и β₂-агонисты.

Ингаляционные глюкокортикостероиды, составляющие основу базисной противовоспалительной терапии астмы, предотвращают развитие симптомов и обострений болезни; улучшают функциональные показатели легких; уменьшают бронхиальную гиперреактивность и некоторые компоненты ремоделинга бронхиальной стенки, в частности утолщение базальной мембраны эпителия и ангиогенез слизистой бронхов [2, 4].

β₂-агонисты — бронхолитические препараты, быстро устраняющие бронхоспазм за счет воздействия на β₂-адренорецепторы гладкой мускулатуры стенки дыхательных путей. β₂-агонисты короткого действия, классическим представителем которых является сальбутамол (вентолин), — наиболее эффективные средства симптоматической (ситуационной) терапии. Кроме того, эти препараты используются и в качестве средств превентивной терапии в случае бронхоспазма, провоцируемого физической нагрузкой, холодным воздухом и ожиданием контакта с «виновным» в развитии астмы аллергеном.

Для лечения астмы во всем мире наиболее широко используется вентолин, что обусловлено его высоким терапевтическим индексом, то есть соотношением лечебного эффекта и побочного действия.

Фармакологические свойства β-агонистов определяются их способностью стимулировать β₁— и β₂-адренорецепторы клеток различных тканей и прежде всего сердца, где преобладают β₁-адренорецепторы, а также легких (в гладких мышцах бронхов представлены в основном β₂-адренорецепторы). β₂-агонисты оказывают бронхорасширяющий эффект за счет связи с β₂-адренорецепторами, что приводит к активизации последних и увеличению концентрации цАМФ внутри гладкомышечной клетки, что в свою очередь вызывает релаксацию гладкой мускулатуры бронхов и снижение выброса медиаторов воспаления из тучных клеток. Самый первый β₂-адреномиметик — изопреналин — действовал как на β₁-рецепторы сердечной мышцы, так и на β₂-рецепторы легких. Тем самым бронхолитический эффект достигался одновременно с кардиотоническим (усиление сократимости сердечной мышцы, увеличение частоты сердечных сокращений). Таким образом селективность β₂-агонистов по отношению к β₂-адренорецепторам определяет профиль их безопасности.

Сальбутамол (вентолин) является одним из самых селективных β₂-агонистов: отношение селективности β₂:β₁ для сальбутамола составляет 1375, для фенотерола — 120, у изопреналина оно принято за 1 [3].

Другим фармакологическим свойством β₂-агонистов, определяющим их эффективность и безопасность, является частичный или полный агонизм. Если фармакологическая эффективность β₂-агонистов высока, они называются полными агонистами, если низкая — частичными агонистами. Полные агонисты вызывают максимальную ответную реакцию ткани в отличие от частичного агониста, действие которого слабее даже при назначении высоких доз. Однако это преимущество полных β₂-агонистов одновременно может быть и их недостатком. Причина заключается в десенситизации (снижении чувствительности) β-адренорецепторов — явлении, связанном с активацией рецептора. При этом снижается или даже полностью теряется лечебное воздействие препарата, тогда как его побочные эффекты проявляются с большей силой, ибо пациент увеличивает дозу, пытаясь добиться терапевтического действия. Десенситизация — саморегулирующийся процесс, направленный на предотвращение сверхстимуляции рецепторов в случае чрезмерного воздействия на них агонистов β-адренорецепторов. Он является результатом взаимодействия β-адренорецептора с агонистом и зависит от силы и длительности воздействия последнего, стало быть, частичные агонисты будут вызывать меньшую десенситизацию, чем полные. Сальбутамол представляет собой частичный агонист по воздействию на β₂-адренорецепторы дыхательных путей и не вызывает нарушений рецепторной чувствительности последних [3].

