Цистатин с что это

Цистатин С как биомаркер для оценки скорости клубочковой фильтрации

Оценка скорости клубочковой фильтрации (СКФ) имеет решающее значение для диагностики, определения стадии и прогноза хронической болезни почек (ХБП). Кроме того, низкая СКФ также является мощным предиктором сердечно-сосудистых заболеваний, слабости, повышенного риска госпитализации и ранней смертности.

Золотой стандарт измеряемой СКФ использует клиренс из мочевой плазмы экзогенных маркеров фильтрации, таких как инулин или иоталамат; однако это обычно не выполняется из-за сложности измерения и обычно рекомендуется только в качестве подтверждающего теста. Чаще всего СКФ оценивается в лабораторных условиях с использованием доступной информации, включая возраст, пол, расу и измерение сывороточного креатинина как биомаркера фильтрации. Однако креатинин сыворотки является несовершенным биомаркером, поскольку известно, что на него влияют диета, мышечная масса, некоторые лекарства, быстро меняющаяся функция почек и активная секреция почками. Цистатин С был предложен в качестве потенциальной альтернативы креатинину сыворотки, поскольку он потенциально имеет меньше детерминант, не связанных со СКФ. Недавние открытия предполагают, что СКФ можно более эффективно оценить, используя цистатин С в качестве добавки или замены креатинина сыворотки.

Цистатин С, негликозилированный белок, является биомаркером клубочковой фильтрации. Цистатин С представляет собой небольшую молекулу размером 13 кДа, которая фильтруется из крови через клубочки и катаболизируется, но не секретируется клетками проксимальных канальцев. Цистатин С продуцируется всеми ядросодержащими клетками человека, и было продемонстрировано, что он является геном домашнего хозяйства с уровнями цистатина С в сыворотке крови.не показав корреляции с каким-либо патофизиологическим состоянием, кроме СКФ. Уровень цистатина С в плазме можно выразить как уровень его образования из клеток и диеты и его последующего выведения через кишечник, печень и почки.Снижение расчетной СКФ (рСКФ) было связано со снижением концентрации цистатина С в сыворотке. Также было показано, что концентрация цистатина С в сыворотке не изменяется при определенных воспалительных состояниях или других нарушениях метаболизма. Кроме того, было высказано предположение, что из-за независимости цистатина C от многих факторов, влияющих на создание сыворотки, включая возраст, пол, расу и мышечную массу, уравнение, основанное на цистатине C, может быть более полезным для выявления почек. заболевание у детей, пожилых людей и лиц с состояниями, влияющими на мышечный состав. В соответствии со многими из этих результатов предполагается, что цистатин С может использоваться в качестве нового биомаркера наряду с креатинином сыворотки или в качестве замены креатинина сыворотки для более точной идентификации заболевания почек у населения в целом.

ИЗМЕРЕНИЕ ЦИСТАТИНА С

Цистатин С может быть определен с помощью автоматизированных тестов турбидиметрии с усилением латексными частицами или с помощью иммунонефелометрии с усилением частиц (PENIA). Исследования этих двух методов показали, что цистатин С, определенный с помощью метода PENIA, имеет более сильную корреляцию с СКФ. Кроме того, сообщалось, что метод PENIA несколько более точен, чем анализ турбидиметрии с усилением частиц. Необходимо учитывать важность обеспечения стандартизации иммуноанализа по мере продвижения измерения цистатина С в сыворотке.

Источник

Цистатин с что это

Цистатин С – лабораторный тест, направленный на определение концентрации в крови белка, уровень которого косвенно коррелирует с сохранностью функции почек, а также является самостоятельным фактором риска при некоторых сердечно-сосудистых заболеваниях.

Мг/л (миллиграмм на литр).

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Как правильно подготовиться к исследованию?

Общая информация об исследовании

Цистатин С – это белок, который продуцируется всеми ядросодержащими клетками человеческого организма. Он относится к семейству ингибиторов цистеиновых протеаз – ферментов, способных расщеплять белковые субстанции. Цистатин С блокирует активность этих ферментов и, как следствие, осуществляемое ими разрушение внеклеточного белкового матрикса. Таким образом, уровень цистатина С влияет на выраженность процессов синтеза или распада внеклеточных структур, в том числе в стенках сосудов (например, при атеросклерозе) или при перестройке миокарда (на фоне сердечной недостаточности, ишемических повреждений сердечной мышцы). Указанные свойства цистатина С позволяют использовать его в качестве высокочувствительного лабораторного маркера в определении тяжести и прогнозов при сердечно-сосудистых заболеваниях. Однако научные исследования относительно применения цистатина С при кардиоваскулярной патологии еще продолжаются, поэтому его применение в этой области на данный момент несколько ограничено.

В настоящее время основной областью диагностики, в которой используется измерение уровня цистатина С, является исследование функции почек. Согласно данным многочисленных исследований, установлено, что скорость синтеза цистатина С в организме постоянна и практически не зависит от антропометрических параметров: пола, возраста, массы тела и мышечной массы. Фильтрационная способность почек представляется по большому счету единственным фактором, определяющим концентрацию цистатина С в сыворотке крови. Цистатин С, являясь белком с низкой молекулярной массой, свободно фильтруется в почечных клубочках – скоплениях крошечных кровеносных сосудов, через поры в стенке которых фильтруется жидкость и растворенные в ней низкомолекулярные вещества. Из образованного фильтрата цистатин С в почечных канальцах подвергается обратному всасыванию (реабсорбции) и полностью метаболизируется, то есть разрушается в почках и не возвращается назад в кровь, а фильтрат поступает в мочевой пузырь и выводится из организма в виде мочи. Скорость, с которой фильтруется жидкость в почечных клубочках, называется скоростью клубочковой фильтрации (СКФ) и является важнейшим параметром, позволяющим судить о сохранности функции почек. Нарушение функции клубочкового аппарата почек приводит к снижению СКФ и, соответственно, накоплению в крови некоторых веществ (в том числе цистатина С). Таким образом, существует зависимость между снижением СКФ и повышением уровня цистатина С в крови. С учетом этого были разработаны расчетные формулы, по которым можно достаточно точно рассчитать СКФ, основываясь на сывороточной концентрации цистатина С.

Для чего используется исследование?

Когда назначается исследование?

Источник

Цистатин С (венозная кровь) в Москве

Лабораторный анализ цистатина С — маркера (белка) фильтрационной функции почек. Особую ценность результат исследования представляет в случае, если подсчет скорости клубочковой фильтрации (СКФ) имеет ограничения. В некоторых ситуациях цистатин С может быть использован в качестве дополнительного маркера для оценки развития заболеваний сердечно-сосудистой системы.

Приём и исследование биоматериала

Когда нужно сдавать анализ Цистатин С?

Подробное описание исследования

В норме почки фильтруют поступившую кровь в своей обширной сети капилляров (клубочках), которая впоследствии превращается в мочу. Почечная фильтрация имеет множество функций: она очищает организм от конечных продуктов метаболизма, обеспечивает стабильное артериальное давление и работу сердца, поддерживает необходимый уровень белков в плазме и многое другое.

При нарушении фильтрационной способности почек обмен веществ в организме нарушается. Поэтому процесс фильтрации важно отслеживать. Для этого был разработан специальный метод — оценка скорости клубочковой фильтрации (СКФ). Традиционно СКФ рассчитывают на основании значений сывороточного креатинина.

Данное исследование выявляет концентрацию в крови цистатина С — белка, который может быть использован в качестве альтернативы традиционному расчету СКФ по креатинину.

Цистатин C — белок, который представлен во всех содержащих ядра клетках и различных жидких средах организма, включая кровь. Цистатин является ингибитором цистеиновых протеиназ, его функция заключается в подавлении активности ферментов, которые разрушают внеклеточные структуры.

В норме цистатин C практически не обнаруживается в моче, так как полностью всасывается обратно в почечных канальцах. Между уровнем цистатина C и скоростью клубочковой фильтрации установлена взаимосвязь — показатель этого белка в крови повышается при снижении СКФ. В основе этого процесса лежит снижение скорости фильтрации и накопление в крови креатинина и других метаболитов.

При должном функционировании почек концентрация сывороточного цистатина С остается стабильной. По мере ухудшения фильтрационной функции почек показатель этого белка начинает расти. Известно, что уровень цистатина С может быть значительно увеличен до заметного снижения СКФ. Это свойство цистатина позволяет использовать его на ранних этапах диагностики хронической болезни почек.

