Циталопрам или эсциталопрам что лучше
ЭСЦИТАЛОПРАМ
Один из самых «популярных» антидепрессантов у врачей. По нашим данным это лекарство входит в десятку самых часто выписываемых психиатрами средств
Эсциталопрам выпускается под многими названиями: ципралекс (считается оригиналом, так как был самым первым), элицея, эйсипи, эсциталопрам, селектра, ленуксин, мирацитол и др.
Все это аналоги, то есть препараты с одним и тем же действующим веществом, но произведенные на разных заводах разными производителями.
Выпускается в виде таблеток, покрытых оболочкой в дозеровке действующего вещества по 10 миллиграмм.
Показания к приему эсциталопрама
К недостаткам относится медленное, в течение месяца, наступление лечебного действия, небольшое усиление тревоги в первые дни приема (что очень не удобно при терапии панических атак, фобий и тревожных расстройств).
Противопоказания к применению
Индивидуальная непереносимость, аллергия.
Побочные эффекты наблюдаются редко
Длительность приема эсциталопрама обычно занимает несколько месяцев. При однократном приеме препарат не действует. Возможен совместный прием с другими антидепрессантами или с лекарствами из других групп.
Подробнее инструкция по применению здесь
Наиболее частые вопросы по применению эсциталопрама
Вызывает ли зависимость эсциталопрам?
Зависимость препарат не вызывает. Те случаи, когда на фоне приема эсциталопрама уходила болезненная симптоматика, а после отмены лекарства возвращалась, говорят не о формировании зависимости, а о слишком раннем прекращении лечения либо недостаточной терапии.
Можно ли принимать его самостоятельно?
Нет. Только после назначения врачом.
Может ли психолог назначать эсциталопрам?
Лучше всего разбираются в лечении депрессий и тревожных расстройств, в действии антидепрессантов врачи психиатры. Но и врачи других специальностей тоже могут назначать антидепрессанты. Психолог не имеет медицинского образования и поэтому не может делать такие назначения. О разнице между психологом, психотерапевтом и психиатром подробнее смотрите здесь.
Как и где его можно приобрести? Что для этого требуется?
Он продается в аптеках. Для его покупки потребуется предъявить рецепт от врача.
Способствует ли эсциталопрам суицидальному поведению?
Таких данных нет. Описанные единичные случаи совершения самоубийств во время приема этого препарата объяснялись тем, что и до начала лечения были риски суицидов. Самоубийство являлось следствием болезни (депрессии, психоза), а не действия препарата.
Возможен ли прием алкоголя во время лечения эсциталопрамом?
Прием спиртного нивелирует лечебное действие лекарства и ухудшает общее состояние головного мозга. Поэтому прием алкоголя во время лечения не желателен.
Сколько времени принимать эсциталопрам?
Лечение этим антидепрессантом занимает несколько месяцев. терапевтический эффект развивается обычно в первые 3 месяца лечение, дальнейшим прием обычно является профилактикой повторения симптомов.
При показаниях возможен и многолетний прием. Даже если нет жалоб на состояние во время терапии эсциталопрамом врачу нужно показываться не реже раза в 2-3 месяца. Длительность и режим приема определяет лечащий врач. В среднем это около 6 месяцев.
Можно ли во время лечения заменить прием эсциталопрама аналогичным препаратом с другим наименованием?
Такой вопрос часто возникает из-за большой разнице в цене у одного и того же препарата, выпущенного разными производителями и имеющего другое название. Как показывает опыт, никаких изменений при такой смене не происходит. Но при возникновении такого вопроса лучше всего советоваться со своим лечащим врачом.
По мнению автора этого материала принципиальной разницы нет.
Какой самый лучший антидепрессант?
Не существует самого сильного или лучшего антидепрессанта. В каждом случае врач индивидуально подбирает методику и лекарство.
По всем вопросам, связанных с приемом антидепрессантов (и эсциталопрама в частности), пожалуйста, обращайтесь к нам, мы постараемся Вам помочь.
Что лучше: Эсциталопрам или Циталопрам
Эсциталопрам
Циталопрам
Исходя из данных исследований, Эсциталопрам лучше, чем Циталопрам. Поэтому мы советуем выбрать его.
Но не забывайте, что у данных препаратов в составе разные активные вещества. Поэтому обязательно проконсультируйтесь с врачом. Возможно, какой-то из них может не подойти для вашей терапии.
Сравнение эффективности Эсциталопрама и Циталопрама
У Эсциталопрама эффективность больше Циталопрама – это означает, что способность лекарственного вещества оказывать максимально возможное действие разное.