Сальбутамол, который является гидрофильным соединением и напрямую взаимодействует с β₂-адренорецепторами гладких мышц бронхов, характеризуется быстрым началом действия. Обычная доза препарата (200 мкг) вызывает клинически значимое расширение бронхов (определяемое как 15%-ное увеличение ОФВ1) приблизительно через 5-7 мин. Продолжительность его действия достаточно коротка и составляет примерно 4-6 ч. При увеличении дозы препарата время начала действия сальбутамола может сокращаться, а продолжительность его действия — удлиняться.

Таким образом, сальбутамол (вентолин) является препаратом выбора для купирования остро возникающего приступа удушья у пациентов, страдающих бронхиальной астмой, независимо от их возраста, сопутствующих заболеваний, а также от формы и тяжести астмы.

Сальбутамол (вентолин) следует рекомендовать в качестве профилактического средства, применяющегося перед физической нагрузкой, контактом с холодным воздухом, неизбежным контактом с аллергеном (уборка квартиры, посещение домов, где есть домашние животные, поездка за город в сезон палинации) для пациентов, у которых бронхоспазм провоцируется перечисленными выше факторами.

Ингаляции сальбутамола (вентолина) с помощью небулайзера назначаются при остром бронхоспазме, не контролируемом с помощью обычной терапии дозируемыми аэрозолями или порошковыми ингаляторами, а также при тяжелом обострении бронхиальной астмы. В этих случаях доза сальбутамола значительно превышает стандартную и составляет 2,5 мг (при необходимости 5 мг), назначается препарат 2-4 раза в день.

Признаком нестабильного течения бронхиальной астмы наряду с появлением клинических симптомов, снижением показателей спирометрии является увеличение потребности в ингаляционных β₂-агонистах. Использование короткодействующих β₂-агонистов два и более раз в сутки свидетельствует о наличии неконтролируемой астмы и соответственно неадекватной базисной терапии и служит поводом для пересмотра стратегии лечения. Самыми мощными противовоспалительными агентами являются глюкокортикостероидные (ГКС) препараты, а когда речь идет о лечении бронхиальной астмы — ингаляционные кортикостероиды (ИГКС), которые, практически не уступая по своей клинической эффективности системным ГКС, обладают значительно меньшим риском развития побочных эффектов. Группу ИГКС, представленных на нашем рынке, составляют беклометазон дипропионат, будесонид, флунизолид и флютиказон пропионат.

Беклометазон дипропионат применяется для лечения бронхиальной астмы уже 30 лет и соответственно представляет собой самую изученную форму ИГКС. Он обладает всем спектром противовоспалительной активности, присущим этой группе препаратов. Беклометазон дипропионат превращается в легких в активный метаболит беклометазон-17 — монопропионат, который собственно и оказывает клинический эффект, заключающийся в ослаблении и постепенном полном устранении астматических симптомов, улучшении спирометрических показателей и пикфлоуметрии, уменьшении бронхиальной гиперреактивности. По эффективности беклометазон дипропионат не уступает будесониду и флунизолиду в эквивалентных дозах. Исключение составляет флютиказон пропионат, эффективность которого в два раза выше, чем других ИГКС [1].

Беклометазон дипропионат обладает и хорошим профилем безопасности: в суточной дозе, равной 800 мкг, он не вызывает системных побочных эффектов у взрослых, а в дозе, равной 400 мкг, — и у детей [1]. Что касается местных побочных эффектов, то они одинаковы для всей группы ИГКС и заключаются в возможности развития кандидоза полости рта и горла, дисфонии, возникновения рефлекторного кашля и парадоксального бронхоспазма. Предупредить возникновение этих нежелательных явлений помогают следующие мероприятия: использование спейсера, полоскание рта после ингаляции ИГКС; снижение кратности приема препарата, что существенно снижает риск развития кандидоза. Парадоксальный бронхоспазм необходимо немедленно купировать ингаляционными β₂-агонистами короткого действия (например, вентолином). Иногда предварительное (непосредственно перед ингаляцией ИГКС) применение β₂-агонистов оказывается эффективным способом профилактики рефлекторного кашля и бронхоспазма и может быть рекомендовано на начальном этапе лечения ИГКС, особенно при использовании высоких доз ИГКС и выраженной бронхиальной гиперреактивности.