Также цистатин С имеет ряд преимуществ по сравнению с креатинином при исследовании нарушений почечной фильтрации. К ним можно отнести:

Есть данные о том, что цистатин С может быть использован в качестве независимого фактора риска заболеваний сердечно-сосудистой системы, особенно атеросклероза. В данном случае цистатин С имеет важное преимущество перед креатинином и СКФ, так как указывает на риск развития сердечно-сосудистой патологии вне зависимости от того, есть ли нарушения функции почек или нет. Тем не менее его использование в качестве данного маркера в клинической практике ограничено и практически не представлено.

Источник

Цистатин с что это

You are using an outdated browser. Please upgrade your browser or «>activate Google Chrome Frame to improve your experience.

mun.Chişinău, str. Alba Iulia, 21 карта

(+373) 22 944 944 (+373) 69 944 944
Blvd. Traian 7/1, Chisinau

Что такое цистатин С
Каковы функции цистатина С?
Что определяет сывороточные уровни цистатина С?
Нормальные уровни цистатина С
Цистатин С и антропометрические показатели
Цистатин С у детей: высокий после рождения, затем понижается
Цистатин С и ожирение
Биологическая вариабельность сывороточных уровней цистатина С

СКФ – главный диагностический критерий хронических ренальных заболеваний
Как правильно определять СКФ
Измерение СКФ с помощью экзогенных маркеров фильтрации
Определение СКФ с помощью эндогенных маркеров фильтрации
Сывороточный креатинин как индикатор СКФ: за и против
Формулы для вычисления СКФ согласно уровнями сывороточного креатинина

Цистатин С – идеальный маркер СКФ. Почти идеальный.
Следует ли учитывать антропометрические показатели при определении СКФ по цистатину С?
Цистатин С – точный маркер СКФ у детей с неренальными патологиями
Цистатин С – педиатрический маркер СКФ
Цистатин С — маркер СКФ у пожилых
Цистатин С – маркер прогрессирования ХБП
Цистатин С и гипертензия

Цистатин С – ранний маркер диабетической нефропатии
Цистатин С и прогрессирование диабетической нефропатии

Цистатин С: оценка ренальных функций после трансплантации
Трансплантация почек
Педиатрическая трансплантация
Трансплантация печени
Трансплантация костного мозга
Цистатин С и нефротоксичность рентгено-контрастных препаратов

Следует ли измерять цистатин С в моче?
u- Цистатин С – маркер тубулярной дисфункции
Каковы уровни u-цистатина С при тубулярных и гломерулярных заболеваниях?
Следует ли нормировать уровни u-цистатина С на концентрации u-креатинина?
u-цистатин С — маркер фетальной дисфункции почек
u-Цистатин С – маркер ОПП
Цистатин С в отделении неотложной и интенсивной терапии

Цистатин С – маркер тяжести сердечно-сосудистых событий
Кардиоренальный синдром
Снижение СКФ – маркер КРС и его исходов
Цистатин С – маркер ССЗ, связанных с ренальной патологией
Цистатин С – фактор атерогенеза
Цистатин С — ранний маркер сердечной недостаточности
Цистатин С и ОКС
Цистатин С и гипертрофия левого желудочка
Цистатин С и ИМ
Цистатин С и инсульт
Цистатин С в многомаркерных кардиопанелях
Цистатин С и N pro-BNP
Цистатин С и тропонин Т
Цистатин С, NT pro-BNP и тропонины
Цистатин С, NT-proBNP, тропонин I и hsСРБ
Цистатин С – маркер для выявления ренальной дисфункции после кардиохирургии

Цистатин С: ранний маркер преэклампсии
Цистатин С не проходит через плацентарный барьер
Цистатин С при нормальной беременности
Цистатин С – предиктор преэклампсии
Преэклампсия и сердечно-сосудистые осложнения при беременности

Цистатин С и онкологические заболевания
Является ли цистатин С онкомаркером?
Цистатин С и СКФ у онокологических пациентов
СКФ и цистатин С при химиотерапии

Гипо- и гипертиреоз и цистатин С

Цистатин С – маркер преклинической фазы ренальной патологии
Цистатин С – маркер социально-экономического статуса
Показания к назначению измерения цистатина С

Каковы функции цистатина С?
Ингибиторная активность цистатина С жизненно необходима для регуляции нормальных физиологических процессов путем ингибирования активностей протеиназ, которые и являются специфическими мишенями его действия. Будучи ингибитором цистеиновых протеиназ, он блокирует их активность и, тем самым, осуществляемую ими деградацию внеклеточного матрикса. Таким образом он стимулирует синтез или распад внеклеточных структур: 1) в стенках сосудов (атеросклероз); 2) при ремоделировании миокарда (сердечная недостаточность, острый коронарный синдром); 3) при инвазии злокачественных опухолей.

Что определяет сывороточные уровни цистатина С?
Согласно многочисленным исследованиям, в норме сывороточные уровни цистатина С обусловлены: 1) постоянной скоростью его синтеза, практически не зависящей от возраста, пола, веса и 2) постоянной скоростью его выведения из организма, которая определяется преимущественно ренальными функциями. При патологии, его уровень в крови повышается. Чем тяжелее ренальная патология, тем хуже цистатин С фильтруется в почках и тем выше его уровень в крови. Однократное измерение концентрации цистатина С в крови позволяет вычислить значения СКФ с помощью формул.Кроме этого, сывороточные уровни цистатина С повышаются: 1) при сердечной недостаточности; 2) на ранних стадиях преэклампсии, 3) при некоторых онкологических заболеваниях и 4) при болезни Альцгеймера.

Нормальные уровни цистатина С
Исходно высокие при рождении уровни цистатина С в первый год жизни снижаются и остаются стабильными до 50 лет, а затем повышаются. В большинстве исследований обнаружено, что референтный интервал значений концентрации цистатина С в сыворотке составлял (5 и 99 перцентиль): 1) 0,52 – 0,90 мг/л для женщин со средним значением 0,71 мг/л и 2) 0,56 – 0,98 мг/л – для мужчин, среднее значение – 0,77 мг/л. В недавнем широкомасштабном исследовании, включавшем 7 596 лиц общей популяции, референтный интервал цистатина С (1 и 99 перцентиль) составлял 0,57 – 1,12 мг/л для женщин и 0,60 – 1,11 мг/л для мужчин. Возникает вопрос, влияют ли на уровни цистатина С антропометрические показатели?

Цистатин С и ожирение
Как известно, ожирение это не столько простой избыток жира, сколько нарушение секреторных функций адипозной ткани, которое приводит к повышенной секреции большого числа физиологически активных молекул, включающих: 1) провоспалительные факторы (ИЛ-6, ИЛ-1, ФНО-альфа и др.) и 2) протромботические медиаторы (ингибитор активатора плазминогена-1 и др.), которые затем в повышенных концентрациях циркулируют в кровотоке. Источники этих факторов — увеличенные в размерах адипозные клетки, стромальные воспалительные клетки и макрофаги, преимущественно накапливающиеся в больших количествах в адипозных клетках лиц, страдающих ожирением.
Не является ли избыточная жировая ткань также источником повышенных уровней цистатина С? Если исходить из пограничного уровня цистатина С в 1,09 мг/л, то при исследовании популяции из 5 083 лиц (в возрасте 20-39 лет), не имевших гипертензии, сахарного диабета, микро- и макроальбуминурии, выяснилось, что повышенные уровни цистатина С имеют: 1) 9,6% лиц с нормальным весом; 2) 12,9% лиц с излишним весом (уровни цистатина С составляют 1,46 (1,0 – 2,10) мг/л); 3) 17,4% лиц с ожирением I степени (уровни цистатина С — 2,36 (1,56 – 3,57) мг/л); 4) 21,5% лиц с ожирением II и III степени (уровни цистатина С – 2,82 (1,56 — 5,11) мг/л). Вот что показало сравнительное исследование 237 лиц, не имевших ожирения (ИМТ = 22,8 ± 0,11 кг/м2, возраст 51 ± 0,8 лет) и 248 пациентов, страдавших ожирением (ИМТ = 34,7 ± 0,29 кг/м2, возраст 50 ± 0,8 лет), у которых измеряли: 1) СКФ по креатинину; 2) уровни цистатина С в сыворотке и 3) концентрацию мРНК цистатина С в биоптатах адипозной ткани. Оказалось, что сывороточный цистатин С у пациентов с ожирением повышен, при этом, как независимо от пола так и, что принципиально, независимо от показателей СКФ. У лиц с ожирением уровни цистатина С были повышены в каждой тертили СКФ. Средние сывороточные уровни цистатина С (мг/л) составляли 1) у лиц без ожирения 0,89 ± 0,009; 2) при ожирении – 0,96 ± 0,009; а уровни креатинина составляли (мкммоль/л) — 88,1 ± 0,92 и 87,1 ± 1,12 соответственно. Значения СКФ по креатинину, рассчитанные по формуле MDRD (мл/мин/1,73м2) составляли в контрольной группе 69,4 ± 0,79, при ожирении – 71,7 ± 0,88.
У пациентов с ожирением экспрессия гена цистатина С в адипозных тканях была в 2 – 3 раза выше, чем у лиц без ожирения. Авторы полагают, что «повышенный синтез цистатина С в адипозных тканях дает вклад в повышение цистатина С в сыворотке и что в таких случаях повышенные уровни цистатина С могут не свидетельствовать о снижении СКФ». Существенно, что различия в сывороточных уровнях цистатина С при ожирении и без такового были достоверными и после поправок на курение, дислипидемию, гипертензию, наличие сахарного диабета 2 типа (СД 2) и лекарственную терапию. Принципиально, что при сниженных значениях СКФ у пациентов с ожирением и у пациентов без такового наблюдалось параллельное повышение сывороточного цистатина С и в тех и других случаях. Авторы делают вывод, что «концентрации циркулирующего цистатина С отражают ренальный статус вне зависимости от степени ожирения» и отмечают, что возможность использования цистатина С как маркера СКФ для пациентов с тяжелым ожирением (ИМТ > 40 кг/м2), у которых оценка ренальных функций затруднена, пока еще не выяснена. Что касается механизма связи степени ожирения с повышением синтеза цистатина С в адипозных тканях, то авторы предполагают, что его повышенный синтез в адипозных тканях имеет, по аналогии с повышением синтеза цистатина С при атеросклерозе (см. ниже), протективное действие – снижает разрастание адипозных тканей путем ингибирования катепсиновых протеиназ. В целом считается, что уровни цистатина С гораздо меньше зависят от пола, возраста, расы и мышечной массы и ожирения, чем уровни креатинина.