Например, если терапевтический эффект у Эсциталопрама более выраженный, то у Циталопрама даже в больших дозах добиться данного эффекта невозможно.
Также скорость терапии – показатель быстроты терапевтического действия у Эсциталопрама и Циталопрама тоже разное, как и биодоступность – количество лекарственного вещества, доходящее до места его действия в организме. Чем выше биодоступность, тем меньше его потерь будет при усвоении и использовании организмом.
Сравнение безопасности Эсциталопрама и Циталопрама
Безопасность препарата включает множество факторов.
При этом у Эсциталопрама она выше, чем у Циталопрама. Важно, где метаболизируется препарат: лекарственные вещества выделяются из организма либо в неизмененном виде, либо в виде продуктов их биохимических превращений. Метаболизм протекает спонтанно, но чаще всего задействует основные органы, такие как печень, почки, лёгкие, кожу, мозг и другие. При оценивании метаболизма у Эсциталопрама, также как и у Циталопрама мы смотрим, какой орган является метаболизирующим и наколько критично действие на него.
Соотношение риска к пользе – это когда назначение лекарственного препарата нежелательно, но оправдано при определенных условиях и обстоятельствах, с обязательным соблюдением осторожности применения. При этом у Эсциталопрама рисков при применении меньше, чем у Циталопрама.
Также при рассчете безопасности учитывается проявляются ли только аллергические реакции или же возможная дисфункция основных органов. В прочем как и обратимость последствий от использования Эсциталопрама и Циталопрама.
Сравнение противопоказаний Эсциталопрама и Циталопрама
Исходя из инструкции. Количество противопоказаний у Эсциталопрама достаточно схоже с Циталопрамом и составляет малое количество. Это и перечень симптомов с синдромами, и заболевания, различные внешних и внутренние условия, при которых применение Эсциталопрама и Циталопрама может быть нежелательным или недопустимым.
Сравнение привыкания у Эсциталопрама и Циталопрама
Как и безопасность, привыкание тоже включает множество факторов, которые необходимо учитывать при оценивании препарат.
Так совокупность значения таких параметров, как «cиндром отмены» и «развитие резистентности», у Эсциталопрама достаточно схоже со аналогичными значения у Циталопрама. Синдром отмены – это патологическое состояние, возникающее после прекращения поступления в организм веществ, вызывающих привыкание или зависимость. А под резистентностью понимают изначальную невосприимчивость к препарату, этим она отличается от привыкания, когда невосприимчивость к препарату развивается в течение определенного периода времени. Наличие резистентности можно констатировать лишь в том случае, если была сделана попытка увеличить дозу препарата до максимально возможной. При этом у Эсциталопрама значения «синдрома отмены» и «резистентности» достотачно малое, впрочем также как и у Циталопрама.
Сравнение побочек Эсциталопрама и Циталопрама
Побочки или нежелательные явления – это любое неблагоприятное с медицинской точки зрения событие, возникшее у субъекта, после введения препарата.
У Эсциталопрама состояния нежелательных явлений почти такое же, как и у Циталопрама. У них у обоих количество побочных эффектов малое. Это подразумевает, что частота их проявления низкая, то есть показатель сколько случаев проявления нежелательного эффекта от лечения возможно и зарегистрировано – низкий. Нежелательное влияние на организм, сила влияния и токсическое действие у Эсциталопрама схоже с Циталопрамом: как быстро организм восстановиться после приема и восстановиться ли вообще.
Сравнение удобства применения Эсциталопрама и Циталопрама
Это и подбор дозы с учетом различных условий, и кратность приемов. При этом важно не забывать и про форму выпуска препарата, ее тоже важно учитывать при составлении оценки.
Удобство применения у Эсциталопрама примерно одинаковое с Циталопрамом. При этом они не являются достаточно удобными для применения.
Рейтинг препаратов составлен опытными фармацевтами, изучающий международные исследования. Отчет сгенерирован автоматически.
Дата последнего обновления: 2020-12-13 10:32:16
Институт клинической психиатрии и психологии
Психическое здоровье – важнейшая ценность человека
Владивосток, ул. Лазо, 6-б, 8(42З)22-60-888; 259-30-06
Депрессивные расстройства: достижения в медикаментозной терапии и перспективные направления фармакологического воздействия
 Журнал «Современная терапия Психических расстройств» / Архив / ТПР №3-2007 / Депрессивные расстройства: достижения в медикаментозной терапии и перспективные направления фармакологического воздействия (расширенный реферат) |
Предисловие
Около 50 лет основными препаратами для лечения депрессий оставались трициклические антидепрессанты (ТЦА) и ингибиторы моноаминооксидазы (ИМАО), однако только широкое внедрение в клиническую практику селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) и других препаратов новой генерации позволило осуществить прорыв в фармакотерапии этого заболевания. На протяжении последних 10 лет изменились представления о механизмах развития депрессий, что повлекло за собой разработку новых средств для лечения этого заболевания.