До недавнего времени единственным недостатком беклометазона дипропионата считался тот факт, что выпускался он в формах, содержащих 50 мкг препарата в одной дозе. Для достижения средней суточной дозы (400–800 мкг) приходилось применять препарат 3-4 раза в день по нескольку ингаляций (2-4) на прием. В настоящее время на нашем рынке появились препараты беклометазона дипропионата, которые содержат 100 мкг и 250 мкг препарата в одной дозе, например беклофорте, выпускаемый в виде дозированного аэрозоля (в одной дозе беклофорте содержится 250 мкг беклометазона дипропионата). Это очень удобная дозировка ИГКС, если учесть, что в настоящее время наиболее эффективным фармакотерапевтическим режимом применения ИГКС при бронхиальной астме является терапия по принципу «step-down» (шаг вниз). Суть этой терапии заключается в назначении изначально высокой дозы ИГКС в целях быстрого подавления воспаления, уменьшения ремоделинга бронхиальной стенки и соответственно достижения ремиссии. Этот этап в среднем занимает три месяца, хотя клинический эффект лечения проявляется уже в первые недели терапии. Затем доза ИГКС может быть снижена до минимальной, позволяющей эффективно контролировать симптомы болезни и поддерживать показатель пикфлоуметрии на уровне не менее 80% должной величины. Беклофорте как нельзя лучше подходит для такого режима терапии. Рекомендуемые начальные дозы препарата:

Суточную дозу обычно делят на два приема, что значительно сокращает риск возникновения местных побочных эффектов и повышает приверженность больных лечению. При назначении беклофорте в высоких дозах (1000 мкг/сут и более) следует рекомендовать обязательное использование спейсера, что снижает риск возникновения системных побочных эффектов.

Таким образом, использование беклофорте в качестве базисного противовоспалительного препарата и вентолина в качестве ситуационного бронхолитического средства может служить примером рациональной и комплаентной фармакотерапии бронхиальной астмы независимо от ее этиологии и тяжести течения.

Источник

Тройная терапия двумя длительно действующими бронходилататорами и ингаляционным глюкокортикостероидом при ХОБЛ

Пациентам с тяжелым и очень тяжелым течением хронической обструктивной болезнилегких (ХОБЛ) и высоким риском обострений,не отвечающим на лечение двумя длительно действующими бронходилататорами или бронходилататором в комбинации сингаляционным глюкокортикостероидом (ИГКС), рекомендуется тройная терапия длительно действующим антихолинергическим препаратом (ДДАХ), длительно действующим b2-агонистом (ДДБА) и ИГКС. В рандомизированных клинических исследованиях тройная терапия вызывала достоверное снижение частоты средне-тяжелых и тяжелых обострений ХОБЛ, уменьшение степени бронхиальной обструкции и улучшение качества жизни по сравнению со всеми другими схемами терапии. Приведены результаты нескольких крупных контролируемых исследований (TRILOGY, TRINITY, TRIBUTE), в которых были установлены эффективность и безопасность фиксированного комбинированного препарата, содержащего экстра мелкодисперсный беклометазона дипропионат, формотерола фумарат и гликопиррония бромид у больных ХОБЛ тяжелого и очень тяжелого течения.

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) остается одной из ведущих причин заболеваемости и смертности во всем мире [1], причем в ближайшие десятилетия ожидается дальнейший рост распространенности этого заболевания за счет продолжающегося воздействия факторов риска и постарения населения [2]. По данным программы Burden of Obstructive Lung Diseases (BOLD) и других крупных эпидемиологических исследований, расчетное число случаев ХОБЛ в мире в 2010 году составило 384 млн, а распространенность – 11,7% [3]. Ежегодно от ХОБЛ умирают около 3 млн человек [4], а по прогнозу ВОЗ к 2030 году этот показатель может увеличиться до 4,5 млн человек [5]. В странах Европейского Союза и США прямые затраты системы здравоохранения, связанные с ХОБЛ, достигают 39 млрд евро и 32 млрд долларов, соответственно [6,7]. Основной причиной экономического бремени ХОБЛ являются обострения заболевания, доля которых в структуре общих затрат достигает 40-75% [8,9].