Измерение иСКФ с помощью экзогенных маркеров фильтрации
Таковыми являются инулин, иогексол, иоталамат и радионуклиды: 51Cr-ЭДТА и 99мТс диэтилентриаминпентауксусная кислота (ДТПУ, DTPA). СКФ определяется в абсолютных значениях как мл/мин или в показателях, стандартизированных на 1,73 м 2 поверхности тела индивида весом 70 кг, в этом случае СКФ выражается в мл/мин/1,73 м2. При измерении СКФ разные экзогенные маркеры могут давать не совпадающие результаты.

Определение СКФ с помощью эндогенных маркеров фильтрации
Креатинин и цистатин С почти полностью фильтруются клубочками, поэтому повышение их сывороточных уровней свидетельствует о снижении СКФ. Уравнения для расчета СКФ основаны для концентрациях креатинина и цистатина С в сыворотке. Как же лучше определять СКФ, по креатинину или по цистатину С?

СКФ= 99,43 х цистатин С –1,5837
Larsson et al. Scand J Clin Lab Invest 2004; 64:25-30

СКФ = 80,35/ цистатин С – 4, 32
Hoek et al Nephrol Dial Transplant 2003;18:2024-2031

СКФ = 91,62 х цистатин С – 1,123
Filler et al. Pediatr Nephrol 18: 981–985, 2003

Насколько точно цистатин С отражает динамику ХБП? Можно ли использовать цистатин С для мониторинга эффективности терапии ренальной патологии?

Следующий вопрос: насколько цистатин С пригоден для диагностики ренальной патологии у лиц с повышенным кровяным давлением?

Можно ли с помощью цистатина С прогнозировать развитие микроальбуминурии при гипертензии?
В проспективном исследовании 101 пациента с первой стадией гипертензии наблюдали в течение 3,1 года (медианное значение). СКФ определяли с помощью цистатина С по формуле Хоука, также измеряли альбумин в моче и кровяное давление. У лиц с СКФ в верхней тертили (>115 мл/мин/1,73 м2, гиперфильтрация!) альбуминурия развивалась чаще. Значения СКФ по креатинину (формулы Кокрофта-Гаулта и MDRD) такой прогнозирующей способностью не обладали. Авторы полагают, что их данные указывают на то, что «1) определение СКФ по цистатину С на ранних стадиях гипертензии — более чувствительный метод для прогнозирования развития микроальбуминурии, чем определение клиренса креатинина и 2) в данной клинической группе гиперфильтрация предшествует микроальбуминурии».
Таким образом, определение СКФ по цистатину С на ранних стадиях гипертензии является весьма целесообразным для своевременного обнаружения гиперфильтрации и прогнозирования последующего развития микроальбуминурии. Как известно, гиперфильтрация – это самая рання стадия развития диабетической нефропатии.

Трансплантация печени
Раннее обнаружение ренальной дисфункции весьма актуально для пациентов, перенесших октопическую трансплантацию печени. Какая именно из формул для определений СКФ по цистатину С (Ларсона, Филлера или Хоука) более подходит для данных случаев? При наблюдении 59 реципиентов СКФ определяли по цистатину С, креатинину (MDRD) и с помощью «золотого» стандарта (ЭДТА). Установлено, что наиболее точным было определение СКФ по цистатину С по формуле Хоука.
Что касается оценки ренальной дисфункции при ортопической трансплантации печени, наблюдали 41 реципиента, у которых через 6,5 ± 4,7 лет после трансплантации СКФ определяли по креатинину (по формулам MDRD и Кокрофта-Гаулта), по цистатину С (по формулам Хоука, Ларсона, Филлера и Ле-Брикон) и по «золотому» стандарту (ЭДТА). Согласно полученным результатам, ни одна из проверенных формул расчета СКФ по цистатину С и креатинину не имела удовлетворительной точности, что, по мнению авторов «ставит под вопрос их применимость для реципиентов ортопической трансплантации печени».
Для сравнения точности определения СКФ исследовали 30 реципиентов трансплантированной печени. СКФ определяли по цистатину С (по формулам Хоука, Филлера и Ларсона) и с помощью «золотого» стандарта в первый, четвертый и седьмой день после операции. Поскольку значения СКФ по цистатину С, рассчитанные с помощью указанных формул, отличались от реальных показателей СКФ, авторы предложили свою формулу для расчета СКФ по цистатину С у реципиентов трансплантированной печени: СКФ = 9,12 + 96,21 x (1/Цис С), которая давала результаты, более близкие к реальным (97,4 ± 30,2 мл/мин/1,73 м2 и 96,8 ± 32,8 мл/мин/1,73 м 2 соответственно.

Трансплантация костного мозга
Как известно, у пациентов, перенесших трансплантацию стволовых гематопоэтических клеток, могут развиваться нарушения клубочковых и канальцевых функций. При ретроспективном анализе историй болезни 75 реципиентов аллогенных гематопоэтических трансплантатов (allogeneic hematopoietic ransplant recipients), у которых измерены уровни цистатина С было обнаружено, что ОПН развилась у 31 пациента через 46 дней (медианное значение, интервал 1 – 502 дня), ухудшение ренальных функций было отмечено у 21 пациента. Повышение цистатина С после трансплантации наблюдалось у всех пациентов. Полагается, что оно было вызваноприменением ингибиторов кальцийнейрина (calcineurin). В целом, у таких реципиентов повышенные уровни цистатина С были связаны с тяжестью ренальной дисфункции. Авторы полагают, что «измерение цистатина С может быть полезным диагностическим инструментом для выявления реципиентов гематопоэтических стволовых клеток с повышенным риском ХБП».

Цистатин С и нефротоксичность рентгено-контрастных препаратов
При исследовании 410 пациентов, страдавших ХБП и подвергнутых коронарной и периферической ангиографии и/или ангиопластике, уровни цистатина С и креатинина были измерены через 24 и 48 ч после введения контрастного препарата. Тяжелые неблагоприятные исходы (смертность от всех причин, диализ) фиксировались в течение 12 месяцев. У 34 пациентов (8,2%) через 48 ч развилась ОПН. Повышение цистатина С ( 10%) через 24 ч после введения контрастера было обнаружено у 87 пациентов (21,2%). При пограничном уровне цистатина С 10% и креатинина 0,3 мг/дл, отрицательное предиктивное значение для неблагоприятных исходов было 100%, а положительное – 39,1%. При таких пограничных уровнях цистатина С и креатинина неблагоприятные исходы имели место: 1) у 16 из 297 пациентов (5,4%), имевших уровни этих маркеров ниже пограничных (группа 1); 2) у 9 из 49 пациентов (18,4%), имевших только повышенный цистатин С (группа 2) и 3) у 9 из 31 пациента (29%), имевших оба повышенных маркера (группа 3). Отношение рисков неблагоприятных исходов в группе 2 составляло 2,52 (1,17-5,41) и в группе 3 – 4,45 (1,72-11,54). Авторы полагают, что «у пациентов с ХБП цистатин С может быть надежным маркером для раннего диагноза и прогноза ОПН, вызываемой контрастными препаратами». Итак, все что говорилось, касалось того, насколько хорош как макер цистатин С, если его измерять в крови.