СИОЗС
На сегодняшний день представлены следующие препараты группы: циталопрам, эсциталопрам, флуоксетин, флувоксамин, пароксетин и сертралин.
Механизм действия этих лекарственных средств (ЛС) одинаков и связан с воздействием на серотониновый (5-HT) транспортер, а клинически значимые различия между ними касаются преимущественно периода полувыведения (Т1/2) и особенностей лекарственнных взаимодействий. Т1/2 флуоксетина и его активного метаболита составляет около 330 ч, в то время как у остальных СИОЗС он равен 15–30 ч [1]. Данный показатель исключительно важен, если пациента переводят с приёма СИОЗС на препарат другой группы, а также для оценки прогноза в случае развития серьёзных неблагоприятных побочных реакций (НПР), требующих немедленной отмены СИОЗС. С другой стороны, длительный Т1/2 позволяет повысить комплаентность, обеспечивая в некоторых случаях возможность приёма препарата только каждые 2 или 3 дня.
Следующее различие внутри группы СИОЗС состоит в разной степени селективности ингибирования обратного захвата (ОЗ) серотонина. Наиболее селективным в этом отношении является эсциталопрам, далее – циталопрам, сертралин, флувоксамин, пароксетин и флуоксетин [2, 3].
Некоторые СИОЗС обладают особыми свойствами: пароксетин оказывает наиболее выраженное антихолинергическое действие (в сравнении с другими СИОЗС); сертралин блокирует ОЗ дофамина [3].
СИОЗС ингибируют систему цитохрома Р-450 в печени, что предопределяет возможность фармакокинетических взаимодействий. Пароксетин ингибируют CYP2D6, флуоксетин – CYP2D6 и CYP 2C19, флувоксамин – CYP1A2, 3A4 и 2C19. На фоне приёма сертралина, циталопрама и эсциталопрама риск взаимодействий, связанный с ингибированием Р-450, считается минимальным [4].
Поскольку СИОЗС не блокируют холинергическую, гистаминергическую и адренергическую системы, связанных с этим побочных эффектов у СИОНЗС (в отличие от ТЦА) не наблюдается. Однако за счёт активирования различных подтипов серотониновых рецепторов имеют место типичные серотонинергические НПР. К ним относятся: гастроинтестинальные симптомы, такие как (тошнота (5-HT3-рецепторы), рвота (5-HT3), диарея (5-HT4), снижение аппетита (5-HT2) и уменьшение массы тела (5-HT2), неусидчивость и возбуждение (5-HT2), нарастание тревожности, нарушение сна (5-HT2) и сексуальная дисфункция (5-HT2). Кардиотоксичность, присущая ТЦА, у СИОЗС отсутствует, что актуально в случае суицидальной передозировки препарата.
В первых сравнительных исследованиях СИОЗС оказались настолько же эффективны, как и ТЦА, за двумя исключениями: флуоксетин был немного менее эффективен, чем ТЦА, у пациентов с высоким баллом по шкале Гамильтона для оценки депрессии (HAM-D), а пароксетин имел меньшую эффективность у стационарных больных. Число выбывших из исследований было бЧльшим при приёме ТЦА, что отражало неблагоприятный спектр их побочных действий [5–7].
Более поздний мета-анализ [8] включил 102 рандомизированных контролируемых исследования (РКИ) с участием в общей сложности 10 706 пациентов. В целом, никаких отличий в клинической эффективности между СИОЗС и ТЦА выявлено не было, однако ТЦА продемонстрировали тенденцию к большей эффективности у стационарных больных. Амитриптилин оказался более эффективным, чем СИОЗС, хотя это могло быть связано с некорректным изложением фактов в самой публикации. Переносимость ЛС была оценена в 95 РКИ (n = 10 553). СИОЗС (кроме флувоксамина) переносились лучше, чем ТЦА, с достоверно более низким уровнем отказов от дальнейшего приёма ЛС, в т. ч. из-за развития НПР.