Обострения ХОБЛ

Обострение ХОБЛ характеризуется острым ухудшением респираторных симптомов, которое выходит за рамки их обычных колебаний и приводит к изменению проводимой терапии [10,11]. Выделяют легкие (могут быть купированы самим пациентом с помощью короткодействующих бронходилататоров), средне-тяжелые (необходимо лечение короткодействующими бронходилататорами и антибиотиками и/или пероральными глюкокортикостероидами) и тяжелые (требуется госпитализация или обращение за неот ложной помощью) обострения. Следует отметить, что существующие критерии диагностики обострения ХОБЛ неспецифичны, поэтому некоторые авторы, помимо нарастания одышки (на 5 и более по визуальной аналоговой шкале от 0 до 10), предлагают учитывать дополнительные признаки, такие как снижение сатурации кислородом по крайней мере на 4% по сравнению с исходной, повышение числа нейтрофилов (≥9000 в мм3) или эозинофилов (≥2%) в крови и концентрации С-реактивного белка (≥3 мг/л) при отсутствии признаков пневмонии или отека легких на рентгенограммах грудной клетки [12]. Частота и тяжесть обострений увеличиваются по мере прогрессирования ХОБЛ. Например, в проспективном исследовании ECLIPSE (n=2138) по крайней мере два средне-тяжелых или тяжелых обострения в течение первого года наблюдения отмечались у 22%, 33% и 47% пациентов со 2, 3 и 4 стадиями ХОБЛ, соответственно [13]. Самым надежным предиктором обострений была их частота в анамнезе.

Результаты некоторых исследований свидетельствуют о том, что эозинофилия крови может ассоциироваться с увеличением риска обострений ХОБЛ и позволяет предсказать эффективность ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС) в их профилактике. Например, в датском исследовании более чем у 7000 пациентов с ХОБЛ увеличение числа эозинофилов в крови сопровождалось почти двукратным повышением риска тяжелых обострений заболевания [14]. При анализе post hoc результатов клинических исследований было показано, что более высокое число эозинофилов в крови сочеталось с увеличением частоты обострений у больных ХОБЛ, получавших длительно действующие агонисты b2-адренорецепторов (ДДБА), а эффективность комбинированной терапии ДДБА/ИГКС была выше у пациентов с эозинофилией крови [15,16]. В то же время в когортном исследовании SPIROMICS ассоциация между эозинофилией крови и частотой или тяжестью обострений ХОБЛ отсутствовала, однако эозинофилия мокроты позволяла выделить пациентов с более тяжелым течением заболевания, частыми обострениями и более выраженной эмфиземой [17]. S. Cheng провел мета-анализ 5 исследований в целом у 12496 пациентов со средне-тяжелой и тяжелой ХОБЛ, у 60% из которых число эозинофилов в крови составляло ≥2% [18]. У пациентов с эозинофилией крови лечение ИГКС привело к снижению частоты обострений ХОБЛ на 17% (р=0,03), но ассоциировалось с двукратным увеличением риска пневмонии. В целом имеющиеся данные свидетельствуют о том, что эозинофилия крови является перспективным биомаркером у больных ХОБЛ, хотя ее роль как предиктора ответа на ИГКС необходимо подтвердить в проспективных клинических исследованиях [19].

Повторные обострения ХОБЛ приводят к ухудшению показателей функции дыхания и газообмена, более быстрому прогрессированию заболевания, снижению качества жизни больных и увеличению смертности, поэтому профилактика обострений является одной из основных целей лечения [20].