Имеют ли уровни u-цистатина C клиническое значение?

u-Цистатин С – маркер тубулярной дисфункции
Острый тубулярной некроз (ОТН) связан с высокой смертностью, особенно у пациентов, нуждающихся в ренальной заместительной терапии (РЗТ). Наблюдались 73 пациента с ОТН, исходно не имевшие олигоурии. На начальных стадия развития ОТН в моче измерялись альфа-1 и бета-2 микроглобулины, u-цистатин C, u-креатинин и др. маркеры. 26 пациентов (36%) в среднем через 4 дня после обнаружения протеинурии и энзимурии нуждались в РЗТ. У таких пациентов были самые высокие уровни u-цистатина C и альфа-1-микроглобулина, которые составляли: для цистатина С — 1,7 (1,2-4,1) мг/л против 0,1 (0,02–0,5) мг/л у пациентов, не нуждавшихся в РЗТ; для альфа-1-микроголобулина — 34,5 (26,6–45,1) г/моль креатинина против 8,0 (5,0–17,5) г/моль креатинина. Авторы считают, что «у пациентов с ОТН без олигоурии, повышенная экскреция u-цистатина C и альфа-1-микглобулина может предсказывать неблагоприятные исходы, приводящие к необходимости РЗТ. При наблюдении 72 детей и взрослых с различными ренальными нарушениями было найдено, что соотношение u-цистатин С/u-креатинин ≥11,3 мг/моль было диагностическим для тубулярной протеинурии, тубулоинтерстициальных заболеваний и тяжелой протеинурии. В другом исследовании при наблюдении 12 детей с идиопатическим нефротическим синдромом, 12 детей с ремиссией этого заболевания и 12 здоровых детей, было обнаружено, что повышенные уровни u-цистатина C связаны с нефротическим синдромом и с тяжелой протеинурией.

Каковы уровни u-цистатина С при тубулярных и гломерулярных заболеваниях?
При измерении u-цистатина C в свежесобранной моче было обнаружено, что: 1) при тубулярных заболеваниях они составляли 4,31 ± 3,85 мг/л (52 пациента); 2) при гломерулярных заболеваниях — 0,106 ± 0,133 мг/л (47 пациентов); 3) в контроле — 0,096 ± 0,044 мг/л (наблюдение 60 лиц). Авторы полагают, что «измерение u-цистатина С может быть элегантным и точным методом для диагностики и мониторинга тубулярной дисфункции, даже в случаях смешанных гломерулярных/тубулярных заболеваний» и отмечают, что «поскольку измерение u-цистатина С возможно проводить на автоматических биохимических анализаторах, его определение можно легко применять в комплексе со стандартными панелями, которые используются для выявления ренальных патологий, даже в неотложных ситуациях».

Следует ли нормировать уровни u-цистатина С на концентрации u-креатинина?
Нормирование уровней биомаркеров, определяемых в моче, на концентрацию u–креатинина — методика общепринятая. Однако уровни u-креатинина отражают одновременно и СКФ, и эффективность тубулярной секреции. При этом, когда u-креатинин применяется как специфический маркер клубочковых функций, то молчаливо (и часто неоправданно) предполагается, что тубулярная секреция отсутствует. Поэтому нормирование любого тубулярного маркера на u-креатинин, особенно у пациентов с острой и даже умеренной почечной недостаточностью может привести к некорректности. У 120 реципиентов трансплантированной почки ежедневно измеряли уровни u-цистатина C, который использовали как тубулярный маркер, и уровни u-креатинина и вычисляли значения соотношений u-цистатин С/ u-креатинин. Как оказалось, положительные протоколы биопсии почки всегда были связаны с уровнями u-цистатина C > 0,18 мг/л. Однако у 9 реципиентов обнаружилось несоответствие между данными биопсии и значениями соотношения u-цистатин С/u-креатинин (4 ложноположительных результата, 5 ложноотрицательных результатов), а у двух пациентов наблюдалась сильная вариабельность уровней u-креатинина, которая приводила к несоответствию значений u-цистатин С/ u-креатинин и данных биопсии. При использовании значений u-цистатин С/ u-креатинин как предикторов степени ренального повреждения, отрицательное предиктивное значение составляло 85,7%, что могло привести к ошибкам в клинической интерпретации результатов. Однако этих ошибок можно избежать, если степень тубулярного повреждения определять только по цистатину С; в этом случае отрицательное предиктивное значение составляло 100%. Авторы рекомендуют «для оценки степени тубулярных нарушений использовать уровни u-цистатина С» и полагают, что полученные ими результаты о несогласовании значений u-цистатин С/ u-креатинин с результатами биопсии могут быть распространены и на любой маркер тубулярной функции. «Нормирование уровней любого мочевого маркера, специфического для тубулярных нарушений на уровни второго маркера, которые сильно зависят от клубочковых или от других ренальных или неренальных условий, может приводить к неправильной клинической интерпретации. Нормирование уровней мочевых маркеров на u-креатинин может быть сделано только в случаях «чистой» гломерулопатии, когда измеряются специфические маркеры клубочковой функции (например, альбумин в моче). Во всех других случаях ренальных заболеваний нормирование уровней мочевых маркеров на концентрацию u-креатинина неправомерно и этого следует избегать».

Цистатин С – маркер тяжести сердечно-сосудистых событий
Весьма часто врач сталкивается с пациентами, у которых почечная недостаточность сопутствует сердечной. Ввместе эти патологии ведут к неблагоприятным исходам быстрее, чем по отдельности. Одновременное наличие обеих недостаточностей – более плохой прогноз, чем наличие одной. Но что является причиной, а что следствием? Ренальная дисфункция приводит к кардиальной или наоборот? И каков механизм взаимостимулирующего развития ренальной и кардиальной патологий?
Согласно современным клиническим рекомендациям, тяжесть протеинурии и степень СКФ являются независимым фактором риска ССЗ. Чем больше ухудшение этих показателей, тем хуже прогноз: 1) при ОКС; 2) после чрескожных кардиоинтервенционных процедур; 3) после коронарного шунтирования; 4) при системной тромболитической терапии. И хотя тяжесть ренальной дисфункции в большей степени предсказывает общую смертность, патология почек играет важную роль также и в повышении смертности от прогрессирующей СН. Более того, при госпитализации по поводу СН ухудшение ренальных функций является более значимым фактором риска неблагоприятного прогноза, чем исходные показатели СН, измеренные при поступлении. Так каков же механизм взаимосвязи между ренальными и сердечно-сосудистыми патологиями? Почему даже небольшая дисфункция почек значительно утяжеляет течение кардиальной патологии, повышая частоту осложнений и риск смерти? И наоборот, почему снижение сократительной функции миокарда отражается на работе почек самым отрицательным образом? Такое взаимное влияние патологии сердечно-сосудистой системы и ренальной дисфункции названо «кардиоренальным синдромом» (КРС).

Кардиоренальный синдром
Центральный патофизиологический процесс, характерный для КРС – это параллельное и взаимосвязанное развитие и прогрессирование коронарного и некоронарного атеросклероза и развитие и прогрессированиегломерулосклероза, что приводит к одновременному повышению риска сердечно-сосудистых и почечных осложнений. Иначе говоря, КРС – патофизиологическое расстройство сердца и почек, при котором острая или хроническая дисфункция одного из этих органов ведет к хронической или острой дисфункции другого. Вот, очень кратко, цепь событий, характерная для КРС:
1) ренальная недостаточность приводит:
2) к гипертензии и,
3) дислипидемии,
4) ренин-ангиотензиновая система, активированная при ренальной патологии,
5) повышает образование активных форм кислорода,
6) уровни циркулирующих медиаторов воспаления повышаются,
7) это ведет к воспалительному процессу в эндотелии и,
8) к эндотелиальной дисфункции, а она, в свою очередь,
9) ускоряет развитие почечной патологи, которая, свою очередь,
10) ускоряет прогрессирование атерогенеза,
11) факторы, вызывающие кальцификацию артерий активируются,
12) факторы, ее снижающие, ингибируются, это ведет
13) к «метастазирующей кальцификации» сосудистой системы, характерной для терминальных стадий почечной патологии,
14) ускоряющийся атерогенез ведет к заболеванию коронарных и периферических артерий, к СН, инфаркту миокарда (ИМ) и инсульту.

Таблица 1. Классификация кардиоренального синдрома.