В таблице 1 представлены данные по частоте НПР при приёме СИОЗС и ТЦА, полученные при мета-анализе 84 сравнительных исследований [9]. При применении СИОЗС чаще встречались тошнота, анорексия, диарея, инсомния, нервозность, тревога и возбуждение, что отражает типичный спектр побочных эффектов СИОЗС. СИОЗС-обусловленные НПР были дозозависимы. Приём ТЦА ассоциировался с такими НПР, как постуральная гипотензия, нарушение сердечной проводимости, повышение внутриглазного давления и задержка мочи, которые имеют решающее клиническое значение. Очевидно, что ТЦА-обусловленные НПР более опасны.
Другой, относительно небольшой мета-анализ включил 21 РКИ, в котором сравнили ТЦА и СИОЗС [10]. Показатель эффективности лечения составил 63,2 % для СИОЗС и 68,2 % для ТЦА (p = 0,038), разница в комплаентности отсутствовала (48,0 и 48,6 % соответственно). Достоверно большее число пациентов выбыло из исследований в группах ТЦА (30,9 % против 24,7 % из групп СИОЗС), в основном из-за развития НПР (22,4 % против 15,9 %).
Похожие результаты были получены при сопоставимости терапевтического эффекта: приём ТЦА вызывал больше проблем с переносимостью, а число ранних прерываний лечения из-за НПР колебалось в пределах 5–11 % для СИОЗС и 21–94 % для ТЦА [11].
При сравнении циталопрама, флуоксетина, флувоксамина, пароксетина и сертралина (анализ 20 краткосрочных исследований) никаких различий в эффективности выявлено не было, за исключением медленного начала действия флуоксетина [12]. Приём флуоксетина так же чаще ассоциировался с такими НПР, как возбуждение, потеря веса и дерматологические реакции. Большее число больных отказывалось от приёма флувоксамина и сертралина.
Не оказалось клинически значимых различий в эффективности и при сравнении СИОЗС с венлафаксином и миртазапином (мета-анализ 22 двойных слепых РКИ) [13].
Убедительно показана профилактическая активность сертралина при рекуррентной депрессии [14]. Следует отметить, что сертралин и венлафаксин остаются единственными из современных антидепрессантов, обладающих доказательной базой в плане удлинения ремиссий при депрессивных расстройствах.
Прерывание приёма СИОЗС может вызвать синдром отмены без вегетативного компонента. В проспективном исследовании 97 пациентов, прекративших приём СИОНЗС [15], синдром отмены развивался в среднем в течение первых 2 дней, причём его выраженность имела прямую зависимость от дозы препарата и длительности проводившегося лечения. Синдром отмены наиболее редко развивается у взрослых, принимавших препарат менее 5 недель. Симптомы больше выражены после отмены препарата с относительно коротким периодом полувыведения, например, пароксетина [16]. Симптомокомплекс может включать головокружение, головную боль, тошноту, вялость, диссомнию и аффективные нарушения [17, 18]. Симптомы могут быть купированы приёмом отменённого препарата и предупреждены назначением флуоксетина, поскольку он имеет длительный период полувыведения Т1/2. Синдром отмены следует дифференцировать от рецидива самЧй депрессии и от синдрома рикошета с более интенсивной симптоматикой [19].
Эсциталопрам
Циталопрам представляет собой рацемат право- и левовращающего (эсциталопрам) энантиомеров в соотношении 1:1, однако только левовращающий энантиомер обладает способностью ингибировать ОЗ серотонина [20], что и послужило причиной его введения в практику как отдельного препарата. Эсциталопрам наиболее селективен из всех СИОЗС: отношение степени ингибирования ОЗ серотонина к ОЗ норадреналина у этого препарата составляет 7 тыс., что больше, чем у циталопрама (4 тыс.) [21]. В сравнительных исследованиях эсциталопрам в дозе 50 % от дозы циталопрама оказался более эффективным, что дало основание предположить наличие угнетающего воздействия правовращающего энантиомера на левовращающий [22, 23].
Так же предполагается [24], что эсциталопрам не только обратимо ингибирует белок-транспортер серотонина, но и изменяет его структуру, взаимодействуя со специфическим сайтом, что и обеспечивает более выраженное антидепрессивное действие. Если упомянутый сайт протеина уже будет занят правовращающим энантиомером, то подобных изменений в структуре не произойдёт, и антидепрессивный эффект снизится.
В исследовании R.J. Bielski были использованы фиксированные дозы эсциталопрама (20 мг/сут) и венлафаксина (225 мг/сут) длительного высвобождения [25]. Оба препарата показали одинаковую эффективность, однако тенденция к более глубокой редукции симптоматики была у больных группы эсциталопрама. Так же эсциталопрам лучше переносился. Похожие данные были получены в исследовании S.A. Montgomery и соавт. [26].