Стратегия медикаментозной терапии ХОБЛ

В настоящее время нет убедительных доказательств того, что какие-либо лекарственные средства позволяют замедлить прогрессирующее снижение объема форсированного выдоха за 1 с (ОФВ1) или снижают смертность больных ХОБЛ, однако медикаментозная терапия уменьшает симптомы заболевания, снижает частоту и тяжесть обострений, улучшает толерантность к физи чес кой нагрузке и качество жизни [10,11]. Препаратами выбора в лечении ХОБЛ остаются ингаляционные бронходилататоры, в том числе ДДБА и длительно действующие антихолинергические препараты (ДДАХ). ИГКС при ХОБЛ назначают только в дополнение к терапии длительно действующими бронхолитиками. Теофиллин и рофлумиласт, ингибирующий фосфоди эс те разу-4 и обладающий противовоспалительной активностью, применяют относительно редко (при неэффективности стандартной терапии). Эффект ДДБА продолжается в течение 12 ч (формотерол, салметерол) или 24 ч (индакатерол, олодатерол, вилантерол). ДДАХ также оказывают действие в течение около 12 ч (аклидиний) или 24 ч (гликопирроний, тиотропий, умеклидиний).

В настоящее время широко используются ком би ни рованные ингаляционные препараты, в состав которых входят ДДБА/ИГКС или ДДБА/ДДАХ (табл. 1). Разработаны также тройные комбинированные препараты, содержащие ДДБА/ДДАХ/ИГКС, в том числе беклометазона дипропионат/формотерол/гликопир роний и вилантерол/флутиказона фуроат/умеклидиний (в Российской Федерации они пока не зарегистрированы). В состав первого, как и фиксированной ком би нации беклометазона дипропионата и формотерола, входит экстра мелко дис персный беклометазона дипропионат (средний аэродинамический диаметр частиц 1,1 мкм). Основные преимущества ингаляции частиц лекарственного вещества малого размера – увеличение их отложения в легких (30-35% против 10-20% при применении стандартных ингаляторов) и уменьшение депозиции в ротоглотке. Доза экстрамелкодисперсного ИГКС в составе препарата (100 мкг) в 2,5 раза ниже стандартной дозы в неэкстрамелкодисперсных препаратах (250 мкг). Результаты ряда исследований у пациентов с бронхиальной астмой подтверждают, что применение экстрамелкодисперсных аэрозолей позволяет улучшить доставку препарата в малые дыхательные пути и повысить эффективность лечения, а также снизить суточную дозу ИГКС [21,22].

ТАБЛИЦА 1. Препараты, которые применяют для лечения ХОБЛ

Группы	Препараты
Короткодействующие	Сальбутамол
β2-агонисты	Фенотерол
Длительно действующие	Вилантерол
β2-агонисты (ДДБА)	Индакатерол
Салметерол
Олодатерол
Формотерол
Короткодействующие антихолинергические препараты (КДАХ)	Ипратропий
Длительно действующие	Аклидиний
антихолинергические препараты	Гликопирроний
Умеклидиний
Ингаляционные	Беклометазона дипропионат
глюкокортикостероиды (ИГКС)	Будесонид
Мометазон
Флутиказона пропионат
Флутиказона фуроат
Циклесонид
Фиксированные комбинации	Гликопирроний/индакатерол
ДДАХ/ДДБА	Тиотропий/олодатерол
Умеклидиний/вилантерол
Аклидиния бромид/формотерол
Фиксированные комбинации	Беклометазона
ИГКС/ДДБА	дипропионат/формотерол
Будесонид/формотерол
Флутиказона пропионат/
салметерол
Флутиказона пропионат/ вилантерол
Фиксированные комбинации	Беклометазона дипропионат/
ИГКС/ДДБА/ДДАХ	формотерол/гликопирроний
Вилантерол/флутиказона
фуроат/умеклидиний
Ингибиторы фосфодиэстеразы-4	Рофлумиласт
Другие	Теофиллин