Нозологические формы и синдромы

Острый кардиоренальный синдромРезкое ухудшение функции сердца, ведущее к повреждению почекОИМ, осложненный кардиогенным шоком, декомпенсация ХСН.Хронический кардиоренальный синдромХронические нарушения кровообращения, вызывающие прогрессирующую и потенциально перманентную ХПНХПНОстрый ренокардиальный синдромРезкое ухудшение функции почек, вызывающее острое нарушение работы сердца (ОСН, нарушения ритма сердца, ишемия миокарда)Ишемия почек, острый гломерулонефритIV

Хронический ренокардиальный синдромХроническое заболевание почек, вносящее вклад в ухудшение функции сердца, гипертрофию миокарда и/или в увеличение риска осложнений со стороны сердечно-сосудистой системыХронический гломеулонефрит, врожденная патология почек

Вторичный кардиоренальный синдромСистемное заболевание, вызывающее дисфункцию как почек, так и сердцаСепсис, аутоиммунная патология

Снижение СКФ – маркер КРС и его исходов
Измерение СКФ позволяет оценить тяжесть коронарных событий. Действительно, даже небольшое ухудшение почечной функции на фоне острой коронарной патологии приводит к повышению летальности на 10-20%. Так, повышение сывороточного креатинина на ≥ 0,5 мг/дл в течение первых суток после поступления по поводу ОИМ, увеличивает риск смерти в течение последующих 12 месяцев. При наблюдении 11 774 больных с ИМ с подъемом ST-сегмента, с ИМ без зубца Q и с нестабильной стенокардией было обнаружено, что снижение СКФ в диапазоне 30-60 мл/мин увеличивало риск смерти в 2,09 раза, а при СКФ 2 вероятность неблагоприятного исхода возрастала почти в 4 раза (158). В другом исследовании (13 307 пациентов, ОКС без подъема ST-сегмента) показано, что снижение СКФ повышало смертность в течение последующих 30 дней на 19%, а в течение первых 6 месяцев — на 16%.
Какова количественная связь между снижением СКФ и долгосрочными исходами при ИМ с повышением ST-сегмента и с ИМ без такового? Наблюдали 19 029 пациентов с ИМ с повышенным ST-сегментом (из них 30,5% имели сниженные показатели СКФ по креатинину) и 30 462 пациентов с ИМ без повышенного ST-сегмента (из них 42,9% имели сниженную СКФ). Оказалось, что пациенты с более тяжелой ренальной дисфункцией имели более высокий уровень смертности вне зависимости от типа ИМ. С другой стороны, было обнаружено, что через три недели после неосложненного ОИМ происходит снижение СКФ в 1,5 раза (показано с помощью экзогенного маркера).
СКФ – предиктор осложнений после реваскуляризации миокарда. Снижение функции почек связано с неблагоприятными исходами и при реваскуляризации миокарда. Так, интраоперационная смертность при АКШ у больных со стойким ухудшением функции почек возрастает более чем в 7 раз. Негативное влияние снижения СКФ на смертность больных, перенесших АКШ, остается значимым и при длительном (более 15 лет) наблюдении.
СКФ – показатель эффективности антикоагулянтной терапии после ОКС. Действительно, ренальная дисфункция, как показано, повышает риск кровотечений, что очень важно учитывать при оценке баланса между безопасностью и эффективностью подбора и применения антитромботических агентов. Итак, снижение ренальной функции связано с развитием сердечно-сосудистых осложнений, а цистатин С на данный момент — один из самых точных маркеров патологии почек.

Авторы делают важный вывод: «Цистатин С и альбуминурия идентифицируют разные группы риска в популяции пожилых лиц и являются независимыми факторами риска ССЗ и смертности». И, добавим, отражают нарушения разных факторов атерогенеза, один из которых связан с ренальной дисфункцией и развивается по пути КРС, а другой связан с участием цистатина С в ремоделировании коронарных сосудов.

Цистатин С и ишемия
При наблюдении 906 больных с установленными заболеваниями коронарных артерий была найдена линейная связь между повышением цистатина С и тяжестью ишемии. В другом исследовании при наблюдении 899 пациентов со стабильными заболеваниями коронарных артерий было подтверждено, что повышенные уровни цистатина С независимо от других факторов связаны с тяжестью индуцируемой ишемии.

Цистатин С и гипертрофия левого желудочка
Показано, что у детей с ХБП часто развиваются нарушения структуры и функций левого желудочка (ЛЖ). Существенно, что у детей и у взрослых гипертрофия ЛЖ – это наиболее важный независимый маркер сердечно-сосудистого риска, связанного с ренальной патологией. Так, при наблюдении 57 пациентов в возрасте от 6 лет до 21 года, страдавших ХБП второй – четвертой стадии тяжести, было выяснено, что, в отличие от уровней креатинина и показателей СКФ, с диастолической дисфункцией были связаны только повышенные уровни цистатина С. В другом исследовании взрослые пациенты, у которых уровни цистатина С находились в диапазоне от 0,56 до 6,55 мг/л, также подвергались функциональной диагностике с помощью ЯМР. После всех необходимых поправок и учета СКФ (по креатинину) оказалось, что уровни цистатина С были независимо от других параметров связаны с массой ЛЖ и с концентрической гипертрофией миокарда и с толщиной стенки. По мнению авторов, это указывает на то, что «цистатин С может применяться для выявления лиц с преклиническими структурными нарушениями сердца».

Цистатин С и ИМ
Напомним, что цистатин С – наиболее мощный циркулирующий в плазме ингибитор протеиназ. Как ранее отмечалось, пациенты с аневризмой абодоминальной аорты имеют низкие сывороточные уровни цистатина С и степень их снижения коррелирует с увеличением повреждений в ранних аневризмах, определяемых с помощью УЗИ. В сравнительно раннем исследовании было обнаружено что у пациентов, поступивших с ИМ, плазменные уровни цистатина С были ниже таковых у больных с НС и, что было более неожиданным, даже ниже, чем у лиц контрольной группы. Через неделю после ИМ уровни цистатина Сприходили в норму. В более позднем исследовании наблюдались 72 пациента, подвергшихся через 24 ч после начала болевого синдрома чрезкожному коронарному вмешательству по поводу ИМ с повышением ST-сегмента. Согласно уровням цистатина С всех больных классифицировали на две группы: 1) с высоким цистатином С (≥ 0,96 мг/л), 33 пациента и 2) с низким цистатином С ( NT-proBNP
Какова прогностическая ценность сочетанного определения цистатина С и NT-proBNP при ОСН?
В многоцентровом исследовании у 480 пациентов с ОСН измеряли уровни цистатина С и NT-proBNP. Наблюдение проводилось 12 месяцев. За это время смертность от всех причин составила 25,4%. При уровне цистатина С выше медианного (1,3 мг/л) отмечался наиболее высокий относительный риск смертности – 3,2. При этом смертность возрастала в каждой тертили цистатина С и в каждой тертили NT-proBNP. Сочетанное определение уровней обоих маркеров в каждой тертили еще больше улучшало стратификацию рисков. Более того, у пациентов с нормальным креатинином повышенный цистатин С был связан с повышенным риском смертности в течение года. Если креатинин и цистатин С были нормальными, смертность составляла 12,6%, если был повышен только цистатин С – 40,4%. У 880 клинически стабильных пациентов с ССЗ измеряли уровни цистатина С, креатинина и NT-proBNP в сыворотке. Как оказалось, с уровнями NT-proBNP более сильно коррелировали уровни цистатина С (r = 0,60), но не креатинина (r = 0,46). Определение клиренса креатинина в образцах мочи 160 пациентов показало, что значения СКФ по цистатину С совпадали со значениями, полученными по клиренсу креатинина, и были независимы от уровней NT-proBNP. Более того, как оказалось, определение СКФ на основе клиренса креатинина дает ложно заниженные значения СКФ как при низких (от 12 до 238 пг/мл), так и при средних (от 241 до 990 пг/мл) уровнях NT-proBNP. Авторы приходят к выводу, что «у пациентов без тяжелой СН, установленной согласно низким сывороточным уровням NT-proBNP, определение СКФ по формулам, основанным на креатинине, занижает ренальные функции». Авторы полагают, что «прогностическое значение уровня цистатина С для кардиальных пациентов может быть как результатом его сильной корреляции с уровнем NT-proBNP, так и его высокой способности предсказывать ренальные функции у пациентов как с СН, так и без нее». Отметим, однако, что в данной работе измерение СКФ по экзогенным маркерам не проводилось.
В другом исследовании при наблюдении 451 лиц старше 75 лет с когнитивными нарушениями и деменцией оказалось, что повышенные уровни гомоцистеина, цистатина С и NT pro-BNP были связаны с наличием СН, сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний и с их тяжестью. У 464 пациентов (средний возраст 74 года), поступивших с симптомами СН, проводились эхокардиография и сочетанное измерение цистатина С и NT-proBNP. Срок наблюдения составлял 10 лет. Как оказалось, пациенты с цистатином С в верхней квартили имели отношение рисков кардиоваскулярной смертности, равное 3,92 (1,23-4,90). Если при этом и NT-proBNP тоже был в верхней квартили, то риски составляли: в течение первых пяти лет – 17,04 (1,80-163,39), а в течение 10 лет – 13,61 (2,56-72,24)! Как полагают авторы: «сочетанное измерение цистатина С и NT-proBNP — это мощнаякомбинация биомаркеров для предсказания кардиоваскулярной смертности у пожилых пациентов с сердечной недостаточностью».