В сравнении эсциталопрама с сертралином не было обнаружено никаких значимых отличий в эффективности и переносимости [27].
Совместный анализ пяти наиболее авторитетных мета-анализов позволяет заключить, что: 1) эсциталопрам более эффективен, чем циталопрам в эквивалентной дозе [28–32]; 2) эта разница наиболее чётко прослеживается у больных с тяжёлой депрессией [28, 29, 31, 32]; 3) эсциталопрам вызывает более быстрый ответ на лечение в сравнении с плацебо и эквивалентными дозами циталопрама [28, 32] (табл. 2).
Преимущественная эффективность эсциталопрама над циталопрамом напрямую зависит от тяжести начальной симптоматики депрессии: чем тяжелее депрессия, тем выраженнее эффект эсциталопрама в сравнении с другими препаратами [29]. С целью верификации этой гипотезы больные были разделены по тяжести начальной симптоматики, а степень редукции симптомов по MADRS (оценочная шкала для депрессий Монтгомери-Асберга) была оценена в каждой из 4 образованных групп отдельно. Полученный результат подтвердил выдвинутое предположение (рис. 1).
Ингибитор обратного захвата дофамина и норадреналина – бупропион
Бупропион – единственный антидепрессант с двойным влиянием на систему переноса норадреналина и дофамина, пригодный к использованию [33]. Препарат не воздействует на серотонинергическую систему.
Бупропион и его активные метаболиты ингибируют ОЗ норадреналина и дофамина путем блокады белков-переносчиков [33]. Эффекты на дофаминовый транспортер опосредуются также через раннее начало экспрессии гена c-fos в нейронах [34]. Бупропион приводит к торможению возбуждения в стволе мозга и locus coeruleus параллельно с повышением концентрации норадреналина и дофамина в nucleus accumbens [33].
Бупропион не ингибирует МАО и не связывается с постсинаптическими гистамин-, серотонин-, адрен-, дофамин-, ацетилхолинергическими рецепторами [33].
Обычная лекарственная форма препарата требует трёхкратного назначения в сутки (одобрена в США в 1989 г.), форма с замедленным высвобождением требует двухкратного назначения в сутки (одобрена в 1996 г.), форма со сверхдлительным высвобождением (бупропион-XL) требует однократного приёма 450 мг в сутки (одобрена в 2003 г.), причём все режимы дозирования биоэквиваленты [33].
Бупропион имеет два активных метаболита – гидроксибупропион и треогидробупропион, каждый из которых обладает примерно половинной активностью в сравнении с самим бупропионом [35]. Бупропион не метаболизируется с помощью CYP2D6 и не ингибирует этот фермент, однако гидроксибупропион может накапливаться при недостаточной активности CYP2D6. Комбинация бупропиона и флуоксетина может спровоцировать делирий и судорожный припадок (механизм неясен). Комбинация этих препаратов может активировать печёночные ферменты у пожилых. Карбамазепин является индуктором метаболизма бупропиона, вальпроат же не обладает подобным свойством.
По эффективности бупропион не уступает СИОЗС как у стационарных, так и у амбулаторных пациентов с глубокой депрессией [33, 36, 37]: уровень достижения ремиссий в группах бупропиона и СИОЗС составлял 47 % против 36 % в группе плацебо. В одном плацебо-контролируемом исследовании, длившемся 1 год, показана эффективность препарата в предупреждении рецидивов депрессии [38].
К наиболее распространненным НПР (встречаются более чем у 5 % больных при приёме 200–400 мг бупропиона SR в плацебо-контролируемых исследованиях) относят головную боль, головокружение, запор, сухость во рту, тошноту, инсомнию [40]. Сыпь, тошнота, возбуждение чаще всего становятся причиной отказа от дальнейшего приёма препарата. В целом, число пациентов, отказавшихся от продолжения лечения в РКИ (в т. ч. из-за НПР) составляет менее 10 %. При увеличеснии дозы риск развития судорожного синдрома возрастает сушественно. При применении лекарственной формы с замедленным высвобождением судорожный синдром встречается аналогично соответственному показателю для СИОЗС [39].Особенность бупропиона заключается в меньшей частоте возникновения сексуальных расстройств в сравнении с СИОНЗС. В единичных исследованиях [41] и в объединённом анализе [36] уровень оргазмических расстройств, патологии сексуальной возбудимости на фоне бупропиона были более редкими, чем при применении СИОЗС и плацебо (рис. 2).