Лечение стабильной ХОБЛ обычно начинают с монотерапии бронходилататором длительного действия (ДДАХ или ДДБА). В двух прямых сравнительных исследованиях ДДАХ превосходил ДДАБ по эффективности в профилактике обострений ХОБЛ [23,24], поэтому в рекомендациях GOLD 2019 года у пациентов с высоким риском обострений (группа С) предпочтение отдается препаратам первой группы [10]. При наличии выраженных симптомов и повторных обострений (по крайней мере 2 среднетяжелых обострения в течение 1 года или хотя бы 1 тяжелое обострение, потребовавшее госпитализации) (группа D) возможна стартовая комбинированная терапия ДДАХ/ДДБА [10]. У пациентов с ХОБЛ, сочетающейся с бронхиальной астмой, обоснована комбинированная терапия ДДБА/ИГКС. Доводом в пользу применения ИГКС в составе двойной терапии может также служить высокое число эозинофилов крови. При недостаточной эффективности ДДБА/ ДДАХ или ДДБА/ИГКС рекомендуется тройная терапия двумя длительно действующими бронходилататорами и ИГКС, которая может проводиться с использованием фиксированной комбинации ДДАХ/ ДДБА и отдельного ингалятора ИГКС или фиксированной комбинации ДДБА/ИГКС и отдельного ингалятора ДДАХ. Как указано выше, разработаны также фиксированные комбинация всех трех препаратов.

Эффективность и безопасность тройной комбинированной терапии у пациентов с ХОБЛ

В последние годы опубликованы результаты крупных контролируемых клинических исследований, которые подтвердили преимущества тройной комбинированной терапии экстрамелкодисперсным беклометазона дипропионатом/формотерола фумаратом/гликопиррония бро мидом (БДП/ФФ/ГБ) перед другими схемами лечения у пациентов с ХОБЛ тяжелого и очень тяжелого течения.

TRILOGY. Целью двойного слепого, рандомизированного контролируемого исследования TRILOGY было сравнение эффективности и безопасности фиксированной комбинации БДП/ФФ/ГБ и фиксированной комбинации БДП/ФФ у 1368 пациентов с ХОБЛ, у которых отмечались тяжелая бронхиальная обструкция (ОФВ1 после ингаляции бронходилататора Рис. 1. Динамика ОФВ1 и частоты обострений при лечении БДП/ФФ/ГБ и БДП/ФФ в исследовании TRILOGY (*p

Переносимость двух схем терапии была сопоставимой, а частота пневмонии была низкой (3%) и не отличалась между двумя группами. Таким образом, у больных с ХОБЛ тяжелого или очень тяжелого течения и высоким риском обострений комбинированная терапия БДП/ФФ/ГБ достоверно превосходила терапию БДП/ФФ по бронходилатирующему действию, влиянию на качество жизни и эффективности в профилактике средне-тяжелых и тяжелых обострений и не отличалась по безопасности. Резуль таты исследования TRILOGY обосновывают присоединение ДДАХ к терапии ИГКС/ДДБА в случае недостаточной эффективности последней.

TRINITY. В двойном слепом, рандомизированном клиническом исследовании TRINITY были сопоставлены эффективность и безопасность фиксированной комбинации БДП/ФФ/ГБ, монотерапии длительно действующим ДДАХ тиотропием и комбинации БДП/ФФ с тиотропием у 2691 пациента с ХОБЛ [26]. В исследование включали пациентов с выраженными бронхиальной обструкцией (ОФВ1 после ингаляции бронходилататора Рис. 2. Динамика частоты обострений ХОБЛ и ОФВ1 при лечении фиксированной и“ свободной” комбинацией БДП/ФФ/ГБ и монотерапии тиотропием в исследовании TRINITY. *p

При лечении фиксированной комбинацией БДП/ ФФ/ГБ через 52 недели было выявлено достоверное увеличение ОФВ1 до ингаляции бронходилататора в среднем на 0,061 л по сравнению с монотерапией тиотропием (p Рис. 3. Динамика частоты обострений и ОФВ1 при лечении БДП/ФФ/ГБ и ИНД/ГБ в исследовании TRIBUTE *p

Частота нежелательных явлений (в основном легких или средне-тяжелых) была сопоставимой в трех группах. Как и в исследовании TRILOGY, пневмония на фоне тройной терапии развивалась редко (2%), а частота ее была сопоставимой с таковой в группах сравнения (1-2%).