Цистатин С и тропонин Т
Улучшит ли цистатин С стратификацию рисков у пациентов с ОКС без подъема ST, но с повышенным тропонином Т? В течение 4 лет у 1 128 таких пациентов фиксировались летальные случаи, в течение 3 лет – ИМ. Согласно тертилям цистатина С смертность составляла: в первой тертили – 3,4%, во второй – 6, 2%, в третьей — 13,5%; риск ИМ составлял: 5,5%, 7,5%, и 9,8%, относительный риск смертности в верхней тертили цистатина С составлял 2,04, а ИМ — 1,95. Авторы считают, что «у пациентов с ОКС без подъема ST-сегмента и повышенным тропонином Т, мягкая и умеренная ренальная дисфункция связаны с риском смертности и ИМ. Измерение цистатина С у таких пациентов может улучшить стратификацию рисков».

Цистатин С, NT pro-BNP и тропонины
У 452 пациентов, поступивших с сердечным приступом и с ЭКГ, не подтверждающей ОИМ, измерялись цистатин С, NT-proBNP, клиренс креатинина и также проводились серийные измерения тропонина I (сTnI). Как оказалось, цистатин С и NT-proBNP, измеренные через 2 ч после поступления, и сTnI, измеренный через 24 ч у пациентов с сердечной болью, были сильными предикторами ОИМ и смертности. При этом пограничные уровни составляли: 1) цистатин С ≥ 1,28 мг/л (через 2 ч), 2) NT-proBNP ≥ 550 нг/л и 3) cTnI ≥ 0,1 мкг/л (через 24 ч). Поскольку дисфункция ЛЖ — основная причина неблагоприятных исходов при ИМ с повышением ST-сегмента, в специальном исследовании выясняли, какие именно биомаркеры наиболее тесно связаны с тяжестью дисфункции ЛЖ. У 150 поступивших больных измеряли уровни цистатина С, NT-proBNP, СРБ и сTnI. Тяжесть дисфункции ЛЖ оценивали с помощь эхокардиографии. Срок наблюдения пациентов составлял 6 месяцев. Наибольшей предиктивными значениями по отношении к развитию дисфункции ЛЖ и к неблагоприятным исходамам (смертность, регоспитализация по поводу СН, рецидив ишемических событий) обладали по мере убывания СРБ, NT-proBNP и, затем, цистатин С. При наблюдении в течение 261 дня (161-449 дней) 138 пациентов (в возрасте 67-80 лет), госпитализированных с СН, у которых при поступлении измерялись креатинин, СКФ, цистатин С, тропонин Т, и NT-proBNP. У 60 лиц (43,5%) зафиксированы неблагоприятные исходы (смерть и/или повторное поступление с ОСН). Цистатин С в верхней квартили (> 1,50 мг/л), являлся, в отличие от креатинина и СКФ, независимым предиктором неблагоприятных исходов с показателем относительного риска, составлявшим 3,08. Применение многомаркерной панели, включающей: цистатин С, NT-proBNP и тропонин Т показало, что пациенты с двумя и тремя одновременно повышенными маркерами имели более высокий риск.

Цистатин С: ранний маркер преэклампсии
Цистатин С не проходит через плацентарный барьер. У 50 здоровых беременных женщин и у их новорожденных детей (в течение первых пяти дней жизни) определяли в сыворотке цистатин С, креатинин и мочевину. Обнаружено, что у берменных женщин уровень цистатина С составлял 1,52 ± 0,39 мг/л (0,69 – 2,30 мг/л), креатинина – 58,9 ± 11,5 ммоль/л, мочевины – 3,117 ± 0,729 ммоль/л. У новорожденных при рождении уровни цистатина С составляли 2,29 ± 0,52 мг/л (1,17 – 4,84 мг/л), через 5 дней уровни цистатина С понизились. Креатинин у детейпри рождении составлял 80,08 ± 14,26 ммоль/л. Была обнаружена разница между материнским и неонатальным цистатином С и креатинином, но корреляции между материнскими и неонатальными уровнями цистатина С установлено не было (r = 0,05). При этом корреляция между материнским и неонатальным креатинином составляла r = 0,45. Авторы сделали вывод: «предварительные результаты показывают, что цистатин С не проходит через плацентарный барьер. Поэтому уровень неонатального цистатина С действительно отражает его концентрацию у новорожденных». В последствие такой вывод был подтвержден при наблюдении 27 здоровых женщин с неосложненной, беременностью, но подвергшихся кесареву сечению в нормальный гестационый срок.

Цистатин С при нормальной беременности
Является ли цистатин С надежным маркером СКФ при беременности? Наблюдали 48 здоровых женщин с первой беременностью и 12 здоровых небеременных женщин (контроль). Определялись уровни цистатина С и креатинина, СКФ измерялась с помощью «золотого стандарта». Как оказалось, уровни цистатина С и креатинина были связаны с показателями СКФ, как у беременных, так и у небеременных женщин. Однако корреляция между цистатином С и реальными значениями СКФ у беременных и небеременных женщин была разной. Авторы полагают, что «существуют физиологические различия между фильтрацией у беременных и небеременных женщин» и считают, что «сывороточный цистатин С надежно отражает СКФ у беременных, небеременных, здоровых и гипертензивных женщин. Каковы же референтные значения цистатина С при беременности? При наблюдении 197 здоровых беременных бло обнаружено, что:

1) в первом триместре средние сывороточного значения цистатина С составляют 0,82 ± 0,184 мг/л,
2) уровни цистатина С снижаются втором триместре и составляют 0,651 ± 0,14 мг/л,
3) в третьем триместре они повышаются до 0,82 ± 0,191 мг/л.

После родов уровень цистатина С составляет 0,94 ± 0,12 мг/л. Между уровнями цистатина С и креатина наблюдается сильная корреляция. Между СКФ («золотой стандарт») и уровнем цистатина С обнаружена линейная зависимость. В первом триместре СКФ (по «золотому стандарту») составляла 128,06 ± 29,7 мл/мин, во втором триместре — 155,2 ± 29,59 мл/мин. Интересно, что цистатин С имел сильную отрицательную корреляцию со сроками беременности (r = — 0.663). Авторы делают вывод, что «при беременности средние сывороточные уровни цистатина С не зависят от возраста, роста, веса и уровня глюкозы в крови. Цистатин С можно использовать для ранней диагностики ренальных нарушений при беременности. Цистатин С – это надежный, полезный о многообещающий маркер СКФ у беременных женщин».
Действительно ли в течение беременности СКФ меняется? При наблюдении 398 здоровых беременных женщин (контрольная группа 58 здоровых небеременных) в сыворотке измерялись: цистатин С, креатинин, мочевая кислота, бета-2-микроглобулин. Измерения проводились в первом, втором, в начале и в конце третьего триместра. По сравнению с контролем уровни креатинина были понижены во всех измерявшихся точках. Уровни мочевой кислоты были снижены в первом и втором триместре, но повысились к концу третьего триместра. Такая же закономерность была обнаружена для цистатина С и бета-2-микроглобулина. В целом, результаты свидетельствуют о повышении СКФ во время беременности, в особенности в первом и втором триместре, и о снижении СКФ в конце третьего триместра.

Таблица 2. Динамика СКФ при беременности.

2,5 перцентиль97,5 перцентиль2,5 перцентиль97,5 перцентиль7–1694 (90–98)175 (166–185)158 (153–164)286 (265–308)18–24102 (100–105)195 (178–212)132 (125–139)248 (241–255)24–2895 (89–102)213 (185–241)119 (114–123)238 (215–260)28–31105 (101–109)209 (185–234)107 (102–111)220 (212–227)31–34102 (99–105)190 (176–204)83 (78– 87)216 (190–241)34–38100 (92–107)197 (181–213)55 (50–59)176 (156–197)Перед родами81 (70–91)218 (175–261)38 (27–49)156 (122–189)После родов66 (60–72)131 (118–143)80 (71–89)194 (169–219)

Более того, достоверной корреляции между СКФ по цистатину С и креатинину не обнаружено ни в одном периоде беременности. Авторы заключают, что «измерение СКФ у здоровых беременных женщин по цистатину С и креатинину дает разные результаты и разница зависит от срока беременности. Поэтому при определении СКФ у беременных с помощью указанных маркеров следует учитывать, что разные маркеры имеют разные референтные уровни, которые, в случае цистатина С, сильно зависят от срока беременности». Отметим, что измерение СКФ с помощью «золотого» стандарта в данной работе не проводилось.