В качестве других возможных показаний к назначению бупропиона могут рассматриваться: лечение никотиновой зависимости, синдрома дефицита внимания и гиперактивности у детей и ожирение [33]. Эффективность препарата при тревожных расстройствах не изучалась.
Венлафаксин
Венлафаксин является рацематом R- и S-энантиомеров, причём оба обладают фармакологической активностью [55, 56]. Главный метаболит – О-десметилвенлафаксин, уровень которого в плазме крови выше, чем венлафаксина, – обладает аналогичной антидепрессивной активностью [57], в связи с чем, возможно, скоро будет представлен в качестве отдельного препарата.
Венлафаксин ингибирует белок-транспортер серотонина, а в высоких дозах – также транспортер норадреналина. При этом препарат не обладает сродством к мускариновым, адренергическим, гистаминергическим, 5-HT1- и 5-HT2-серотониновым рецепторам [58, 59].
Т1/2 венлафаксина составляет 5 ч, а О-десметилвенлафаксина – 11 ч. Связывание венлафаксина с протеинами плазмы составляет 27 %, что значительно ниже, чем у СИОЗС (например, у флуоксетина – 94 %, пароксетина – 95 %). Поскольку венлафаксин ингибирует CYP2D6, это может препятствовать нормальному метаболизму других ЛС, метаболируемых этим проферментом [60].
Большинство исследований показали сходную эффективность венлафаксина и других антидепрессантов [61–66].
В сравнении с сертралином [67] и эсциталопрамом [68], венлафаксин демонстрирует аналогичную с этими препаратами эффективность при лечении больных тяжёлыми депрессиями и в улучшении качества их жизни. Один из мета-анализов показал преимущество венлафаксина над СИОЗС [69], однако в анализ были включены только исследования с применением флуоксетина и пароксетина, и полученные результаты нельзя экстраполировать на все СИОЗС. Крупный мета-анализ объединил результаты 33 РКИ с участием пациентов с глубокой депрессией, принимавших венлафаксин, флуоксетин, пароксетин и флувоксамин. Уровень ремиссий при приёме венлафаксина составил 45 %, при приёме СИОЗС – 35 %, а в группе плацебо-контроля – 25 % [70]. Похожие результаты (бЧльшая эффективность венлафаксина в сравнении с СИОЗС) были продемонстрированы в других крупных мета-анализах [71–73].
Мета-анализ [70] был подвергнут критике, поскольку в нём венлафаксин сравнивался с СИОЗС в низких дозах, что не могло не сказаться на полученных результатах. Это обстоятельство послужило причиной проведения авторами нового, более корректного исследования [74], однако полученый результат оказался аналогичным. Глубина эффекта и частота ремиссий были выше при применении венлафаксина. Был сделан вывод, что венлафаксин является действительно более эффективным антидепрессантом в сравнении с СИОЗС.
Параллельно появились сообщения об отсутствии значимых различий в эффективности между антидепрессантами второй генерации [75] и лишь незначительных (но статистически достоверных) преимуществах венлафаксина и сертралина в сравнении с флуоксетином. Решающим критерием в подобных противоречивых ситуациях становится скорость наступления клинически значимого эффекта, и венлафаксин в этом отношении имеет очевидные преимущества [70, 76]. В частности, выраженный эффект при приёме высоких доз венлафаксина наблюдается уже через 1–2 недели приёма (в сравнении с плацебо) [77]. Схема с быстрым наращиванием суточной дозы венлафаксина до 375 мг/сут позволяет добиться стойкого клинического эффекта уже за 1 неделю терапии [78].
Так же недостаточно данных о продолжительности ремиссий при лечении венлафаксином в сравнении с СИОЗС [52]. При длительном приёме венлафаксина (12 месяцев) [79] только 22 % пациентов перенесли рецидив депрессии, в то время как в группе плацебо этот показатель составил 55 % (p
Новые фармакологические подходы к лечению депрессий
Серотонинергические антидепрессанты
Представителем этой группы является гепирон – парциальный агонист 5-HT1A-серотониновых рецепторов. В исследованиях на животных у препарата выявлены анксиолитические и антидепрессивные свойства [138,139]. Проведено только три двойных слепых РКИ. В одном – гепирон и имипрамин были эффективнее плацебо в редукции степени выраженности симптомов депрессии по шкале HAM-D через 6 и 8 недель соответсвенно [140]. Терапия гепироном показала лучшую переносимость и тенденцию к меньшему числу выбывших из исследования в сравнении с имипрамином.