Таким образом, результаты исследования TRINITY показали, что тройная комбинация двух бронходилататоров и ИГКС имеет достоверные преимущества перед монотерапией ДДАХ по эффективности в профилактике средне-тяжелых и тяжелых обострений ХОБЛ, бронходилатирующей активности и влиянию на качество жизни. Более значительного преимущества тройной терапии по эффективности в профилактике обострений можно ожидать у пациентов с числом эозинофилов в крови ≥2%. Кроме того, полученные данные свидетельствовали о том, что переход с монотерапии тиотропием на комбинацию трех препаратов не приводит к ухудшению безопасности лечения, в частности увеличению риска развития пневмонии.

TRIBUTE. В двойном слепом, рандомизированном исследовании TRIBUTE были сопоставлены эффективность и безопасность терапии БДП/ФФ/ГБ и фиксированной двойной терапии индакатеролом (ИНД)/ГБ у 1532 пациентов с ХОБЛ тяжелого или очень тяжелого течения, перенесших по крайней мере одно среднетяжелое или тяжелое обострение в течение предыдущего года несмотря на ингаляционную терапию [27]. Комбинация ИНД/ГБ была выбрана в качестве препарата сравнения, так как в предыдущих исследованиях она по эффективности превосходила монотерапию ДДАХ или комбинированную терапию ИГКС/ДДБА [28,29]. Длительность исследования составила 52 недели. Скорректированная частота средне-тяжелых и тяжелых обострений в группах БДП/ФФ/ГБ и ИНД/ГБ равнялась 0,50 и 0,59 на пациента в год, соответственно. Снижение частоты обострений при тройной терапии составило 15% (отношение рисков 0,848, 95% ДИ 0,723–0,995; p=0,043). Тройная терапия привела к снижению частоты средне-тяжелых и тяжелых обострений на 13% и 21%, соответственно, хотя разница между группами не достигла статистической значимости (рис.3). Наиболее выраженное снижение частоты обострений (на 25%) было отмечено у пациентов с хроническим бронхитом, в то время как у пациентов с преобладающей эмфиземой или эмфиземой/бронхитом тройная терапия не имела существенных преимуществ перед ИНД/ГБ. Кроме того, лечение БДП/ФФ/ГБ вызывало достоверное снижение частоты обострений (на 19%) у пациентов с числом эозинофилов в крови ≥2%.

В обеих группах после недели 12 было отмечено снижение ОФВ1, однако негативная динамика этого показателя была менее выраженной на фоне тройной терапии. Кроме того, терапия БДП/ФФ/ГБ привела к достоверному улучшению среднего индекса SGRQ при всех визитах, хотя доля пациентов, у которых отмечалось клинически значимое улучшение качества жизни, достоверно не отличалась между двумя группами.

Частота нежелательных явлений, которые в основном были легкими или средне-тяжелыми, оказалась сопоставимой в двух группах. Частота пневмонии также была одинаковой (4%).

Таким образом, в исследовании TRIBUTE тройная терапия БДП/ФФ/ГБ вызывала достоверное снижение частоты средне-тяжелых и тяжелых обострений ХОБЛ по сравнению с двойной терапией ДДАХ/ДДБА и не сопровождалась увеличением риска нежелательных явлений, в том числе пневмонии. Полученные данные свидетельствуют о том, что присоединение ИГКС к терапии двумя ингаляционными бронходилататорами позволяет улучшить результаты лечения у пациентов с тяжелой или очень тяжелой ХОБЛ, особенно при наличии хронического бронхита или повышенного числа эозинофилов в крови (≥2%).