Преэклампсия и сердечно-сосудистые осложнения при беременности
Дисфункция миокарда, в частности, левого желудочка — одна из серьезных сердечно-сосудистых патологий, связанных с осложненной беременностью. Наблюдали 40 беременных с преэклампсией и 40 — с нормальной беременностью с гестационным сроком 35,2 ± 4,0 недель и 36,8 ± 1,3 недель в контроле. У 22 женщин была диагностирована тяжелая преэклампсия, у 88 – умеренная. При преэклампсии диастолическое давление составляло 103 ± 15 против 70 ± 8 (в контроле), а систолическое – 156 ± 20 против 111 ± 11. В контрольной группе протеинурия не обнаруживалась, но была высокой в группе с преэклампсией. Уровни сывороточного цистатина С составляли 1,44 ± 0,35 нг/мл при умеренной преэклампсии и 1,80 ± 0,50 при тяжелой. При этом цистатин С был повышен в 52% случаев преэклампсии, а креатинин — только в 18%. Что касается сердечного тропонина I, то и он был положительного связан с тяжестью преэклампсии и составлял 0,61 против 0,78 мг/л при тяжелой преэклампсии. Авторы делают вывод, что «сывороточные тропонин I и цистатин С — чувствительные и специфические маркеры для мониторинга состояния кардиальных миоцитов и ренальных функций при преэклампсии». У 35 беременных с преэклампсией (контрольная группа — 30 женщин с нормальной беременностью) в течение гестационного периода и через 3,6 месяца после родов с помощью функциональной диагностики оценивались кардиальные функции и измерялись уровни NT-proBNP и цистатина С. Как оказалось, у женщин с ранним развитием преэклампсии (до 34 недели) уровни NT-proBNP были выше, чем у женщин, у которых преэклампсия развилась после 34 недели либо после родов. Такая же закономерность наблюдалась и для уровней цистатина С. Авторы приходят к выводу, что «при беременности, осложненной преэклампсией, особенно на ранних сроках, нарушена диастолическая функция левого желудочка и повышены уровни NT-proBNP и цистатина С».
Таким образом, при беременности уровни цистатина С повышены, при этом в разные периоды по-разному. Более высокие, по сравнению с таковыми при нормальной беременности, уровни цистатина С являются ранним маркером риска развития прекэлапмпсии и сердечно-сосудистых осложнений, с ней связанных.

Цистатин С и онкологические заболевания
Является ли цистатин С онкомаркером?
Указания на то, что повышенные уровни сывороточного цистатина С могут наблюдаться при злокачественных заболеваниях появились в 2000 г. и с тех пор находятся в центре многих исследований. При измерении перед хирургическим вмешательством сывороточного цистатина С у 345 пациентов с колоректальным раком было обнаружено, что уровни цистатина С (по сравнению с контролем) повышены в 1,4–1,6 раз. При этом наблюдалась корреляция между повышенным уровнем цистатина С и снижением выживаемости. В другом исследовании оказалось, что сниженные в 1,18 раза уровни сывороточного цистатина С связаны с инвазивным поведением плоскоклеточной карциномы головы и шеи, а повышенный цистатин С у таких больных был связан с их повышенной выживаемостью. Полагалось, что это связано с последующим вслед за повышением цистатина С ингбированием цистеиновых протеиназ, участвующих в процессии инвазивности.
В хирургическом материале, полученном от пациенток с раком яичников, определялись (с помощью иммуногистохимии, иммуноблоттинга) цистатин С и катепсин S (катепсин S — основная из цистеиновых протеиназ, мишень для ингибирующего действия цистатина С). Концентрации цистатина С и катепсина S также измерялись и в образцах сыворотки. Оказалось, что цистатин С и катепсин S действительно обнаруживаются в раковых клетках и связаны со стромальными тканями, однако в доброкачественных опухолях такого не отмечено. Что касается сывороточных уровней катепсина S, то никакой достоверной разницы между доброкачественными и злокачественными случаями обнаружено не было. Однако, сывороточные уровни цистатина С были весьма повышены при доброкачественных опухолях. Авторы полагают, что «инвазия раковых клеток супрессируется цистатином С и эта супрессия зависит от дозы цистатина С». Авторы делают вывод, что полученные ими результаты «делают убеждающее очевидным, что катепсин S и цистатин С участвуют в механизме инвазии рака яичников». Однако исследование 21 пациента с первичным раком мочевого пузыря показано, что «прямой корреляции между сывороточным цистатином С и прогрессированием карциномы мочевого пузыря не имеется». Так можно ли использовать сывороточные уровни цистатина С и катепсина S для прогнозирования инвазивности злокачественных опухолей и мониторинга их химиотерапии?
Наблюдались 42 пациента с тяжелыми стадиями немелкоклеточного рака легких и 15 практически здоровых добровольцев. Образцы периферической крови отбирались до и после четырех циклов химиотерапии. У больных цистатин С был выше, чем у здоровых, по катепсину S отличий не было. Не было и корреляции и между уровнями цистатина С и катепсина S. Пациенты с более тяжелой стадией рака (Т4) имели уровни цистатина С сниженные по сравнению с таковыми у пациентов со стадией Т2. Корреляции между цистатином С, катепсином S и химиотерапией не наблюдалось. Однако, у пациентов с положительной реакцией на химиотерапию уровни цистатина С положительно коррелировали с сывороточными уровнями кретинина. (r = 0,535). Прогнозирующей ценностью цистатин С и катепсин S не обладали. Авторы делают окончательный вывод: «По сравнению со здоровыми лицами пациенты с раком легкого имеют повышенные уровни сывороточного цистатина С. На наш взгляд, определение концентраций катепсина S и цистатина С не имеет клинического значения для прогнозирования сроков выживаемости при раке легкого».
Но вот что говорит наблюдение 157 пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой, 28 больных с ее рецидивом, подвергавшихся химиотерапии с помощью препарата бортезомид (bortezomib) и 52 лиц контрольной группы. У первично диагностированных больных уровни цистатина С были повышены и коррелировали с тяжестью заболеванияю, бета-2-микроглобулином, высоким креатинином сыворотки и низким клиренсом креатинина. Статистический анализ выявил, что только цистатин С и лактатдегидрогенеза (ЛДГ) имели независимое прогностическое значение в отношении выживаемости пациентов. Сочетанное определение цистатина С и ЛДГ позволило выявить три группы пациентов с разными прогнозами. Группа с высоким риском: повышены и цистатин С, и ЛДГ, выживаемость – 24 месяца (медианное значение). Промежуточная группа: повышены или цистатин С, или ЛДГ, выживаемость — 48 месяцев. Группа с низким риском: низкие уровни и цистатина С, и ЛДГ, срок выживаемости пока не установлен. Что касается пациентов срецидивами, то у них цистатин С был более высокий, чем у первично диагностированных больных. У пациентов с благоприятным ответом на бортезомиб уровни цистатина С снижались. Авторы заключают: «Цистатин С — не только чувствительный маркер ренальных нарушений, но также отражает тяжесть прогрессирования опухоли при миеломе и имеет прогностическое значение. Его снижение при терапии бортезомибом отражает антимиеломную активность препарата и, вероятно, его прямое действие на ренальные функции.
Вот результаты еще одного исследования. Наблюдались больные с раком молочной железы (РМЖ) и с метастазами в костной системе и пациенты с раком простаты (РП), подвергавшиеся химиотерапии с помощью золедроной кислоты (ЗК, zoledronic acid). В сыворотке измерялись уровни цистатина С и ИЛ-6. Оказалось: что по сравнению с контролем, средние уровни цистатина С повышены у больных с РМЖ и у пациентов с первичным остеопорозом, причем у больных с РМЖ повышение цистатина С было более высоким, чем при первичном остеопорозе. У пациенток с РМЖ корреляциимежду уровнями цистатина С и ИЛ-6 не было. Однако средние уровни ИЛ-6 были повышены у пациентов с РП и у больных с доброкачественной гиперплазией простаты. При этом у пациентов с РП наблюдалась положительная корреляция между ИЛ-6, количеством метастазов в костной системе и уровнями ПСА. Уровни цистатина С и ИЛ-6 с указанными параметрами не коррелировали. Введение ЗК пациентам с метастазами в костной системе приводило к статистически достоверному повышению ИЛ-6 и цистатина С только у пациентов с РП и с метастазами. По мнению авторов, «эти результаты указывают на то, что ИЛ-6 и цистатин С могут рассматриваться как новые мишени для терапии рака и как маркеры повышенной остеобластической активности, связанной с действием бифосфоната на пациентов с РП с и метастазами в костной системе».
Итак, возможно ли отличить изменения уровней цистатина С, которые непосредственно связаны с тяжестью злокачественного заболевания, от изменений, связанных с нефротоксичностью антираковых препаратов и/или с ренальной дисфункцией, ассоциированной с другими причинами? Может ли цистатин С быть не только онкомаркером, но и индикатором скорости клубочковой фильтрации у онкологических пациентов?