В РКИ с участием амбулаторных больных (n = 145) с использованием низких (10–50 мг) или высоких (20–100 мг) доз гепирона применение более высоких доз сопровождалось более выраженным эффектом по шкале HAM-D в сравнении с плацебо уже в течение первых 7 дней лечения. Из осложнений терапии отмечали головную боль, тошноту, сонливость или бессонницу [141].
В РКИ с участием пациентов со средней или тяжёлой депрессией (n = 209) гепирон в дозе 20–80 мг/сут продемонстрировал эффективность в течение 56 дней терапии [142].
Несмотря на то, что эти предварительные исследования подтвердили антидепрессивную активность гепирона, дальнейшая разработка препарата производителем была прекращена. Так же остановлено изучение серотонинергических препаратов ипсапирона, флезиноксана и тандоспирона.
Антагонисты рецепторов тахикинина (neurokinin receptors, NK)
При разработке новых подходов в фармакотерапии депрессии было обращено внимание на роль представителя пептидного семейства тахикининов – субстанции Р [143, 144]. Тахикининовые NK1-рецепторы специфичны к субстанции Р и локализуются совместно с рецепторами к моноаминам в некоторых отделах ЦНС [144]. Некоторые NK1-антагонисты могут использоваться в качестве противорвотных средств [144]. Из-за отсутствия доказательной базы препараты пока не разрешены к применению FDA и EMEA в качестве антидепрессантов.
В двойном слепом РКИ NK1-антагонист сравнили с СИОЗС и показали его превосходство над плацебо [143]. В некоторых исследованиях показана эффективность NK1-антагонистов в комбинированной терапии депрессии [145]. NK1-антагонисты могут стать новым классом антидепрессантов с хорошей переносимостью. Типичными и невыраженными НПР являются головная боль, сонливость, тошнота, утомляемость и слабость [143].
Стратегия воздействия на питуитарную адреналовую систему
Антагонисты рецепторов CRH1 (corticotropin-releasing hormone receptors)
У больных депрессией изучался только один антагонист CRH1-рецепторов, расположенных в гипоталамусе. В открытом исследовании клинически значимая редукция симптоматики по шкалам HAM-D и HAM-A отмечалась в течение 4 недель лечения [146]. После постепенной отмены препаратов было обнаружено некоторое усиление депрессивной симптоматики. Активность питуитарной адреналовой системы не изменялась, что подтверждало селективность препарата в отношении именно CRH1-рецепторов и отсутствие влияния на CRH2-рецепторы. К концу исследования было обнаружено некоторое ухудшение течения депрессии. Дальнейшее изучение препарата было прекращено в связи с повышением уровня печёночных ферментов на фоне его приёма.
Из-за недостатка двойных слепых РКИ вопрос о целесообразности фармакотерапевтического воздействия на CRH1-рецепторы in vivo до сегодняшнего дня остается открытым.
Ингибиторы синтеза стероидов
Имеются сведения об антидепрессивном эффекте препаратов-ингибиторов синтеза стероидов. Так, в открытых исследованиях и отдельных наблюдениях сообщалось об антидепрессивном действии фунгицида кетоконазола [147–152]. В РКИ по изучению предполагаемого свойства кетоконазола этот эффект был обнаружен только у пациентов с повышенным уровнем естественных глюкокортикоидов и отсутствовал у лиц с нормальным их содержанием [153]. Другое двойное слепое РКИ с участием резистентных к традиционной терапии пациентов с депрессией показало недостаточную эффективность кетоконазола [154].
В отдельных наблюдениях и открытых исследованиях была показана антидепрессивная активность метирапона [147, 150, 155, 156]. В исследовании с участием 8 стационарных пациентов отмечена редукция симптомов по шкале MADRS более чем на 50 % в течение 2 недель лечения [157]. Добавление метирапона к серотонинергическим антидепрессантам приводило к достоверному нарастанию антидепрессивного действия [158]. Тем не менее, доказательств антидепрессивной эффективности кетоконазола и метирапона недостаточно.
Существенным ограничением терапии ингибиторами синтеза стероидов является высокий риск развития недостаточности надпочечников и необходимость заместительной терапии гидрокортизоном [157]. У пациентов с гиперкортизолемией и тяжёлой депрессией эти препараты могут быть использованы в случае выраженной резистентности к традиционным антидепрессантам, хотя на сегодняшний день нет информации об отдаленных результатах предлагаемого подхода.
Нейроактивные стероиды
Нейроактивные стероиды модулируют активность нейротрансмиттерных рецепторов [159] и демонстрируют антидепрессивные и анксиолитические свойства в экспериментах у животных [160, 161]. Антидепрессанты, в частности СИОЗС, увеличивают концентрацию эндогенных нейроактивных стероидов в различных участках головного мозга [159], что может вносить вклад в их терапевтическое действие. Однако синтетические аналоги нейроактивных стероидов ещё не разрешены к применению у человека.