Мета-анализ. Y. Zheng и соавт. провели мета-анализ 21 рандомизированного контролируемого исследования длительностью от 8 до 52 недель, в которых сравнивали эффективность и безопасность тройной терапии и других схем терапии у больных с ХОБЛ [30]. Тройная терапия двумя бронходилататорами и ИГКС привела к достоверному снижению частоты средне-тяжелых и тяжелых обострений ХОБЛ по сравнению с монотерапией ДДАХ (отношение рисков 0,71, 95% ДИ 0,600,95), комбинированной терапией ДДАХ/ДДБА (относительный риск 0,78, 95% ДИ 0,70-0,88) и ИГКС/ ДДБА (относительный риск 0,77, 95% ДИ 0,66-0,91). Кроме того, тройная терапия по сравнению с другими схемами терапии вызывала достоверное уменьшение степени бронхиальной обструкции и улучшение качества жизни. Достоверной разницы смертности между группами сравнения выявлено не было. Профиль безопасности тройной терапии был благоприятным. Риск пневмонии при тройной терапии увеличился в клинических исследованиях, в которых ее сравнивали с комбинированной терапии ДДАХ и ДДБА (относительный риск 1,53, 95% ДИ 1,25-1,87), в то время как в других исследованиях риск развития пневмонии был сопоставимым в группах сравнения.

Место тройной терапии в рекомендациях GOLD2019 года

В рекомендациях GOLD 2019 года выделен специальный раздел, посвященный тройной терапии, в котором указано, что она позволяет улучшить функцию легких и исходы, регистрируемые пациентами, в частности снизить риск обострений, по сравнению с монотерапией ДДАХ или комбинированной терапией ДДБА/ДДАХ [10]. Возможные алгоритмы перехода на тройную терапию при неэффективности терапии двумя препаратами изображены на (рис. 4.)

Рис. 4. Тактика лечения больных, не ответивших на начальную терапию, в зависимости от преобладающих проявлений. Если целью терапии является контроль как симптомов, так и обострений, то необходимо использовать алгоритм лечения пациентов с частыми обострениями. Данные рекомендации не зависят от группы пациентов (A, B, C, D), выделенной исходно. *если число эозинофилов в крови составляет ≥300 в мкл или ≥100 в мкл + ≥2 средне-тяжелых обострений/1 госпитализации, **деэскалация терапии (отмена ИГКС) возможна в случае развития пневмонии или приотсутствии ответа на ИГКС

Заключение

В рекомендациях GOLD 2019 года пациентам с тяжелым и очень тяжелым течением ХОБЛ и высоким риском обострений, не отвечающим на лечение двумя длительно действующими бронходилататорами или бронходилататором в комбинации с ИГКС, предлагается назначать тройную терапию ДДАХ, ДДБА и ИГКС. Результаты рандомизированных клинических исследований и их мета-анализа показали, что тройная терапия приводит к достоверному снижению частоты среднетяжелых и тяжелых обострений ХОБЛ, степени бронхиальной обструкции и улучшению качества жизни по сравнению со всеми другими схемами терапии. Более выраженного снижения частоты обострений при присоединении ИГКС к двум длительно действующим бронходилататорами, по-видимому, можно ожидать у пациентов с числом эозинофилов в крови ≥2%. Перспективным представляется применение фиксированных комбинированных препаратов, таких как экстрамелкодисперсный БДП/ФФ/ГБ, эффективность которого была доказана в нескольких крупных контролируемых исследованиях (TRILOGY, TRINITY, TRI BUTE). Включение ИГКС в схему терапии может ассоциироваться с увеличением риска развития пневмонии, хотя при применении БДП/ФФ/ГБ не было отмечено повышения частоты этого нежелательного явления, в том числе по сравнению с комбинированной терапией ДДАХ/ДДБА или монотерапией ДДАХ.

Источник