Цистатин С и СКФ у онокологических пациентов
Наблюдалось 176 пациентов с солидными опухолями и гематологическими злокачественными заболеваниями, у которых определялись сывороточные уровни цистатина С и креатинина и определялись показатели СКФ. Найдено, что медианные показатели СКФ, согласно креатинину составляли 88 мл/мин/1,73 м 2 (MDRD), по формуле Кокрофта-Гаулта — 89 мл/мин/1,73 м 2 ; концентрация креатинина составляла 0,9 мг/дл, а цистатина С — 0,9 мг/л. У пациентов со второй стадией ХБП уровни креатинина и цистатина С были составляли 1 мг/дл и 1,1 мг/л соответственно. Пациенты с пониженной СКФ 2 (MDRD) имели повышенный относительный риск 9,2 одновременного наличия высоких уровней NT-proBNP. У 102 онкологических пациентов СКФ определялась по креатинину и рассчитывалась с применением 8 различных формул, учитывающих антропометрические показатели, полученные результаты сравнивалась со значениями СКФ согласно клиренсу креатинина. В итоге авторы пришли к выводу, что индивидуальные значения СКФ не могут быть удовлетворительно точно определены с помощью только одной формулы. Оптимальный алгоритм расчета СКФ у онкологических пациентов может включать: 1) сначала расчет по формуле MDRD, 2) затем расчет СКФ в верхнем и нижнем диапазоне с помощью формулы Райта (Wright) и 3) с помощью модифицированной формулы Салазара-Коркорана (Salazar-Corcoran). Авторы отмечают, что приемлемость данного алгоритма должна быть проверена в наблюдении большего количества пациентов. Наблюдались 82 пациента с онкологическими заболеваниями, 39 больных без онкозаболеваний, 206 пациентов с ренальными заболеваниями различной тяжести и 31 индивид контрольной группы, у которых измерялись цистатин С, креатинин и клиренс креатинина. Статистический анализ показал, что «сывороточные уровни цистатина С не всегда являются надежным маркером СКФ у пациентов со злокачественными заболеваниями».

СКФ и цистатин С при химиотерапии
Весьма показательны результаты сравнительно небольшого исследования, в котором наблюдались 19 пациентов с острым лимфобластным лейкозом, острым миелоидным лейкозом и хроническим миелоидным лейкозом, которым после трансплантации костного мозга назначались нефротоксичные антираковые препараты. Уровни цистатина С, мочевины, креатинина и клиренса креатинина определялись за 24 ч перед трансплантацией и через одну, две и три недели после. Перед трансплантацией цистатин С был повышен, но уровни мочевины, креатинина и клиренса креатинина от контроля не отличались. Через неделю после трансплантации уровни цистатина С были снижены (по сравнению с предоперационными), но повышены по сравнению с контролем; уровни мочевины, креатинина и клиренса креатинина от контрольных достоверно не отличались. Через две – три недели после трансплантации уровни цистатина С оставались повышенными, а показатели креатинина, мочевины и клиренса креатинина были сходны с контрольными. Авторы полагают, что «цистатин С не может быть надежным маркером при мониторинге нефртоксичности препаратов, применяемых при трансплантации костного мозга». У 41 пациента уровни цистатина С, креатинина и клиренс инулина измерялись до и после получения цисплатина (cisplatin). Показано, что «цистатин С представляет собой более чувствительный клинический маркер для ранней оценки нарушений СКФ, вызванных цисплатином, чем сывороточный креатинин. При этом изменения сывороточного цистатина С хорошо коррелируют со снижением СКФ, измеряемым по клиренсу инулина».
Метотрексат (МТС) (methotrexate, MTX) — эффективный препарат для терапии ревматоидного артрита (РА), однако у некоторого количества пациентов, его получающих, развиваются осложнения, в частности, миелосупрессия, одним из факторов риска которой является почечная недостаточность. В этих случаях оценка ренальной дисфункции с помощью креатинина является неудовлетворительной. 78 пациентов с РА (в возрасте 50 лет и старше) получали МТС, и наблюдались в течение года. Как оказалось, повышение уровней цистатина С было связано с миелотоксичностью. Авторы полагают, что «пожилые пациенты с РА потенциально имеют субклиническую ренальную недостаточность, определяемую согласно сывороточной концентрации цистатина С. Повышенные уровни цистатина С — более чувствительный индикатор, предсказывающий миелотоксичность, вызываемую МТС, чем сывороточный креатинин».
Итак, похоже, что измерение у онкологических пациентов сывороточных уровней цистатина С имеет большие научные перспективы. Однако при рутинном измерении цистатина С для диагностики ренальной дисфункции у онкобольных могут возникнуть проблемы с интерпретацией результатов, которые могут зависеть от типа злокачественного заболевания, от степени его инвазивности, от эффективности химиотерапии, от нефротоксичности лекарственных препаратов, и от сопутствующей сердечной недостаточности.

Гипо- и гипертиреоз и цистатин С
Нарушения тиреоидных функций могут существенно влиять на сывороточные уровни цистатина С, что следует учитывать. Так, при определении уровней цистатина С у 26 лиц с субклиническим гипотиреозом и у 14 пациентов с субклиническим гипертиреозом до и после коррекции к норме было обнаружено, что у пациентов с гипотиреозом при коррекции уровни цистатина С повышались, у больных с гипертиреозом после коррекции уровни цистатина С снижались. В другом исследовании было получено подтверждение того, что уровни цистатина С действительно связаны с тиреоидным статусом. Полагается, что сывороточные уровни цистатина С могут возрастать с увеличением скорости метаболизма, вероятно, по причине интенсивности клеточного обмена. Показано также, что применение глюкокортикоидов связано с более высокими концентрациями цистатина С. В целом, 1) тиреоидная дисфункция связана с изменением сывороточных уровней цистатина С и 2) синтез цистатина С стимулируется высокими дозами кортикостероидов.

Цистатин С – маркер социально-экономического статуса.
Недавно предложено включить измерение важнейших биомаркеров в исследования социально-экономических процессов, которые традиционно проводятся на основе опросов населения и анализа соответствующих демографических, экономических и др. статистических данных. В частности, для выявления взаимосвязи между социально-экономическим статусом, состоянием здоровья населения и уровнем здравоохранения рекомендуется включать в программы массовых социально-экономических исследованийизмерение: 1) общего холестерина, 2) ЛПВП, 3) гликозилированного гемоглобина, 4) С-реактивного белка и, наконец, 5) цистатина С. Разумеется, результаты таких массовых измерений будут иметь не только большое научное значение для выработки оптимальных экономических и политических решений, но и будут крайне важны для страховой медицины и ее пациентов.

Итак,
Цистатин С сыворотки:
1) наиболее точный эндогенный маркер СКФ,
2) ренальной дисфункции и ее середчно-сосудистых осложнений и смертности,
3) ранний маркер диабетической нефропатии и ее прогрессирования,
4) ранний маркер преэкслампсии,
5) при ОКС – маркер его тяжести, в особенности в случах без элевации ST-сегмента, и предиктор его исходов;
u-Цистатин С: маркер тубулярной дисфункции и тубулярных интерстициальных заболеваний

Показания к назначению измерения цистатина С
1. Рутинный скрининг ренальной дисфункции и связанных с ней ССЗ у всех лиц 55 лет и старше.
2. Быстрая диагностика и стратификация пациентов в ОНТ и ОИТ.
3. Оценка ренальной дисфункции любой этиологии и стратификации ее тяжести при:
— гипертензии;
— СД и/или метаболическом синдроме;
— патологии почек;
— диабетической нефропатии;
— трансплантации почек и печени;
— операциях с применением АИК,
— у педиатрических пациентов.
4. При беременности – для оценки риска преэклампсии.
5. При сердечной недостаточности (особенно в сочетании с NT-proBNP и тропонином):
— при ОКС, особенно без повышения ST-сегмента и,
— при ИМ без повышения ST-сегмента.

Источник