Интересен дегидроэпиандростерон – нейроактивный стероид, который является блокатором ГАМКА-рецепторов и антагонистом глюкокортикоидных рецепторов [159, 162, 163]. Открытое исследование [164] указало на возможное антидепрессивное действие дегидроэпиандростерона [164>. Первое двойное слепое РКИ продемонстрировало достоверно большую редукцию симптомов по шкале HAM-D у пациентов с депрессией при лечении дегидроэпиандростероном в комбинации с традиционными антидепрессантами [163]. С другой стороны, известно, что уровень дегидроэпиандростерона выше у больных депрессией, чем у здоровых добровольцев [165], что противоречит предположению о возможности назначения препарата при депрессивных расстройствах.
Антагонисты глюкокортикоидных рецепторов
Синтетические антагонисты глюкокортикоидных рецепторов блокируют эффекты кортизола. Антагонистом глюкокортикоидных рецептеров и рецепторов прогестерона является мифепристон, используемый в ряде стран для прерывания беременности в I триместре. В отдельных случаях препарат редуцировал депрессивные симптомы у пациентов, резистентных к терапии антидепрессантами [166]. Открытое исследование у пациентов с психотической (бредовой) депрессией продемонстрировало заметную редукцию симптоматики по шкале BPRS у большинства пациентов [167]. Коренное улучшение состояния наблюдалось уже после 7 дней приёма высоких доз мифепристона. Плацебо-контролируемая серия приёмов мифепристона у 5 пациентов, страдающих психотической депрессией, показала редукцию симптомов по шкале HAM-D на 26 % [168].
Однако из-за антагонизма мифепристона в отношении рецепторов прогестерона применение этого препарата в качестве антидепрессанта имеет существенные ограничения. В настоящее время изучается селективный антагонист глюкокортикоидных рецепторов Org 34517.
Антидепрессанты растительного происхождения
Наиболее глубоко исследованы антидепрессивные свойства растения Hypericum perforatum (зверобоя продырявленного). Возможно препарат обладает определенными серотонинергическими свойствами и способностью ингибировать МАО [169]. Имеются сообщения о небольшой активности зверобоя в отношении блокады ОЗ серотонина (Kasper и соавт., 1999). Несмотря на наличие некоторых противоречий в результатах исследований [170], считается, что H. perforatum можно использовать при депрессивных расстройствах лёгкой и средней степени тяжести 175, если после обработки растения в нем сохраняется достаточная концентрация гиперицина. В некоторых странах препарат H. perforatium уже одобрен по обозначенным показаниям.
В рандомизированных сравнительных исследованиях не было выявлено достоверных различий между препаратом H. perforatium и флуоксетином [176, 177], пароксетином [178] и сертралином [179, 180]. Непрямые сравнения препарата H. perforati и флуоксетина также не показали различий в их терапевтической активности [181]. Были продемонстрированы преимущества H. perforati перед флуоксетином [182], однако без существенной разницы терапии обоими препаратами, в сравнении с группой плацебо-контроля. Тем не менее, частота ремиссий оказалась выше у пациентов, принимавших СИОЗС [183].
Никаких достоверных различий в плане эффективности препарата H. perforatium в сравнении с имипрамином при лечении мягкой и умеренной депрессии выявлено не было [184, 185]. Показано, что препарат H. perforatum по терапевтической эффективности сравним с низкими дозами ТЦА [186, 187]. Однако доказательных выводов об эффективности зверобоя при депрессиях сделать на сегодняшний день не представляется возможным.
Исследования показали лучшую переносимость препарата H. perforatium в сравнении с СИОЗС и ТЦА [178, 183, 85]. Главным преимуществом терапии было отсутствие антихолинергических НПР, седации, нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта и сексуальных расстройств [188]. Препарат безопаснее ТЦА в отношении влияния на сердечную деятельность [189].
Увеличивается риск фотосенсибилизации [172, 90] и следует избегать сопутствующего назначения СИОЗС и ИМАО вследствии возможности лекарственных взаимодействий [169], а также комбинаций с антикоагулянтами (варфарином), ингибиторами протеаз (индинавир), цитостатиками (иматиниб, иринотекан) [191]. Потенциально опасно возможное влияние H. perforatium на кинетику средств растительного происхождения [192], например, дигоксина и циклоспорина, а также на активность оральных контрацептивов (особенно при низкодозированной оральной контрацепции).